徐陽(yáng)，肖瑩

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，男，23歲。2020年12月12日因確診“結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期，淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分4分，復(fù)治” 入本院血液內(nèi)科就診。入院體檢：體溫36.3 ℃，呼吸 20次·min-1，脈搏 113次·min-1，血壓133/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)；患者神志清，發(fā)育正常，體型肥胖，自主體位，體檢合作。右眼視力下降，左眼上瞼下垂，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽不紅，扁桃體不腫大，頸軟，胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律整齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及，腸鳴音正常。雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。

患者起病以來(lái)，神志清楚，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化，體力較前下降。否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲(chóng)病史，否認(rèn)手術(shù)外傷史。近期有輸血史。患者于2020年9月23日予以信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司，規(guī)格為每盒10 mL：100 mg]200 mg +P-Gemox方案化療：注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：每支50 mg)100 mg·(m2)-1第1天；注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：每支0.2 g)1 g·(m2)-1第1天；培門冬酶注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為每盒5 mL：3750 U，批號(hào)：190515BJ) 3750 U，第2天。2020年9月27日，患者上腹部疼痛，劍突下按壓疼痛，實(shí)驗(yàn)室分析顯示：脂肪酶457.6 U·L-1，胰淀粉酶664 U·L-1，三酰甘油2.38 mmol·L-1(10月11日，三酰甘油7.41 mmol·L-1)。彩色超聲檢查診斷：肝腫大；脂肪肝；膽囊內(nèi)膽汁淤積；胰頭區(qū)異常液性暗區(qū)?？紤]患者藥物誘發(fā)胰腺炎。囑患者禁食，予以醋酸奧曲肽注射液(Novartis Pharma Stein AG公司，規(guī)格為每支0.1 mg：1 mL) 持續(xù)泵注，靜脈滴注質(zhì)子泵抑制藥，在原有抗感染治療(注射用比阿培南、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用伏立康唑)基礎(chǔ)上加用注射用鹽酸去甲萬(wàn)古霉素(華北制藥股份有限公司，規(guī)格：每支0.4 g)。對(duì)癥治療5 d 后(10月2日)，脂肪酶和胰淀粉酶分別下降至29.6和43 U·L-1，患者胰腺功能恢復(fù)良好，于2020年10月6日給予注射用維布妥昔單抗(Takeda Pharmaceutical Co.，Ltd.。武田制藥有限公司，規(guī)格：每支50 mg)100 mg聯(lián)合抗治療腫瘤，于2020年10月13日出院。至患者出院，胰腺炎未再?gòu)?fù)發(fā)，也未再次使用培門冬酶。

此次入院后，患者完善各項(xiàng)檢查，排除化學(xué)治療(化療)禁忌證后，于2020年12月13日予以P-Gemox方案化療。第1天化療結(jié)束后，患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7 ℃，12月14日清晨訴出汗多，口干，伴嘔吐、納差，輔助檢查：未檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、人類皰疹病毒4型。予以止吐(帕洛諾司瓊)、補(bǔ)液擴(kuò)容、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，按照化療計(jì)劃于當(dāng)日予培門冬酶注射液(江蘇恒瑞制藥股份有限公司，規(guī)格為每盒5 mL：3750 U，批號(hào)：190828BJ)3750 U分點(diǎn)肌內(nèi)注射?；颊弋?dāng)日腹瀉5次，小便少，尿量200 mL 。12月15日凌晨，患者上腹部疼痛，2：00測(cè)血壓83/38 mmHg，心率128次·min-1。12月15日患者整日血壓持續(xù)偏低，體溫最高37.8 ℃，予以靜脈補(bǔ)液約4300 mL、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群治療，血壓仍無(wú)明顯升高。彩色超聲檢查診斷：①脂肪肝；②膽囊內(nèi)膽汁淤積；③脾大；④腹腔積液；⑤左心收縮功能測(cè)值：射血分?jǐn)?shù)62%，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見(jiàn)明顯異常，床邊超聲所見(jiàn)有限。輔助檢查顯示脂肪酶409.4 U·L-1，胰淀粉酶162 U·L-1，尿素18.74 mmol·L-1，肌酐 408 μmol·L-1，尿酸836.3 μmol·L-1，碳酸氫根14.2 mmol·L-1，腎小球?yàn)V過(guò)率16.6 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)360 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)636 U·L-1，總膽紅素66.1 μmol·L-1，直接膽紅素65.6 μmol·L-1，堿性磷酸酶191 U·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶672 U·L-1，超敏C反應(yīng)蛋白 92.9 mg·L-1，降鈣素原 >100.00 ng·L-1?；颊吒喂δ堋⒛I功能異常，胰淀粉酶、脂肪酶偏高，血壓低，炎癥指標(biāo)高，綜合考慮為急性胰腺炎、感染性休克/噬血綜合征。囑禁食禁飲，予以羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液補(bǔ)液、堿化(碳酸氫鈉)、升壓(多巴胺)、抗感染、補(bǔ)充白蛋白及血漿、抑制胰酶分泌治療。患者在靜脈泵輸注多巴胺3 mL·h-1時(shí)，血壓102/60 mmHg，持續(xù)吸氧4 L·min-1時(shí)，血氧飽和度98%?；颊呋罨糠帜蠲笗r(shí)間74.2 s，顯著延長(zhǎng)。予以新鮮冰凍血漿200 mL輸注改善凝血功能。2020年12月17日和18日分別行一次床邊連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)治療，無(wú)肝素抗凝，各歷時(shí)12 h。繼續(xù)補(bǔ)液、升壓、抗感染、抑制胰酶分泌等對(duì)癥治療，2020年12月28日(對(duì)癥治療第14天)，患者腹痛發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)不適，查胰淀粉酶、脂肪酶分別降低至96和87.4 U·L-1?；颊吒喂δ?、腎功能恢復(fù)良好，ALT 60 U·L-1，AST 37 U·L-1，肌酐 91 μmol·L-1，于2021年1月4日出院。至患者出院，胰腺炎未再?gòu)?fù)發(fā)，也未再次使用培門冬酶注射液。

2 討論

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤( extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL) 屬于非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin lymphoma，NHL) 的一種少見(jiàn)類型，是一種高度異質(zhì)性和侵襲性的惡性腫瘤，該病在臨床上常發(fā)于鼻腔，也可累及其他面部結(jié)構(gòu)，還可傳播至鼻外其他部位[1]。2010年版美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)( National Comprehension Cancer Network，NCCN) 指南指出，以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已列為NK /T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案。培門冬酶(pegaspargase，PEG-Asp)是一種左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-Asp)經(jīng)一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后的新型門冬酰胺酶長(zhǎng)效制劑，臨床上主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病，是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一線用藥，還可用于NHL等血液系統(tǒng)惡性疾病。左旋門冬酰胺酶可抑制蛋白質(zhì)合成，療效確切，但由于過(guò)敏及其他不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。由于培門冬酶經(jīng)過(guò)活化態(tài)聚乙二醇的修飾后，具有很高的底物專一性，克服了左旋門冬酰胺酶的免疫原性和嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)活性，其抗原性比左旋門冬酰胺酶低，并具有更長(zhǎng)的半衰期[2]。

患者不良反應(yīng)相關(guān)性分析，經(jīng)排查從患者化療至發(fā)生急性胰腺炎并肝功能、腎功能異常、凝血功能異常期間所用藥物，并盡可能遵循“一元論”，即用一個(gè)藥物來(lái)解釋上述不良反應(yīng)。培門冬酶引起上述不良反應(yīng)的可能性最大。其中，急性胰腺炎是培門冬酶常見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，凝血功能異常、肝功能異常是培門冬酶較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

根據(jù)Naranjo的APS評(píng)分法歸因系統(tǒng)，本例不良反應(yīng)評(píng)分11分，不良反應(yīng)事件關(guān)聯(lián)性為“肯定有關(guān)”[3]。分析原因如下：本例患者分別在2020年9月24日與12月14日使用培門冬酶前無(wú)胰腺炎癥狀，使用培門冬酶(3750 U)后第1～3天出現(xiàn)腹痛癥狀，胰淀粉酶、脂肪酶顯著升高，彩超提示胰腺腫脹，急性胰腺炎診斷明確。12月14日用藥后，根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽(yáng))》[4]結(jié)合發(fā)病后48 h檢驗(yàn)結(jié)果，患者伴有持續(xù)(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall 評(píng)分>2 分，診斷患者為重癥急性胰腺炎。停用培門冬酶并使用奧曲肽對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，于對(duì)癥治療第5～14天胰淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)正常，患者出現(xiàn)急性胰腺炎與培門冬酶用藥時(shí)間具有合理相關(guān)性?；颊?2月14日使用培門冬酶前無(wú)肝功能、腎功能損傷狀態(tài)，使用培門冬酶(3750 U)后第3天出現(xiàn)肝功能、腎功能損傷的情況，根據(jù)受損肝細(xì)胞類型的分類，經(jīng)過(guò)計(jì)算，本例患者屬于肝細(xì)胞損傷型，嚴(yán)重程度為2級(jí)(中度肝損傷)[5]。根據(jù)急性腎損傷臨床實(shí)踐指南[6]結(jié)合患者腎功能檢驗(yàn)結(jié)果，診斷患者為3級(jí)急性腎損傷。停用培門冬酶并對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，第13天肝功能、腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，患者出現(xiàn)急性肝功能、腎功能損傷與培門冬酶用藥時(shí)間具有合理相關(guān)性?；颊?020年9月24日使用培門冬酶后出現(xiàn)急性胰腺炎，12月14日再次使用該藥后又一次出現(xiàn)急性胰腺炎，符合培門冬酶再用的激發(fā)效應(yīng)。根據(jù)2011年版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)管理辦法》因果判定進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，顯示急性胰腺炎肯定由培門冬酶所致，急性肝功能、腎功能損傷很可能由培門冬酶所致，與前述評(píng)價(jià)結(jié)果一致。

急性胰腺炎是培門冬酶常見(jiàn)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，緩解后再次應(yīng)用可能會(huì)再次發(fā)生，具體發(fā)生機(jī)制尚不清楚。胰腺藥物損傷通常是一種特異質(zhì)反應(yīng)，并非直接毒性，其機(jī)制可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。亦有報(bào)道認(rèn)為培門冬酶引起急性胰腺炎可能由于其耗竭降解血漿中門冬酰胺，導(dǎo)致正常組織門冬酰胺不足[2]。

本例患者2020年9月24日使用培門冬酶后出現(xiàn)急性胰腺炎，2020年12月14日再次使用該藥又一次出現(xiàn)急性胰腺炎，符合培門冬酶不良反應(yīng)的特征。該患者第2次出現(xiàn)胰腺炎時(shí)伴有持續(xù)(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall評(píng)分>2 分，該嚴(yán)重ADR較為罕見(jiàn)?；颊咴l(fā)病合并噬血細(xì)胞綜合征進(jìn)一步加重了該ADR與感染性休克，導(dǎo)致病情危重，進(jìn)展迅速。因此，臨床醫(yī)生與藥師在使用含培門冬酶的聯(lián)合化療方案前，尤其是對(duì)于合并肥胖或者血清三酰甘油≥11.3 mmol·L-1的或曾經(jīng)有過(guò)胰腺炎病史的患者[4]，可給予患者低脂飲食和奧曲肽來(lái)預(yù)防胰腺炎的發(fā)生或者復(fù)發(fā)。化療后密切觀察患者臨床癥狀及淀粉酶、胰蛋白酶等相關(guān)檢查指標(biāo)，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。一旦發(fā)生重癥急性胰腺炎，應(yīng)當(dāng)予以足夠重視，要采取積極的救治措施，包括針對(duì)循環(huán)衰竭的早期液體復(fù)蘇、針對(duì)呼吸或腎臟衰竭的支持[4]。國(guó)內(nèi)有報(bào)道1例由培門冬酶引起的重癥胰腺炎患者，原發(fā)病合并噬血細(xì)胞綜合征尚未有效控制，自動(dòng)出院后1周內(nèi)死于多臟器功能衰竭，也有3例患者在發(fā)生急性胰腺炎后救治無(wú)效死亡[7]。

國(guó)內(nèi)少有報(bào)道培門冬酶引起的高三酰甘油血癥的案例，而國(guó)外報(bào)道較多，本例患者體型肥胖，可能是該不良反應(yīng)發(fā)生的因素之一[8]。培門冬酶所致的高三酰甘油血癥常常無(wú)臨床癥狀，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)。乳糜血樣是典型特征，一旦出現(xiàn)，需立即進(jìn)行相關(guān)檢查。依據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，可選擇無(wú)脂飲食、他汀類藥物、貝特類藥物、ω-3脂肪酸、肝素及血漿置換等治療措施。

培門冬酶所致凝血功能異常很常見(jiàn)，因其干擾纖維蛋白原、纖溶酶原、抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等凝血因子以及抗凝因子的合成，因此患者既有出血的風(fēng)險(xiǎn)，又有血栓的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取對(duì)癥措施后易恢復(fù)[9]。該不良反應(yīng)發(fā)生率非常高，在使用培門冬酶時(shí)，必須定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，一旦發(fā)生異常，及時(shí)對(duì)癥輸注血漿或纖維蛋白原予以糾正。培門冬酶引起的肝功能損傷常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素的增高與低白蛋白血癥，發(fā)病機(jī)制可能與降低蛋白合成、改變極低密度脂蛋白的代謝和分泌、嚴(yán)重脂肪變性和浸潤(rùn)有關(guān)。

綜上所述，本例患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，因?qū)ΠY治療及時(shí)，治療得當(dāng)，得以脫離危險(xiǎn)。以培門冬酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的急性胰腺炎屢有報(bào)道，本案例中出現(xiàn)的重癥急性胰腺炎、肝功能及腎功能損傷較為罕見(jiàn)且后果嚴(yán)重，應(yīng)引起臨床醫(yī)生高度重視。在相關(guān)治療中應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是淀粉酶、胰蛋白酶、肝腎功能、凝血指標(biāo)等，對(duì)不明原因引起的病情變化和癥狀應(yīng)及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性治療，并請(qǐng)相關(guān)科室進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，盡量將不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低。由于急性胰腺炎治療中有許多問(wèn)題尚有待解決，我國(guó)急性胰腺炎相關(guān)指南推薦意見(jiàn)循證證據(jù)薄弱[10]，故本案例中對(duì)重癥急性胰腺炎的治療僅為臨床救治提供參考。