高磊，劉曉巍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)部，北京 100026)

產(chǎn)婦在分娩時(shí)和產(chǎn)褥期中生理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，機(jī)體免疫能力下降，部分產(chǎn)婦還會(huì)承受手術(shù)創(chuàng)傷，生殖道容易受到多種病原菌的侵襲，如大腸埃希菌、厭氧菌等，引起局部或全身感染[1]，造成產(chǎn)褥感染。產(chǎn)褥感染發(fā)病率較高，發(fā)生后應(yīng)及時(shí)采取積極有效的措施控制病情，否則將引起全身炎癥，造成多器官功能障礙，甚至導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)褥感染并進(jìn)行有效的治療較為重要，有利于改善患者預(yù)后和降低病死率。機(jī)體的局部、全身炎癥變化是產(chǎn)褥感染的重要癥狀，而炎癥因子是引起產(chǎn)褥感染的炎癥反應(yīng)的重要免疫介質(zhì)[3]。炎癥因子分為不同種類，根據(jù)在炎癥反應(yīng)中的作用不同，可分為促炎因子和抗炎因子。其中，促炎因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等]會(huì)降低機(jī)體免疫功能，增加感染的易感性，促進(jìn)產(chǎn)褥感染；抗炎因子主要包括IL-4、IL-10等，有拮抗炎癥遞質(zhì)的作用，利于免疫協(xié)調(diào)，從而防止感染的發(fā)生[4]。研究表明，炎癥因子會(huì)影響產(chǎn)褥感染患者的炎癥反應(yīng)程度，在產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5-6]。近年來，逐步開展的產(chǎn)褥感染相關(guān)炎癥因子研究為產(chǎn)褥感染早期診斷與治療提供了新方向。為指導(dǎo)產(chǎn)褥感染的早期合理預(yù)測及治療，現(xiàn)就產(chǎn)褥感染相關(guān)炎癥因子的研究進(jìn)展予以綜述。

1 促炎因子

產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)過程聯(lián)系密切，當(dāng)病原體侵犯產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道時(shí)，炎癥效應(yīng)細(xì)胞表面的受體識別病原體，并影響機(jī)體酶的活化，誘導(dǎo)多種促炎因子的釋放，擴(kuò)大機(jī)體的炎癥反應(yīng)[7]。促炎因子的大量釋放使機(jī)體炎癥因子失衡，通過反饋通路和抗原-抗體反應(yīng)，使機(jī)體炎癥反應(yīng)逐漸擴(kuò)大形成瀑布效應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)[8]。其中，IL-6、IL-10、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等促炎因子參與調(diào)解機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，同時(shí)這些因子干擾機(jī)體各時(shí)相的炎癥反應(yīng)具有促炎作用，影響感染機(jī)體的促炎、抗炎因子平衡及免疫應(yīng)答，如IL-6在病原體刺激機(jī)體時(shí)大量分泌，對B細(xì)胞產(chǎn)生刺激，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[9]。

1.1IL IL-1是IL的一種，其活性形式包括IL-1α、IL-1β等，主要通過IL-1β表達(dá)發(fā)揮作用。IL-1β具有啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的作用，不僅能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素1，增加一氧化氮，引起炎癥損傷；還能通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加細(xì)胞黏附因子的分泌，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附與浸潤，加快炎癥反應(yīng)[10]。同時(shí)，IL-1β還能增加中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，增加單核細(xì)胞趨化蛋白、IL-8等趨化因子的分泌，使其快速聚集于炎癥局部，誘導(dǎo)溶酶體酶的釋放，增加各種炎癥因子的分泌，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[11]。劉翠云和鄧麗慧[12]研究分析剖宮產(chǎn)術(shù)后感染患者的IL水平變化發(fā)現(xiàn)，感染產(chǎn)婦的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8水平均高于非感染產(chǎn)婦，說明產(chǎn)褥感染與IL-1β的變化有關(guān)，會(huì)引起IL-1β水平異常升高。因此，產(chǎn)褥期產(chǎn)婦應(yīng)積極檢測IL-1β，進(jìn)行針對性干預(yù)，預(yù)防產(chǎn)褥感染。

IL-6是機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，與機(jī)體炎癥反應(yīng)、感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)機(jī)體遭受感染處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，兒茶酚胺大量分泌并刺激IL-6釋放[13]。IL-6是巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞分泌的一種多肽物質(zhì)，作為B細(xì)胞、T細(xì)胞活化的輔助因子，其在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用[14]。IL-6是炎癥免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，能協(xié)同TNF-α誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，造成機(jī)體免疫功能紊亂，影響炎癥反應(yīng)[15]。有研究將IL-6用于產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的檢測，發(fā)現(xiàn)感染產(chǎn)婦IL-6水平明顯高于非感染產(chǎn)婦，且IL-6檢測產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的靈敏度為92.5%，特異度為60.3%[16]。說明IL-6水平與產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染有密切聯(lián)系，且檢測的靈敏度較高，但特異度較低。而且，IL-6還能反映機(jī)體細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的激活，與炎癥反應(yīng)的程度密切相關(guān)。此外，IL-6可刺激補(bǔ)體成分5a受體1表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

IL-8是主要的炎癥因子之一，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)IL-8水平升高。其能激活與趨化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞變形、脫顆粒反應(yīng)等，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，增加活性氧類分子產(chǎn)物，促進(jìn)表面黏附分子表達(dá)，加劇促炎作用[17]。同時(shí)，IL-8通過趨化中性粒細(xì)胞，能增加蛋白酶、超氧化物歧化酶的釋放，利于中性粒細(xì)胞聚集于炎癥區(qū)域，加重炎癥浸潤[18]。研究表明，IL-8水平與產(chǎn)褥感染的程度具有一定聯(lián)系，能在一定程度上指導(dǎo)產(chǎn)褥感染的發(fā)現(xiàn)和治療[19]。提示IL-8與剖宮產(chǎn)術(shù)后感染有關(guān)，故應(yīng)注意觀察產(chǎn)褥期產(chǎn)婦IL-8水平的變化，及時(shí)采取措施預(yù)防產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展。

1.2CRP CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要在肝臟合成，在臨床較為常用，電泳分布在b區(qū)帶，也是機(jī)體在應(yīng)激或感染等狀態(tài)下產(chǎn)生的炎癥指標(biāo)[20]。正常狀態(tài)下，血清CRP水平較低，當(dāng)產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道受到病原菌侵襲，發(fā)生感染時(shí)，血清CRP水平會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)急劇升高。CRP通過誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞活性，激活補(bǔ)體，提升吞噬功能與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能[21]。CRP在診斷細(xì)菌感染方面具有重要的價(jià)值，其水平隨炎癥或感染的加重而升高，可反映炎癥或感染的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，無發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦血清CRP水平在剖宮產(chǎn)術(shù)后2～4 d內(nèi)的下降量顯著高于有發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦，且血清CRP水平對預(yù)測產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)后早期感染具有一定價(jià)值[22]。除診斷細(xì)菌感染方面的價(jià)值外，CRP水平還能反映炎癥、感染相關(guān)疾病的治療效果。農(nóng)冬梅等[23]對兩組不同血清CRP水平產(chǎn)褥期發(fā)熱患者的感染發(fā)生率進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)血清CRP水平高組的產(chǎn)褥感染率高于血清CRP水平較低組。這表明，血清CRP水平有助于評估產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)褥感染，從而指導(dǎo)針對性干預(yù)措施的實(shí)施。雖然CRP對感染診斷敏感性高，但血清CRP水平變化受較多影響因素，特異性不強(qiáng)[24]。研究證實(shí)，CRP和降鈣素原在預(yù)測產(chǎn)婦側(cè)切術(shù)后感染發(fā)生方面均具有一定的局限性，但兩者聯(lián)合可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確度[25]?？梢?，應(yīng)用CRP評估產(chǎn)褥感染時(shí)，可結(jié)合其他指標(biāo)，提升評估效能。

1.3TNF-α TNF-α是早期炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，TNF-α水平異?？沙霈F(xiàn)于感染性或非感染性疾病，在炎癥反應(yīng)中較早出現(xiàn)并迅速達(dá)到高峰[26]。但是，對于易感人群使用抗菌藥物能降低感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低TNF-α水平。研究表明，對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)前預(yù)防性使用抗菌藥物不僅能降低感染發(fā)生率，還能降低血清TNF-α水平[27]。提示TNF-α與產(chǎn)褥感染具有一定聯(lián)系。TNF-α在啟動(dòng)炎癥反應(yīng)中具有重要作用，在炎癥反應(yīng)初期，TNF-α刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管黏附因子、細(xì)胞黏附因子等因子的釋放，促進(jìn)IL-1β、IL-6釋放，加劇炎癥反應(yīng)；同時(shí)，其還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集于炎癥部位，加重炎癥反應(yīng)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦的IL-6、降鈣素原、白細(xì)胞及TNF-α水平均高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，且該研究證實(shí)TNF-α與產(chǎn)褥感染具有相關(guān)性[29]。此外，TNF-α也是激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的主要介質(zhì)，能通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞能力提升，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分泌溶酶體及脫顆粒，刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加大量炎癥因子，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)；而且TNF-α能刺激中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，增強(qiáng)TNF-α的作用，擴(kuò)大局部、全身的炎癥反應(yīng)[30]。可見，TNF-α可能用于產(chǎn)褥感染的預(yù)測或評估。如劉雪彩等[31]通過研究TNF-α與IL-6、IL-8檢測預(yù)測胎膜早破產(chǎn)婦早期宮內(nèi)感染，發(fā)現(xiàn)三者單獨(dú)檢測均具有一定意義，且聯(lián)合檢測可提升檢測的準(zhǔn)確度[31]。

1.4γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ) IFN-γ是一種水溶性糖蛋白，由樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞等分泌，在機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中起重要的促炎作用[32]。IFN-γ作為一種重要的多功能細(xì)胞因子，在機(jī)體感染后較早產(chǎn)生，能在一定程度上反映機(jī)體的炎癥、感染程度；當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)血清IFN-γ水平異常升高時(shí)，說明機(jī)體出現(xiàn)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，可能與創(chuàng)傷、感染等有關(guān)[33]。研究表明，剖宮產(chǎn)后產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦體內(nèi)的IFN-γ等炎癥因子水平升高[34]。IFN-γ對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有調(diào)控作用，能增強(qiáng)T細(xì)胞功能，抑制輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)2表達(dá)，從而抑制IL-4、IL-10表達(dá)，而IL-4、IL-10具有一定的抗炎作用[35]。同時(shí)，IFN-γ能增加內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞活性，刺激巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等促炎介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失衡，起到促炎作用，加重組織炎癥損傷程度[36]。有文獻(xiàn)報(bào)道，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦在發(fā)生產(chǎn)褥感染后，血清IFN-γ水平明顯高于未發(fā)生產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，且其水平隨著感染嚴(yán)重程度加重而升高[37]。說明血清IFN-γ水平與產(chǎn)褥感染的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)，應(yīng)重視對產(chǎn)婦血清IFN-γ水平的監(jiān)測，并及時(shí)實(shí)施干預(yù)措施。另有研究顯示，IFN-γ與產(chǎn)婦宮內(nèi)感染的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[38]。

2 抑炎因子

除促炎因子外，抑炎因子也對機(jī)體的炎癥反應(yīng)具有重要作用，促炎、抑炎因子的平衡被打破會(huì)促進(jìn)機(jī)體炎癥的發(fā)展[39]。抑炎因子通過參與機(jī)體自身防御，作用于釋放促炎因子的細(xì)胞因子并抑制其形成，促進(jìn)炎癥的消散和炎癥組織的修復(fù)。抑炎因子包括IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們通常由Th2細(xì)胞分泌，不僅具有免疫抑制作用，而且能減緩炎癥急性期的反應(yīng)過程，在產(chǎn)褥感染過程中可能對機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。

2.1IL IL-4是一種常見的抑炎因子，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中起抑制作用，能抑制Th1細(xì)胞功能，減少Th1細(xì)胞分泌促炎因子，從而起到抗炎作用；同時(shí)，IL-4能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的效應(yīng)因子，起抑制炎癥反應(yīng)的作用。IL-4對單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均具有抑制作用，能減少TNF-α、IL-6等前炎癥因子的分泌，從而抑制炎癥，減輕炎癥損傷[40]。另外，IL-4對Th2細(xì)胞具有調(diào)節(jié)功能，能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌IL-4和IL-10等抑炎因子，利于形成抗炎因子的正反饋，從而對抗機(jī)體產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)[41]。研究表明，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后感染患者的血清IL-4水平異常，說明IL-4水平與剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后感染有關(guān)，故臨床應(yīng)引起重視,要注意觀察患者血清IL-4水平的變化，并針對感染的原因針對性采取措施，從而有效降低產(chǎn)褥感染發(fā)生率[42]。

IL-10作為抗炎因子體系的中心，同時(shí)也是機(jī)體炎癥反應(yīng)中重要的抗炎因子。IL-10由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，對幾乎所有促炎因子的合成和釋放均具有抑制作用，具有免疫抑制與抗炎的雙重作用[43]。IL-10能降低酪氨酸激酶活性，抑制巨噬細(xì)胞，減少巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞受脂肪酶刺激后分泌IL-1β、IL-6等促炎介質(zhì)；IL-10不僅能廣泛抑制炎癥遞質(zhì)，而且能抑制過度炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對組織的保護(hù)功能；此外，IL-10還能通過抑制多種基因轉(zhuǎn)錄，阻斷免疫炎癥發(fā)展過程，發(fā)揮抑炎效應(yīng)[44]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，自然分娩后產(chǎn)褥感染患者的血清IL-10水平高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，血清IL-10水平在感染時(shí)升高，對抗機(jī)體炎癥反應(yīng)，可為產(chǎn)褥感染的診斷和治療提供依據(jù)[45]。說明，IL-10水平可在一定程度上提示產(chǎn)褥感染的發(fā)生，臨床可參考血清IL-10水平，評估產(chǎn)褥感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而及時(shí)采取預(yù)防措施。

2.2TGF-β TGF-β是一種新近發(fā)現(xiàn)的參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖的細(xì)胞因子，具有多種功能，通常認(rèn)為TGF-β屬于抑炎因子[46]。TGF-β在生物學(xué)的進(jìn)程中具有調(diào)控作用，包括機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、增殖和阻止修復(fù)、炎癥反應(yīng)等。正常情況下，產(chǎn)婦血清中的TGF-β水平較低，但若產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)褥感染，伴隨炎癥反應(yīng)TGF-β水平會(huì)出現(xiàn)異常。TGF-β是促進(jìn)分泌IL-17的T細(xì)胞亞群分化的重要因子，能協(xié)同IL-6調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞的分化，具有一定的抑炎作用。但是，TGF-β也參與產(chǎn)褥感染的免疫機(jī)制，能夠發(fā)揮免疫抑制作用，誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受，有利于外來病原菌長期持續(xù)存在于產(chǎn)褥感染患者的生殖道中[47]。研究表明，產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦血清TGF-β水平異常升高，提示TGF-β對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)褥感染具有一定的診斷價(jià)值，但其單獨(dú)診斷產(chǎn)褥感染發(fā)生存在一定局限，聯(lián)合PCT和IFN-γ可提升診斷效能[48]。

3 小 結(jié)

產(chǎn)褥感染發(fā)生發(fā)展中，機(jī)體中既有發(fā)揮促炎作用的細(xì)胞因子(如IL-1β、TNF-α)，也有IL-4、IL-10等具有抑炎作用的因子。目前，產(chǎn)褥感染患者炎癥因子相關(guān)研究較多，促炎因子、抑炎因子均有涉及。其中，有部分研究分析了炎癥因子與產(chǎn)褥感染的相關(guān)性，以提示產(chǎn)褥感染與炎癥反應(yīng)程度的關(guān)系，即炎癥反應(yīng)隨著產(chǎn)褥感染的加重而加重，體現(xiàn)產(chǎn)褥感染預(yù)防與治療的重要性。另有部分研究分析各種炎癥因子對產(chǎn)褥感染的檢測或預(yù)測價(jià)值，但單一的血清指標(biāo)往往受其他因素影響較大，難以達(dá)到較高的準(zhǔn)確性。在產(chǎn)褥感染中，聯(lián)合多種炎癥因子檢測可以提升診斷的靈敏度和特異度，但目前在產(chǎn)褥感染中優(yōu)先選擇何種組合可達(dá)到最佳的診斷效能尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究探討。