王倩倩1)，王瑩瑩1)，韓笑1)，張希申1)，張廣傳1)，關(guān)方霞1，2)，馬珊珊1，2)

1) 鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 鄭州 450001 2) 鄭州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究院 鄭州 450052

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶功能障礙、執(zhí)行功能障礙以及人格的轉(zhuǎn)變；AD具有發(fā)病率高、病程長等特點，目前暫無有效的臨床策略可以預(yù)防、延緩或逆轉(zhuǎn)AD[1]，給患者、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD的病理特征主要包括β淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積和Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)[2]。目前公認(rèn)的AD發(fā)病假說[3]主要有淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、氧化應(yīng)激假說和神經(jīng)炎癥假說等。但越來越多的研究[4-6]表明，AD的發(fā)生和發(fā)展與腦內(nèi)能量代謝異常密切相關(guān)；AD患者腦內(nèi)線粒體功能障礙與能量代謝異常要早于常規(guī)的Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化，因此能量代謝異常也被認(rèn)為是AD的主要原因和標(biāo)志。本文主要從線粒體功能障礙，糖代謝、脂代謝與乳酸代謝異常以及胰島素信號紊亂等方面闡述能量代謝異常以及代謝穩(wěn)態(tài)維持在AD發(fā)生和防治中的作用，為進(jìn)一步揭示AD的發(fā)病機(jī)制和治療提供理論依據(jù)。

1 線粒體功能障礙與AD

線粒體功能障礙[7]主要指線粒體膜被破壞、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平增高、線粒體ATP(mitochondrial ATP,mtATP)合酶活性降低以及線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)缺失或突變所引起的能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的級聯(lián)反應(yīng)。除了Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化，線粒體功能障礙也被認(rèn)為是家族性與偶發(fā)性AD的早期特征[8]。研究[9]表明線粒體功能障礙出現(xiàn)在Aβ沉積與NFT之前，線粒體級聯(lián)假說甚至提出線粒體功能障礙是AD病理的觸發(fā)因素，可能導(dǎo)致Aβ沉積、NFT與神經(jīng)退行性病變等。因此，線粒體可能是AD的潛在治療靶點。

1.1 ROSROS是分子氧的活性形式，在線粒體氧化磷酸化過程中，大量的超氧陰離子會影響細(xì)胞的存活[10]。正常情況下，ROS水平受機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，然而隨著年齡的增長或一些病理狀況的影響，這種平衡被打破[9]。研究[11]表明ROS水平與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度以及從輕度認(rèn)知障礙到AD的癥狀進(jìn)展直接相關(guān)。Leuner等[12]證明線粒體來源的ROS能夠誘發(fā)Aβ沉積，而Aβ沉積又會加速線粒體功能障礙，并通過增加ROS水平增強(qiáng)β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1)活性來促進(jìn)其自身生成。Dumont等[13]發(fā)現(xiàn)線粒體超氧化物歧化酶過表達(dá)可顯著改善Tg19959轉(zhuǎn)基因AD小鼠的突觸功能障礙和認(rèn)知障礙。Ahmad等[14]證明AD發(fā)病早期，ROS介導(dǎo)的Akt1激酶活性喪失和mTOR信號抑制可導(dǎo)致β-淀粉樣前體蛋白/早老素蛋白1(amyloid precursor protein/presenilin 1,APP/PS1)轉(zhuǎn)基因小鼠突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶能力的障礙。因此，線粒體功能障礙導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在AD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

基于此，人們也研發(fā)出多種調(diào)控線粒體功能的抗氧化療法，進(jìn)行AD的干預(yù)和治療。例如，Dehghani等[15]發(fā)現(xiàn)脂溶性抗氧化劑輔酶Q10與葉酸單獨與聯(lián)合給藥，均能預(yù)防或改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知功能障礙。Yatin等[16]的研究表明維生素E能夠通過清除Aβ誘導(dǎo)的ROS，減輕Aβ1-42對大鼠海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性。因此，天然或人工合成相關(guān)抗氧化化合物可直接靶向作用于線粒體，改善AD，可能是未來AD治療的策略之一。

1.2 mtATP合酶mtATP合酶是一種F型ATP酶，通過將質(zhì)子從膜間泵入基質(zhì)產(chǎn)生能量，為機(jī)體供能。Sch?gger等[17]發(fā)現(xiàn)AD患者海馬組織中ATP合酶活性顯著降低。隨后多項研究[18-19]證明AD患者mtATP合酶活性也明顯降低。Carrette等[20]發(fā)現(xiàn)Tg2576轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ的沉積與mtATP合酶的α亞基密切相關(guān)。Schmidt等[21]證明神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜上mtATP合酶的α亞基能夠結(jié)合APP和Aβ胞外結(jié)構(gòu)域進(jìn)而抑制ATP合酶的活性。免疫組化染色與電子顯微鏡觀察[22]則證實AD患者和AD轉(zhuǎn)基因小鼠中神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中ATP合酶α亞基的表達(dá)增加，且與Aβ斑塊和NFT共定位；而ATP合酶的其他亞基(如β、δ亞基)的表達(dá)則明顯降低[23]。因此，關(guān)于mtATP合酶在AD中的作用還需要深入的研究。

Prior等[24]發(fā)現(xiàn)J147是一種口服的活性神經(jīng)營養(yǎng)化合物分子，能夠抑制mtATP合酶的α亞基，修復(fù)老年AD模型小鼠的認(rèn)知缺陷。此外，J147能夠調(diào)控AMPK/mTOR通路，改善線粒體膜電位異常，對神經(jīng)細(xì)胞和腦組織發(fā)揮保護(hù)作用[25]。但是AD發(fā)病過程中往往伴隨ATP合酶活性的抑制，所以若運用J147治療AD，應(yīng)充分考慮AD的發(fā)展階段，把控ATP合酶的閾值[23]，才能使J147發(fā)揮出應(yīng)有的作用。

1.3 mtDNA線粒體功能由核DNA與mtDNA共同調(diào)節(jié)，mtDNA遺傳多態(tài)性會導(dǎo)致一系列原發(fā)性線粒體相關(guān)疾病，其中大部分是以認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)性疾病[26]，說明神經(jīng)元對mtDNA引起的線粒體缺陷高度敏感。絕大多數(shù)AD患者體細(xì)胞發(fā)生mtDNA突變，mtDNA遺傳可增加家族性AD的患病風(fēng)險。Mosconi等[27]在家族性AD的研究中證明，母親有AD病史者比父親有AD病史者AD發(fā)病率高，該研究很好地解釋了AD患者家族史中微小但可見的母體遺傳優(yōu)勢[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)AD患者海馬區(qū)存在大量環(huán)氧合酶(cyclooxygenases,COX)缺陷的神經(jīng)元，而mtDNA缺失會進(jìn)一步導(dǎo)致AD患者海馬區(qū)COX缺乏，提示mtDNA缺失與COX缺陷存在相關(guān)性。此外，Weidling等[30]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中mtDNA的缺失能夠影響Tau蛋白的集聚，進(jìn)一步證明線粒體功能障礙能夠驅(qū)動AD病理學(xué)的改變。

2 能量代謝障礙與AD

研究[31]表明包括糖代謝、脂代謝、乳酸代謝等在內(nèi)的能量代謝在Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，且老齡代謝綜合征與AD的發(fā)病密切相關(guān)。因此，能量代謝異常也是AD的主要發(fā)病因素之一，在AD發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

2.1 糖代謝葡萄糖是大腦的主要能量物質(zhì)，占身體質(zhì)量2%的大腦消耗了機(jī)體安靜狀態(tài)下約25%的葡萄糖[32]。AD認(rèn)知障礙與腦葡萄糖利用、糖酵解和氧化代謝異常有關(guān)[33]。腦神經(jīng)元不能產(chǎn)生與儲存葡萄糖，需要借助葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白將葡萄糖從外周透過血腦屏障轉(zhuǎn)運至海馬區(qū)等部位。AD患者大腦中O-糖基化降低，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運載體1(glucose transporter，Glut 1)和Glut 3含量減少，最終導(dǎo)致Tau異常高磷酸化與神經(jīng)纖維變性[34]。研究[35]顯示腦葡萄糖代謝異常遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于Aβ沉積，且腦內(nèi)葡萄糖供應(yīng)的降低會進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ沉積。An等[36]通過巴爾的摩老齡化縱向研究發(fā)現(xiàn)大腦葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常是AD固有的發(fā)病機(jī)制，且葡萄糖濃度與Aβ沉積和NFT的嚴(yán)重程度相關(guān)。Pagani等[37]通過18氟代脫氧葡萄糖-正電子斷層成像證明，腦葡萄糖代謝率逐漸降低是輕度認(rèn)知障礙的標(biāo)志，進(jìn)一步表明糖代謝障礙可能在AD早期發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Johnson等[38]針對2 000名AD患者的腦組織和400份腦脊液樣本的大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)分析再次證明葡萄糖代謝蛋白與AD認(rèn)知障礙密切相關(guān)，而且這些蛋白有可能作為液體活檢標(biāo)志物用于AD的早期篩查。

近些年來，Glut成為AD治療的潛在靶點。Geji等[39]發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物——利拉魯肽能夠刺激GLP-1受體，提高Glut的運輸能力，防止AD患者腦葡萄糖代謝率的下降，阻止AD發(fā)展。Chen等[40]發(fā)現(xiàn)毛蕊花糖苷能夠增加大鼠海馬區(qū)內(nèi)Glut 3與Glut 4的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運，增強(qiáng)大鼠學(xué)習(xí)與記憶能力。以上研究表明調(diào)節(jié)腦內(nèi)糖代謝、維持糖代謝穩(wěn)態(tài)可能是干預(yù)或治療AD的新型策略。

2.2 脂代謝脂質(zhì)是大腦固態(tài)物質(zhì)的主要組成部分，能夠參加血腦屏障的功能維持、APP的剪切、氧化應(yīng)激與能量平衡，因此現(xiàn)亦有學(xué)者[41]認(rèn)為脂質(zhì)是研究AD的核心。細(xì)胞衰老過程中，脂質(zhì)代謝發(fā)生顯著變化，如ω-3脂肪酸含量下降和脂質(zhì)過氧化增加[42]。與AD病理相關(guān)的脂肪組學(xué)研究[43]表明人大腦海馬區(qū)二十二碳六烯酸水平降低會損害學(xué)習(xí)與記憶能力。載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是調(diào)控脂蛋白轉(zhuǎn)化與代謝的關(guān)鍵蛋白，也是一種多態(tài)性蛋白。全基因組關(guān)聯(lián)研究[44]顯示ApoE4等位基因是遲發(fā)性AD的主要致病因素，每個ApoE等位基因?qū)㈩净糀D的風(fēng)險增加3～4倍，同時將發(fā)病年齡降低約8歲。

單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MAGL)能夠調(diào)控腦內(nèi)脂質(zhì)代謝。研究[45]發(fā)現(xiàn)化合物JZL184能夠抑制MAGL表達(dá)進(jìn)而抑制Aβ的積累和BACE1的表達(dá)，顯著降低5XFAD轉(zhuǎn)基因AD小鼠的神經(jīng)病理癥狀，改善突觸與認(rèn)知功能。Sun等[46]發(fā)現(xiàn)紅景天提取物能夠調(diào)節(jié)亞油酸代謝、鞘脂代謝和醚脂代謝,使脂質(zhì)水平回歸正常，對Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究皆表明，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝可以干預(yù)或延緩AD進(jìn)程。

2.3 乳酸代謝乳酸長期以來被認(rèn)為是有害的代謝終產(chǎn)物，但是近來研究[47]顯示乳酸能夠作為能量底物發(fā)揮作用。此外，乳酸具有信號傳導(dǎo)功能，能夠使組蛋白發(fā)生乳酸化修飾進(jìn)而有助于組織穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)[48]。PTEN敲除小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶障礙，同時伴有乳酸積累，而腦血管單羧酸轉(zhuǎn)運酶體1過表達(dá)或Akt1缺失可降低乳酸水平，并使海馬神經(jīng)再生和認(rèn)知功能恢復(fù)正常，證明乳酸穩(wěn)態(tài)對于海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)認(rèn)知至關(guān)重要[49]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)唯一能儲備、分解糖原，并利用糖酵解產(chǎn)生的乳酸為神經(jīng)元供能的細(xì)胞，在神經(jīng)元能量代謝和功能轉(zhuǎn)歸中起核心作用[50-51]。星形膠質(zhì)細(xì)胞中乳酸的濃度高于神經(jīng)元，兩者之間的濃度梯度使得乳酸自星形膠質(zhì)細(xì)胞流向神經(jīng)元[52-54]。星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間乳酸的轉(zhuǎn)運需要單羧酸轉(zhuǎn)運酶體的參與。Zhang等[55]發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中乳酸和單羧酸轉(zhuǎn)運酶體含量均顯著降低，神經(jīng)元和少突細(xì)胞數(shù)量減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加。Liguori等[56]發(fā)現(xiàn)患有輕度認(rèn)知障礙的AD患者腦脊液中乳酸含量明顯高于對照組(排除中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的住院患者)與腦血管疾病所致認(rèn)知障礙患者。但是，在整個AD人群中，腦脊液中高Aβ與Tau蛋白水平則對應(yīng)較低的乳酸水平。這些腦脊液數(shù)據(jù)表明，隨著AD進(jìn)展，腦脊液中乳酸水平處于動態(tài)變化中，提示調(diào)控乳酸生成的線粒體和糖酵解代謝途徑在不同AD階段可能受到不同程度的損害。

Lu等[57]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠提高APP/PS1小鼠腦組織中的乳酸含量和單羧酸轉(zhuǎn)運酶體2蛋白水平，進(jìn)而改善APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

3 胰島素信號紊亂與AD

神經(jīng)元對葡萄糖的攝取與利用受胰島素的影響，胰島素信號及其下游的許多靶點能夠影響神經(jīng)元活性與突觸可塑性，胰島素信號的改變能夠?qū)е麓x障礙和認(rèn)知能力下降[58]。因此，胰島素信號水平能夠影響AD發(fā)生和發(fā)展。

3.1 AD中的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化與胰島素受體(insulin receptor,IR)信號級聯(lián)的受損相關(guān)。正常生理條件下，胰島素與IR結(jié)合并觸發(fā)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)的磷酸化進(jìn)而激活PI3K，促進(jìn)神經(jīng)元生長、突觸可塑性等一系列細(xì)胞反應(yīng)[59]。胰島素抵抗通過激活JNK激酶抑制IRS1的磷酸化，最終導(dǎo)致糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)活性增強(qiáng)和Tau磷酸化與NFT增加，導(dǎo)致記憶損傷[60]。此外，JNK激酶還能夠抑制PI3K/AKT信號通路導(dǎo)致神經(jīng)元生長減慢、突觸可塑性減弱與學(xué)習(xí)記憶能力降低[59]。神經(jīng)元對葡萄糖的攝取并不僅僅依賴于胰島素，更多的是IR與胰島素信號通路改變的影響。Zhao等[61]發(fā)現(xiàn)胰島素介導(dǎo)的PI3K/AKT級聯(lián)反應(yīng)能夠增加胰島素降解酶，胰島素抵抗能夠阻止胰島素降解酶降解胰島素與Aβ，導(dǎo)致Aβ的沉積。L′Episcopo等[62]發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠神經(jīng)元IR，會通過PI3K/AKT信號級聯(lián)損傷抑制GSK3β磷酸化，使得Tau磷酸化與NFT增加。

Nakamura等[63]發(fā)現(xiàn)脫水嗎啡能夠通過刺激胰島素信號改善3XTg-AD小鼠的記憶功能，大大降低胰島素抵抗并且提高胰島素降解酶水平。Lv等[64]發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)胰島素給藥能夠激活I(lǐng)RS1-PI3K-Akt-GSK3β胰島素信號通路，恢復(fù)鏈脲霉素誘導(dǎo)的AD小鼠的學(xué)習(xí)與認(rèn)知功能。這些研究表明胰島素抵抗以及胰島素信號受損可介導(dǎo)生物能失調(diào)與神經(jīng)退行性病變，為尋找新的AD治療方法提供了可能。

3.2 AD與糖尿病流行病學(xué)研究[65]一致認(rèn)為2型糖尿病以及胰島素抵抗會增加AD的發(fā)病風(fēng)險與認(rèn)知缺陷。臨床研究[66]也發(fā)現(xiàn)AD患者存在腦中樞性胰島素抵抗、糖代謝失調(diào)和周圍胰島素抵抗的現(xiàn)象。胰島素抵抗下，血糖與胰島素能通過血腦屏障，導(dǎo)致腦部血糖和胰島素水平升高，通過Aβ聚集、Tau蛋白磷酸化、誘發(fā)炎癥等機(jī)制促進(jìn)AD的發(fā)生[67]。除了APP代謝與Tau蛋白磷酸化，許多生化反應(yīng)對AD與2型糖尿病都有相似的影響，例如氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥與能量代謝異常等[68]。Rorbach-Dolata等[69]認(rèn)為高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性有助于Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、線粒體功能障礙與晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成。AD和糖尿病可能均是由于胰島素抵抗以及過高的血糖水平提高了ApoE蛋白的糖基化，阻礙了其向星形膠質(zhì)細(xì)胞運送脂質(zhì)的能力，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙與死亡[70]。最新研究[71]表明胰島淀粉樣多肽也能夠損害血腦屏障，引起大腦代謝功能障礙，與Aβ直接作用并共同沉積，導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的AD。所以，部分學(xué)者將AD稱為3型糖尿病或者腦特異性糖尿病[72]。

4 基于AD治療的能量代謝調(diào)控策略

目前，用于治療AD的臨床藥物主要是膽堿酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和鹽酸美金剛，但只能暫時減輕AD癥狀，不能延緩AD進(jìn)程或徹底治愈AD[73]，而且針對Aβ的藥物也在Ⅲ期臨床試驗中失敗。所以研發(fā)新型治療AD的靶向藥物迫在眉睫。如上所述，線粒體功能障礙、能量代謝受損與胰島素信號通路受損在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，提示維持能量代謝穩(wěn)態(tài)可能是AD治療的潛在靶點。

除了前面提到的抗氧化療法，研究[74-75]表明熱量限制和運動也能夠改善線粒體功能，加強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)，預(yù)防老年疾病的發(fā)生。Bo等[76]發(fā)現(xiàn)體育鍛煉能夠增加mtDNA修復(fù)，改善線粒體的呼吸功能，減少ROS的生成。此外，通過飲食控制或運動也可調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖、脂和乳酸的代謝水平，重塑機(jī)體的能量代謝穩(wěn)態(tài)，提高身體素質(zhì)，保護(hù)認(rèn)知功能。實驗[70]表明，高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食能夠減少AD鼠中的Aβ沉積，增強(qiáng)能量代謝與運動功能。Pan等[77]的研究發(fā)現(xiàn)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的天然產(chǎn)物蘆丁鈉能重編程細(xì)胞的糖代謝狀態(tài)，有效逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝紊亂，從而減緩AD病理和認(rèn)知障礙。姜黃素也能夠改善線粒體氧化、糖代謝與乳酸代謝，顯著降低Tg2576AD小鼠的氧化應(yīng)激與乳酸水平，但其在人腦中卻因較低的生物利用率而收效甚微[78]。Moussa等[79]使用白藜蘆醇治療輕度至中度AD患者52周，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠激活沉默調(diào)節(jié)蛋白1，減少神經(jīng)炎癥，抑制腦脊液中金屬蛋白酶活性并觸發(fā)適應(yīng)性免疫。Craft等[80]對AD患者進(jìn)行的初步研究表明，胰島素是一種有前景的治療藥物，可以增強(qiáng)大腦的記憶和認(rèn)知功能。以上研究均表明，AD可能是一種代謝失調(diào)相關(guān)疾病，能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)可能是未來靶向治療AD的重點。

5 展望

與能量代謝相關(guān)的線粒體障礙，糖代謝、脂代謝、乳酸代謝障礙及胰島素抵抗已成為研究AD發(fā)病機(jī)制和干預(yù)治療的熱點，胰-脂-糖軸紊亂所導(dǎo)致的能量代謝異?？赡苁茿D病因?qū)W的核心。然而，現(xiàn)階段基于能量代謝的藥物，如GLP-1類似物(如利拉魯肽)，三七皂苷類(如姜黃素、白藜蘆醇)與胰島素等雖然在AD治療中表現(xiàn)出積極的作用，但是它們在人腦中的生物利用率較低，具體作用機(jī)制與潛在的不良反應(yīng)尚不完全清楚，還需要深入的探索。因此，基于能量代謝的干預(yù)或代謝穩(wěn)態(tài)維持，研發(fā)治療AD的靶向藥物并進(jìn)一步應(yīng)用，在AD治療中具有重要意義。