趙亞男 習(xí)玲

1 簡(jiǎn)介

“健康老齡化”是為解決人口老齡化帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、生理和社會(huì)后果以及生活質(zhì)量下降的問題而提出的[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上老年人口的比例到2050年將達(dá)到20%左右[2]，隨著我國(guó)老年人口數(shù)量的增加，疾病風(fēng)險(xiǎn)群體數(shù)量越來越大，肌少癥就是目前最常見的老年綜合征之一?！凹∩侔Y”是一個(gè)不斷發(fā)展的醫(yī)學(xué)概念，已逐漸引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[3]。其特點(diǎn)是進(jìn)行性和廣泛性的肌肉質(zhì)量下降和肌力減退[4]，發(fā)病率越來越高，同時(shí)也存在一些健康風(fēng)險(xiǎn)，如跌倒、功能衰退、住院、生活質(zhì)量差和死亡。近年來老年人肥胖率增高，年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的下降伴發(fā)脂肪組織的蓄積，導(dǎo)致了少肌性肥胖[5]，也是肌少癥的一種類型。前人研究表明，肌肉因子在肌肉的合成和分解代謝反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)作用[6]。隨著年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌與脂肪組織分泌的細(xì)胞因子的變化可能會(huì)導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

肌肉因子是指由骨骼肌細(xì)胞在肌肉收縮時(shí)合成、分泌的細(xì)胞因子和活性多肽，它不僅可以作用于骨骼肌本身，還可通過血液循環(huán)到達(dá)外周，調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝。雖然肌肉因子的表達(dá)和分泌大多是由肌肉收縮誘導(dǎo)，但在骨骼肌未收縮時(shí)產(chǎn)生的肌肉因子即可促進(jìn)肌細(xì)胞的增殖、分化和再生。骨骼肌作為一個(gè)內(nèi)分泌器官，在有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)的刺激下，可以合成和分泌多種肌肉因子，這些肌肉因子在不同的器官中發(fā)揮不同的作用[7]。本文就鳶尾素(Irisin)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子(Metrnl)兩種肌肉因子參與肌少癥發(fā)生可能的機(jī)制及研究進(jìn)展作一綜述。

2 Ⅲ型纖維蛋白域5(FNDC5)/Irisin與肌少癥

2.1 Irisin的發(fā)現(xiàn)和作用 Irisin是2012年在《Nature》上提出的一種新的肌肉因子，近年來引起了人們的廣泛關(guān)注。Irisin是FNDC5經(jīng)蛋白水解酶水解后的水溶性多肽片段[8]。

Irisin參與體內(nèi)物質(zhì)代謝，維持血糖平穩(wěn)，通過增加細(xì)胞線粒體密度和解偶聯(lián)蛋白-1(UCP1)的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)白色脂肪組織向褐色脂肪組織轉(zhuǎn)化，并刺激產(chǎn)熱，增加能量消耗[7]。另一方面，Irisin可以穿過血腦屏障，啟動(dòng)海馬體中的神經(jīng)保護(hù)基因程序，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)。在缺血性疾病和神經(jīng)退行性疾病中，如AD等，運(yùn)動(dòng)和FNDC5/Irisin對(duì)神經(jīng)損傷具有多種保護(hù)作用。還有研究表明，Irisin具有對(duì)抗焦慮和抑郁的作用[7]。

2.2 FNDC5/Irisin的生化結(jié)構(gòu)和組織表達(dá) FNDC5是Irisin的前體，F(xiàn)NDC5是2002年Ferrer-Martinez[7]發(fā)現(xiàn)的一種Ⅰ型跨膜蛋白，在嚙齒動(dòng)物和人類中分別含有209個(gè)氨基酸和212個(gè)氨基酸。Schumacher等[9]的分析表明，F(xiàn)NDC5由N端信號(hào)序列、Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域、未知結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)C端組成，其中N端信號(hào)肽是FNDC5成熟和分裂所需的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)[10]。

Ferrer-Martine等[7]的早期研究表明，在人類和小鼠中，F(xiàn)NDC5/FNDC5基因在骨骼肌、心臟和大腦的幾個(gè)區(qū)域中均呈高表達(dá)。FNDC5/FNDC5基因的基礎(chǔ)表達(dá)在不同類型的肌纖維中不同，與快肌纖維相比，F(xiàn)NDC5在慢肌纖維中的表達(dá)更高，并且在3周的有氧運(yùn)動(dòng)后，F(xiàn)NDC5/Irisin在兩種纖維中的表達(dá)都增加[11]。TIANO等[12]的研究進(jìn)一步表明，F(xiàn)NDC5的表達(dá)的確受運(yùn)動(dòng)類型和持續(xù)時(shí)間的影響。Varela-Rodriguez等[13]的研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤等組織均表達(dá)FNDC5。然而，Irisin僅在少數(shù)組織中分泌，也就是說，大多數(shù)Irisin是在運(yùn)動(dòng)過程中從骨骼肌分泌到外周血的，而另一個(gè)重要來源是皮下和內(nèi)臟脂肪組織[11]。因此，Irisin不僅作為肌肉因子從骨骼肌中分泌，也有可能作為脂肪因子釋放到外周血中。

2.3 Irisin介導(dǎo)的抗阻運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌肥大的信號(hào)通路 Irisin通過自分泌方式作用于骨骼肌纖維，它通過激活蛋白激酶B(PKB/Akt)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路促進(jìn)骨骼肌纖維中蛋白質(zhì)的合成和抑制蛋白質(zhì)分解來誘導(dǎo)骨骼肌肥大。有研究發(fā)現(xiàn)，阻力運(yùn)動(dòng)也可通過激活小鼠和人類的mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)肌肉肥大[14]。因此，抗阻運(yùn)動(dòng)通過激活mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)肌肉肥大，可能是由Irisin介導(dǎo)的，但還需要進(jìn)一步研究。這些研究均表明Irisin及FNDC5對(duì)肌肉的發(fā)育和再生具有重要作用[7]。

2.4 血清Irisin介導(dǎo)的糖尿病與肌少癥的關(guān)系 Zhang 等[15]在分離的小鼠胰島細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Irisin會(huì)隨著血糖的升高而刺激胰島素的分泌。此外，重組Irisin可誘導(dǎo)人體脂肪細(xì)胞分泌乳酸，并刺激骨骼肌攝取葡萄糖[16]。Irisin促進(jìn)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4 (GLUT4)和己糖激酶(HK)的表達(dá)，繼而調(diào)節(jié)血糖的平衡[17]。CHOI等[18]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Irisin會(huì)增加能量的消耗，喂食高脂肪飲食的小鼠糖耐量顯著改善，空腹胰島素水平降低?？偟膩碚f，這些研究表明血清Irisin水平降低可能與胰島素抵抗和T2DM有關(guān)。而肌少癥與代謝綜合征的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，因此，血清Irisin水平可以輔助診斷和治療肌少癥。

2.5 以FNDC5/Irisin表達(dá)為基礎(chǔ)的肌少癥的治療 由于Irisin主要是由骨骼肌細(xì)胞分泌的，且血清Irisin水平與肌肉質(zhì)量和力量呈正相關(guān)[19]，因此可以推測(cè)，肌肉減少會(huì)導(dǎo)致Irisin的減少，進(jìn)而惡性循環(huán)，抑制肌肉的增生和肥大，加重肌少癥的發(fā)生。對(duì)于肌少癥的治療，目前還沒有明確的藥物治療方案，有研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸治療可增加分化的C2C12肌細(xì)胞中FNDC5的表達(dá)[20]。至今，可以被證明的是FNDC5/Irisin受體存在于骨骼肌和脂肪組織中[21]。因此可以設(shè)計(jì)出許多可能的藥理學(xué)干預(yù)措施。此外，了解FNDC5/Irisin在運(yùn)動(dòng)中所發(fā)揮的作用，可以將有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)作為治療肌少癥的一種非藥物治療方式。

3 Metrnl與肌少癥

3.1 Metrnl的發(fā)現(xiàn) Metrnl又稱流星樣蛋白、Meteorin樣因子、亞抑素或IL-41，這種蛋白質(zhì)的最初名稱是“流星”，生動(dòng)地描述了它將神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成像流星一樣有細(xì)長(zhǎng)尾巴的細(xì)胞的過程[22]。Metrnl是一種新發(fā)現(xiàn)的由骨骼肌和脂肪組織分泌的肌肉因子[23]，是用全反氏維甲酸孵育的小鼠胚胎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子[24-25]

3.2 Metrnl在細(xì)胞、組織中的表達(dá) Metrnl在各種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞等[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞是表達(dá)Metrnl的主要細(xì)胞類型[24，27]。人類基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)分析顯示，Metrnl在活化的單核細(xì)胞中表達(dá)最高[28]。因此，關(guān)于Metrnl在哪種細(xì)胞中表達(dá)最高還存在爭(zhēng)議，但可以證明的是Metrnl在各種細(xì)胞類型中都有表達(dá)。研究表明，Metrnl在成年小鼠組織中也廣泛表達(dá)，大腦并非其最高表達(dá)組織。通過聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，在各種組織中均檢測(cè)到Metrnl表達(dá)，包括肌肉、心臟、肝臟、脾臟、胸腺、前腦、中腦、后腦、網(wǎng)膜脂肪組織、皮下脂肪組織、血管周圍脂肪組織和肩胛間脂肪組織等，其中在嚙齒動(dòng)物和人類的皮下白色脂肪組織中的表達(dá)水平最高[26]。研究表明，Metrnl的表達(dá)受炎癥、慢性高脂飲食、運(yùn)動(dòng)、冷暴露等因素的影響[27]。

3.3 Metrnl的功能 Metrnl作為一種新發(fā)現(xiàn)的分泌蛋白，具有4種功能。第一，在肌纖維中的特異性表達(dá)對(duì)于肌肉再生不可或缺[29]；第二，作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在體外促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)和神經(jīng)母細(xì)胞遷移，并在體內(nèi)支持螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的存活[30]；第三，通過調(diào)節(jié)免疫-脂肪相互作用來促進(jìn)白色脂肪褐變、增加白色脂肪組織產(chǎn)熱，從而參與冷適應(yīng)[29]；第四，在白色脂肪組織中發(fā)揮重要作用，改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[24]。

3.4 Metrnl調(diào)節(jié)肌細(xì)胞信號(hào)通路 一些研究已經(jīng)探索了肌細(xì)胞內(nèi)Metrnl作用的信號(hào)通路，在肌組織的巨噬細(xì)胞內(nèi)，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Stat3)依賴的通路將Metrnl信號(hào)直接傳遞給巨噬細(xì)胞，促進(jìn)了抗炎功能和胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1)、IL-6、IL-10的分泌，間接激活肌肉衛(wèi)星細(xì)胞，從而促進(jìn)肌肉生成[29]。此外，也有研究表明在肌細(xì)胞中的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Metrnl蛋白通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶2(CAMKK2)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)δ促進(jìn)AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，并以AMPK介導(dǎo)的方式進(jìn)一步促進(jìn)TBC1D1、HDAC5和p38 MAPK的磷酸化，促進(jìn)GLUT4的表達(dá)和易位，減輕炎癥[31]。

3.5 骨骼肌Metrnl表達(dá)減少可引起由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) Baht等[29]研究了用氯化鋇誘導(dǎo)Metrnl KO小鼠(完全性Metrnl基因敲除小鼠)脛骨前肌損傷后第1天和第4天，巨噬細(xì)胞中抗炎基因Arg1和Chil3l3的表達(dá)均逐漸減少，而促炎基因的表達(dá)沒有變化；甲狀旁腺中促炎標(biāo)志物TNF-α、IL-1β、IL-6和基因Nos2的表達(dá)增加了約兩倍；損傷肌肉中的CD45+細(xì)胞總數(shù)分別減少36%、32%。因此，Metrnl的丟失還可能導(dǎo)致受損肌肉中免疫細(xì)胞減少和抗炎表型的改變，這可能與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少和無法向抗炎表型轉(zhuǎn)變有關(guān)，Metrnl可能是通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎表型的表達(dá)來調(diào)節(jié)組織免疫環(huán)境的。表明Metrnl是通過巨噬細(xì)胞聚集和抗炎表型轉(zhuǎn)換來發(fā)揮骨骼肌修復(fù)作用的。

3.6 Metrnl在肌纖維中的特異性表達(dá)對(duì)于肌肉再生是不可或缺的 Baht等[29]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)損傷Metrnl KO小鼠在損傷后第4天和第7天，CD45+免疫細(xì)胞逐漸減少，肌纖維的橫截面積減小，且損傷后第1天和第4天，小鼠肌肉Metrnl表達(dá)均減少。此外，他們還通過骨髓移植證實(shí)了外周巨噬細(xì)胞中Metrnl的表達(dá)及其促進(jìn)肌肉修復(fù)的作用，即將野生型小鼠的骨髓移植到損傷小鼠中，損傷后的肌細(xì)胞受體誘導(dǎo)了Metrnl基因的強(qiáng)有力表達(dá)，而當(dāng)Metrnl KO小鼠骨髓移植到野生型受體時(shí)，小鼠損傷后Metrnl表達(dá)顯著降低。這些研究結(jié)果均表明，巨噬細(xì)胞對(duì)局部損傷的反應(yīng)主要是促進(jìn)Metrnl的分泌，且巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的Metrnl表達(dá)對(duì)肌肉再生至關(guān)重要。

Metrnl的分泌主要來自巨噬細(xì)胞對(duì)局部損傷的反應(yīng)。Metrnl還通過Stat3通路直接作用于巨噬細(xì)胞。這促進(jìn)了抗炎功能和誘導(dǎo)IGF-1，其激活肌肉祖細(xì)胞以促進(jìn)肌生成。靶向阻斷IGF-1、Stat3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和PPARδ途徑為未來研究肌肉損傷后修復(fù)、衰老及肌少癥等其他炎性腺病的治療提供了思路。

4 總結(jié)與展望

FNDC5/Irisin、Metrnl這兩種新的肌肉因子由不同信號(hào)通路介導(dǎo)的肌肉組織分解代謝機(jī)制在肌肉的衰老與修復(fù)中具有重要作用。雖然FNDC5/Irisin、Metrnl調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，但直接與FNDC5/Irisin、Metrnl相互作用的受體或蛋白質(zhì)及其生理機(jī)制仍然不清楚。未來我們還需要專門研究這些肌因子血清分布和受體的表達(dá)，以進(jìn)一步闡明它們?cè)诩∩侔Y進(jìn)展中的作用。因此，F(xiàn)NDC5/Irisin、Metrnl未來可能成為肌少癥新的治療靶點(diǎn)。