章思懿，施軍平

全身性疾病可以引起肝損傷，如自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、缺血缺氧等。相關(guān)臟器疾病也可以引起肝損傷，如膽道疾病、心臟病、血管性疾病等，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致的肝損傷，起病較為隱匿，表現(xiàn)形式多樣，臨床醫(yī)師常因過多地注意基礎(chǔ)疾病而忽視了系統(tǒng)檢查。本文主要介紹了常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致的肝損傷的臨床表現(xiàn)、特點(diǎn)和處理原則，以期提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識。

1 易致肝損傷的常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

內(nèi)分泌系統(tǒng)與肝臟關(guān)系密切，多種內(nèi)分泌系統(tǒng)激素通過肝臟代謝，同時(shí)肝臟又是某些激素的效應(yīng)器官。肝臟疾病，如慢性肝炎、肝硬化等可導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，而某些內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病亦可導(dǎo)致肝功能異常。

在所有的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中，肝損傷最為嚴(yán)重且發(fā)生率高的是甲狀腺功能亢進(jìn)癥，后者伴肝損傷的比例高達(dá)16.9%～39%[1，2]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥性肝損傷與年齡、病程和病情關(guān)系密切，多見于病程長、年齡大而病情較重又長期未得到合理治療的患者。輕癥患者主要表現(xiàn)為厭油、納差、腹瀉、乏力、肝區(qū)不適或隱痛、肝腫大, 以及肝區(qū)壓痛或叩擊痛，也可以無肝損傷癥狀。重癥患者可出現(xiàn)黃疸、皮膚瘙癢、肝脾腫大和肝功能明顯異常。合并心力衰竭者癥狀更為明顯，可出現(xiàn)凝血功能障礙、腹水等。同樣，甲狀腺功能減退癥也會導(dǎo)致肝損傷，甲狀腺術(shù)后甲狀腺功能減退癥患者出現(xiàn)肝損傷的比例高達(dá)27%[3]。甲狀腺功能減退癥性肝損傷多見于重度甲狀腺功能減退癥患者，常與甲狀腺功能減退癥相似而無法從癥狀方面區(qū)分，如納差、乏力、水腫、神志淡漠等，易造成漏診或誤診，但甲狀腺功能減退癥患者血清ALT和GGT水平顯著高于甲狀腺功能正常者。甲狀腺功能減退癥患者常伴有肥胖、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，因此可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和膽結(jié)石的發(fā)生。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清甲狀腺激素(TH)水平顯著低于單純性脂肪肝患者。隨著游離TH水平的降低，脂肪肝患者進(jìn)展為NASH的風(fēng)險(xiǎn)會隨之增加，其進(jìn)展性肝纖維化的發(fā)病率也明顯高于甲狀腺功能正常者，在很大程度上是由NAFLD導(dǎo)致的[4]。

2型糖尿病(T2DM)是臨床上最多見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，?？衫奂靶摹⒛X、腎、眼和神經(jīng)系統(tǒng)，但是近年來研究表明T2DM 合并肝損傷的患者正在不斷增加，合并肝功能異常者高達(dá)42.6%，新診斷患者肝損傷比例更高(25.9% 對13.2%)，以血清GGT和ALT水平升高為主[5]。65%T2DM患者肝酶升高應(yīng)歸因于NAFLD。T2DM患者發(fā)生各種嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.28倍。隨著病毒性肝炎被控制，T2DM正成為肝硬化和肝癌的主要病因[6]。同時(shí)，T2DM也是NAFLD、病毒性肝炎、酒精性肝病患者發(fā)生肝硬化和肝癌重要的協(xié)同因素。糖尿病性肝硬化 ( DHS) 最常發(fā)生于長期罹患DM患者，且以老年男性患者多見。T2DM患者肝硬化發(fā)生率似乎低于1型糖尿病(T1DM)患者，但其真正的患病率目前仍然未知。臨床上，DHS大多數(shù)是隱匿性的，病情進(jìn)展緩慢，在同一患者中常并存其他DM微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)病變等，尤其以糖尿病腎病多見。DHS常伴有膽汁淤積，實(shí)驗(yàn)室檢查血清轉(zhuǎn)氨酶水平可能正?；蜉p度升高，而ALP升高者常見。此外，越來越多的證據(jù)表明患有T2DM的患者罹患HCC和膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。小于2年、2～10年和超過10年糖尿病病史患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)分別是普通人群的2.96倍、6.08倍和7.52倍。因此，T2DM也被認(rèn)為是肝癌的重要加成代謝危險(xiǎn)因素[7]。另外，肝糖原堆積過多導(dǎo)致肝臟腫大和肝酶升高，肝組織病理學(xué)檢查可見糖原含量明顯升高，多見于1型糖尿病。糖尿病患者發(fā)生膽道感染或肝膿腫引起的肝損傷多有全身和局部感染的臨床表現(xiàn)。糖尿病性急性肝衰竭 (ALF)年發(fā)病率僅為0.0231%，但ALF死亡率高達(dá)60%。

另外，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病常常是原因不明肝病/隱源性肝病的主要病因，如生長激素缺乏、莫里亞克綜合征、糖原累積病、膽固醇酯沉積癥等。垂體功能減退，尤其是生長激素缺乏，與肝功能異常和肝硬化之間具有密切的相關(guān)性，常見于垂體瘤、成人顱咽管瘤術(shù)后、頭部受傷和希恩綜合征等，可能以NAFLD為首發(fā)癥狀，進(jìn)一步發(fā)展可形成肝炎、肝硬化、甚至肝癌，臨床表現(xiàn)為肥胖、腹部脂肪堆積、肌肉體積減少、乏力、記憶力下降、骨質(zhì)疏松和情緒低落等，常伴有性激素、甲狀腺功能、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇等各項(xiàng)激素水平明顯減低。在育齡期肝損傷/肝功能異常婦女，多囊卵巢綜合征(PCOS)也是一個(gè)重要的病因，以肝臟脂肪過度沉積為多見，發(fā)病率高達(dá)34%～70%[8]，臨床表現(xiàn)為卵巢多囊改變、雄激素過高、月經(jīng)失調(diào)等。

2 治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病藥物所致的肝損傷

肝損傷是治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病藥物的常見不良反應(yīng)，大部分口服治療內(nèi)分泌疾病藥物經(jīng)肝臟代謝，藥物本身或代謝過程產(chǎn)生的一些毒性產(chǎn)物可引起肝細(xì)胞損傷，亦有部分藥物或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原誘導(dǎo)機(jī)體的肝臟免疫反應(yīng)，從而引起肝損害。在治療內(nèi)分泌疾病藥物中，針對甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病和高脂血癥的藥物對肝臟影響最大。

目前，臨床常用的抗甲狀腺藥物(ATDs)包括甲硫咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)，兩者均可導(dǎo)致肝損傷。亞洲人群ATDs致肝損傷發(fā)生率約為0.08%～1.2%。PTU較MMI更容易發(fā)生肝損傷。國外研究顯示其肝損害發(fā)生率為16.3%～27.8%，國內(nèi)研究顯示其發(fā)生率高達(dá)51.6%。ATDs引起的肝損傷常發(fā)生在服藥后3月內(nèi)，最早可在1天內(nèi)發(fā)生。有極少數(shù)服用PTU的病例出現(xiàn)了肝細(xì)胞壞死，甚至發(fā)展為急性肝衰竭，且進(jìn)展極快，預(yù)后極差，此種情況大多需要肝移植，病死率高。MMI可引起膽汁淤積性門脈系統(tǒng)水腫、局部炎癥反應(yīng)和微血管脂肪變性，以膽汁淤積為主，主要表現(xiàn)為血清膽紅素升高。盡管ATDs可引起較為嚴(yán)重的肝損傷，但多數(shù)患者在停藥后肝功能可以較快恢復(fù)正常。

目前，常見的口服降糖藥物有以下六類：胰島素促泌劑、雙胍類制劑、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、DPP-4抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。雖然這些降糖藥物相對安全，但均有致肝功能損傷的報(bào)道，相關(guān)肝損傷發(fā)生率約為0.05%，其中磺脲類藥物為0.008%，二甲雙胍為0.012%，曲格列酮為0.01%。多數(shù)報(bào)道是表現(xiàn)為肝酶升高或癥狀性肝損傷，也有發(fā)生肝功能衰竭事件的發(fā)生。T2DM患者除口服降糖藥外，常因合并有NAFLD、高血壓、高血脂等疾病，亦同時(shí)口服降壓、降脂藥物，引起肝損傷的原因復(fù)雜。

他汀類藥物在降低血膽固醇、低密度脂蛋白水平和穩(wěn)定血管斑塊方面具有良好的療效，故廣泛用于治療多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。肝損傷是他汀類藥物的重要不良反應(yīng)，最常見的肝損傷表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶增高，可見于各種他汀類藥物，且呈劑量依賴，肝衰竭發(fā)生率約為百萬分之一。一過性血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高在接受他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療方案患者的檢出率高達(dá)20%，而接受常規(guī)推薦劑量的患者檢出率通常小于1%。他汀類藥物相關(guān)肝酶異常見于開始用藥或增大劑量的12周內(nèi)，絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶增高，減量或停藥后肝酶往往可恢復(fù)正常且無其他不良事件，70%患者即使維持他汀類藥物劑量不變血清轉(zhuǎn)氨酶亦會自行下降。除劑量較大外，尚未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療者發(fā)生無癥狀性肝酶異常的其他危險(xiǎn)因素，尚無證據(jù)表明大劑量他汀類藥物更易導(dǎo)致臨床明顯的肝損害。同樣，也尚無證據(jù)表明高齡、性別、并存疾病(包括肝病)或他汀類藥物的類型和合并用藥等因素與他汀類藥物所致顯著肝損傷有關(guān)。對于服藥前已有肝酶升高者，應(yīng)用他汀類藥物并不比未使用他汀類藥物者更易導(dǎo)致肝酶異常。

3 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制

甲狀腺激素和促甲狀腺激素通過多個(gè)途徑參與肝臟的脂代謝和膽紅素排泄。甲狀腺功能亢進(jìn)癥性肝損害的發(fā)生主要是高濃度的甲狀腺激素本身具有直接的肝毒性作用，其次是甲狀腺素毒癥時(shí)全身氧需要和消耗增加，致肝臟相對缺氧，尤其中央靜脈區(qū)肝小葉更敏感。同時(shí)，肝動脈血流加快，壓力加大，肝內(nèi)正常壓力穩(wěn)態(tài)被破壞，致肝血竇充血擴(kuò)張，周圍肝細(xì)胞受到壓力排擠而萎縮。甲狀腺功能減退癥時(shí)肝臟谷胱甘肽的生物合成減少，能量代謝減慢，ATP減少，細(xì)胞膜通透性增加，無法維持其穩(wěn)定性而造成肝臟組織學(xué)損傷。肝內(nèi)脂質(zhì)調(diào)節(jié)紊亂，致使肝臟脂質(zhì)過度沉積，還可激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，對自身組織進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死。甲狀腺功能減退癥性心臟病時(shí)亦可引起肝淤血，造成肝細(xì)胞腫脹和缺氧。

肝臟在葡萄糖代謝過程中起重要作用，是胰島素作用及代謝的主要器官。因此，肝臟疾病與糖尿病關(guān)系密切。T2DM患者肝損傷的潛在機(jī)制涉及異常的葡萄糖和脂質(zhì)、高胰島素血癥和胰島素抵抗。還可能有活化的血小板作用、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)、炎癥和信號傳導(dǎo)途徑、miRNA、腸道菌群失調(diào)和免疫調(diào)節(jié)等。另外，患者長期高血糖可造成肝糖原在肝臟的沉積，使得肝細(xì)胞腫脹，引起肝組織損害。同時(shí)，糖尿病存在的微血管病變可引起肝組織缺氧，造成肝細(xì)胞變性壞死，此現(xiàn)象在糖尿病酮癥和酮癥酸中毒時(shí)將更為嚴(yán)重。此外，胰島素參與細(xì)胞外鐵的吸收，可引起肝鐵負(fù)荷過重，造成肝臟鐵沉積，可促進(jìn)肝內(nèi)結(jié)締組織增生和脂質(zhì)過氧化，致使肝纖維化和肝硬化的發(fā)生。糖尿病患者ALF發(fā)生可能與糖尿病增加肝臟對藥物、毒物或環(huán)境損傷易感性有關(guān)。

另外，生長激素缺乏導(dǎo)致代謝綜合征, 包括高脂血癥、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、腹型肥胖、內(nèi)臟細(xì)胞脂肪增多等，導(dǎo)致NAFLD發(fā)生, 可能因生長激素與肝臟特異性受體結(jié)合激活兩面神激酶-2通路受阻有關(guān)。另外, 垂體功能低下時(shí)膽汁在肝臟的代謝和排出受阻, 可引起膽汁淤積性肝硬化。

4 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病導(dǎo)致肝損傷的治療原則

4.1 積極治療原發(fā)疾病 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病合并肝損害往往是多因素共同作用的結(jié)果，應(yīng)根據(jù)肝損害的原因進(jìn)行病因治療，即積極治療原發(fā)疾病。針對甲狀腺功能亢進(jìn)癥所致肝損傷應(yīng)早診斷、早治療，主要是低碘飲食、控制心室率、藥物護(hù)肝、預(yù)防甲狀腺危象等。指南推薦此類患者原則上控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥為主，護(hù)肝治療為輔，首選131I治療。甲狀腺功能減退癥性肝損傷患者應(yīng)盡快選擇激補(bǔ)充甲狀腺激素，常規(guī)劑量的甲狀腺激素往往不會引起肝損害，在甲狀腺功能恢復(fù)后，肝功能也大多可達(dá)到正常水平。糖尿病所致肝損傷臨床癥狀一般較輕，肝損害與長期血糖控制不良常密切相關(guān)。此類患者最主要的治療是對血糖的控制，長期血糖的控制對患者肝功能的改善十分重要。對于原因不明的肝損傷或者肝硬化，一定需要排除代謝-內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，積極針對原發(fā)疾病或者病因治療，如生長激素替代治療等。

4.2 規(guī)范使用內(nèi)分泌疾病的治療藥物 對于患者原發(fā)疾病及其并發(fā)癥，應(yīng)合理、規(guī)范地選擇最佳的治療藥物。同時(shí)，應(yīng)在用藥前告知患者藥物可能存在的肝損傷。當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶大于5倍正常值上限(ULN)時(shí)，應(yīng)該禁用有肝損傷的藥物。在應(yīng)用各種治療藥物時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測肝臟功能，警惕肝損傷發(fā)生的早期信號，如發(fā)生肝功能損害，需鑒別肝損傷的原因，明確其是否與口服藥物相關(guān)，必要時(shí)停藥。

4.3 根據(jù)肝損傷的特點(diǎn)針對性地護(hù)肝治療 護(hù)肝治療不可以過早停用，停藥過程需要結(jié)合肝功能情況進(jìn)行，酶學(xué)恢復(fù)正常后才可緩慢減量，療程通常需6～12個(gè)月。