毛蒙蒙 柏冰雪

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，哈爾濱，150001

化膿性汗腺炎(HS)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病,以反復(fù)發(fā)生的痛性結(jié)節(jié)、膿腫、竇道及瘢痕形成為特征。近期研究認(rèn)為細(xì)胞因子表達(dá)在內(nèi)的免疫失調(diào)與HS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，對(duì)皮膚菌群的不當(dāng)免疫反應(yīng)在發(fā)病過(guò)程中起作用[1]。多項(xiàng)研究已表明針對(duì)參與疾病發(fā)展的特定細(xì)胞因子的靶向生物制劑對(duì)HS的治療有效。生物制劑似乎為化膿性汗腺炎(HS)提供了一種有前途的非手術(shù)治療方法，尤其對(duì)炎癥較重的患者[2]。本文綜述了近年來(lái)生物制劑在HS治療中的研究進(jìn)展。

1 IL-17抑制劑

IL-17是炎癥性皮膚病治療的新靶點(diǎn)，在銀屑病的治療中已表現(xiàn)出顯著療效[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)HS患者血清IL-17水平明顯升高且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。HS患者的皮損和周圍皮膚中IL-17水平也升高[2]。皮損周圍正常皮膚中IL-17水平的升高表明IL-17可能出現(xiàn)在疾病早期，也可能是手術(shù)切除后病變復(fù)發(fā)的原因[5]。研究還發(fā)現(xiàn)IL-17信號(hào)可增強(qiáng)多種促炎介質(zhì)的表達(dá)，如抗微生物肽S100A8、S100A9、人-β-防御素-2和趨化因子配體1(CXCL1)以及IL-8，這些因子在HS病變中都顯著上調(diào)。這些證據(jù)均表明抗IL-17抗體可能成為HS的一種有效的治療方法[6]。

司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab)是一種抗IL-17A的單克隆抗體，有研究報(bào)道使用該藥物每周300 mg，連用5次(分別在第0、7、14、21、28天給藥)，每4周治療一次可成功治療HS。在一例患有頑固性Hurley III期疾病的患者中，使用司庫(kù)奇尤單抗治療12周后，患者報(bào)告的結(jié)果(包括病變計(jì)數(shù)和疼痛)得到改善；然而，醫(yī)生報(bào)告的結(jié)果沒(méi)有任何顯著改善[7]。Schuch等[8]報(bào)道了一例24歲男性患者，治療8周后，炎癥結(jié)節(jié)和皮膚炎癥癥狀顯著減少，未見明顯不良反應(yīng)。2018年，Riis等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，21例HS患者被隨機(jī)分為安慰劑組和司庫(kù)奇尤單抗組。本試驗(yàn)的唯一結(jié)果是在第24周實(shí)現(xiàn)了化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)(HiSCR)。另外，在一組9例中重度HS(HurleyII或III期)患者的開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，67%的參與者在第24周達(dá)到了HiSCR。此外，在第24周，Sartorius評(píng)分的中位數(shù)從166下降到95，中位炎癥病變計(jì)數(shù)從11下降到3，中位皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)從13下降到7[10]。 這些研究結(jié)果表明司庫(kù)奇尤單抗可能是一種新的、有效的HS治療方案。

布羅達(dá)單抗(brodalumab)是FDA批準(zhǔn)用于治療中重度銀屑病的IL-17R拮抗劑[11]。通過(guò)與IL-17RA(IL-17受體二聚體的一部分)結(jié)合，可以阻斷IL-17的多種異構(gòu)體，尤其是IL-17A、IL-17C和IL-17F，這些都是銀屑病和特應(yīng)性皮炎以及HS 發(fā)病過(guò)程中主要的促炎因子[12]。在一項(xiàng)共10例HS患者參加的開放標(biāo)簽隊(duì)列研究中，在第0、1、2周，給予布羅達(dá)單抗210 mg，此后每2周一次，直到第24周。100%的參與者在第12周達(dá)到HiSCR,且疼痛、瘙癢、生活質(zhì)量和抑郁都有顯著改善，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道[13]。該研究初步證明了布羅達(dá)單抗治療HS的有效性和安全性，但仍需要更大規(guī)模的安慰劑對(duì)照研究來(lái)確定其作為HS有效治療的真正潛力。

CJM112是一種新型的全人抗IL-17單克隆抗體，通過(guò)阻斷IL-17a與受體結(jié)合而起作用，后者通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放來(lái)預(yù)防炎癥。

2 TNF抑制劑

腫瘤壞死因子(TNF)是一種促炎性細(xì)胞因子，在HS患者皮損中明顯上調(diào)[5]。阿達(dá)木單抗(adalimumab,ADA)是一種全人源抗TNF的IgG1單克隆抗體，可以結(jié)合可溶性和跨膜的TNF-α[14]，是目前唯一被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療中重度HS的生物制劑[15]。在一項(xiàng)初步試驗(yàn)中應(yīng)用ADA 6周后,HS患者 Sartorius評(píng)分下降[16]。在一個(gè)更大樣本的試驗(yàn)中，每周接受ADA 40 mg治療的患者中，17.6%的患者的醫(yī)生全球評(píng)估(PGA)評(píng)分達(dá)到0～2，與基線相比至少有兩個(gè)等級(jí)的改善[17]。另外患者生活質(zhì)量評(píng)分和疼痛評(píng)分也明顯改善[16]。兩組對(duì)共633例中重度HS患者進(jìn)行的III期多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(PIONEER I和PIONEER II)表明，在第0周應(yīng)用ADA 160 mg，第2周80 mg，從第4周開始每周40 mg的實(shí)驗(yàn)組患者中，有50.6%的患者在第12周時(shí)達(dá)到HiSCR。相比之下，安慰劑組只有26.8%[18]。ADA的療效可能與mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[19]，這一信號(hào)通路在固有免疫，適應(yīng)性免疫和Th17分化方面均發(fā)揮重要作用[20]。在一項(xiàng)對(duì)13例HS患者的研究中，給予患者標(biāo)準(zhǔn)劑量ADA，16周后，mTOR基因表達(dá)顯著降低[21]。

英夫利昔單抗(infliximab)是一種嵌合單克隆抗體，可以結(jié)合可溶性和結(jié)合性的TNF-α，從而減少循環(huán)中的TNF-α，并誘導(dǎo)與TNF-α結(jié)合的細(xì)胞凋亡[14，15]。與ADA的一項(xiàng)重要區(qū)別是的劑量是基于重量依賴的，并可能在肥胖的HS患者和治療反應(yīng)中發(fā)揮作用[21]。Oskardmay等最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗10 mg/kg，每6～8周一次，患者耐受性良好，膿腫、結(jié)節(jié)數(shù)及引流竇明顯改善[22]。對(duì)于產(chǎn)生抗infliximab的抗嵌合體抗體的患者，添加甲氨蝶呤(7.5～10 mg/w)已被用作搶救性治療[23]。

除了阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗，戈利木單抗(golimumab)對(duì)1例有HS病史、潰瘍性結(jié)腸炎和增殖性膿口炎患者治療2個(gè)月后，皮膚和口腔病變得到緩解，結(jié)腸黏膜完全愈合[24]。

3 IL-1抑制劑

IL-1在局部和全身炎癥進(jìn)程中起重要作用[25]。IL-1B可誘導(dǎo)趨化因子并導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的激活[5]。IL-1B和TNF兩者在HS患者的皮損中均上調(diào)，并且與Hurley階段相關(guān)[5]。IL-1B水平在皮損周圍正常皮膚中也顯著增加[5]。另外，IL-1β和IL-1α在所有Hurley III期HS患者皮損膿液中均增高，為IL-1α參與HS炎癥過(guò)程提供了證據(jù)[26]。

阿那白滯素(anakinra)是一種重組IL-1受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制IL-1A和IL-1B與IL-1 1型受體結(jié)合[27]。對(duì)6例中重度HS患者進(jìn)行的開放性II期非隨機(jī)試驗(yàn)顯示，每天應(yīng)用阿那白滯素，8周后，Sartorius 評(píng)分顯著降低[15]。一項(xiàng)評(píng)估阿那白滯素治療嚴(yán)重HS的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿那白滯素組和安慰劑組的疾病活動(dòng)性評(píng)分分別降低了67%和20%[27]。12周時(shí)，阿那白滯素組和安慰劑組的HiSCR分別為78%和30%，且治療組IFN-γ血清水平顯著降低，IL-22升高[27]。然而，在24周時(shí)，HiSCR在治療組和安慰劑組之間無(wú)顯著性差異[27]。在另一項(xiàng)病例報(bào)道中描述了1例51歲的女性，患有嚴(yán)重的HS、II型糖尿病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。最初每隔一周用40 mg阿那白滯素和每周15 mg甲氨蝶呤治療銀屑病關(guān)節(jié)炎時(shí)，HS病情沒(méi)有受到影響。后來(lái)改為每天100 mg阿那白滯素，5個(gè)月后，導(dǎo)致了HS和關(guān)節(jié)炎的爆發(fā)。后改為1個(gè)月一次服用伐利木單抗50 mg，持續(xù)8個(gè)月，雖然關(guān)節(jié)炎有所好轉(zhuǎn)，但她的HS進(jìn)一步惡化[28]。

MABp1是一種全人源抗IL-1α的單克隆抗體。Kanni等對(duì)20例中重度HS患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、雙盲、1∶1隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。所有患者要么經(jīng)過(guò)阿達(dá)木單抗治療失敗，要么有阿達(dá)木單抗的禁忌癥。60%的MABp1治療組患者在第12周達(dá)到HiSCR，而安慰劑組只有10%。24周時(shí)，MABp1組的療效得以維持，而安慰劑組沒(méi)有維持療效。85.7%的MABp1組患者的視覺模擬評(píng)分改善，而安慰劑組只有20%。在MABp1組患者，超聲檢查發(fā)現(xiàn)新生血管和病變深度減少，而血清分析顯示循環(huán)中IL-8含量及全血中IL-8的產(chǎn)生減少。

另外，卡納單抗(canakinumab)是一種人源化抗IL-1B的單克隆抗體。1例中度HS合并難治性壞疽性膿皮病(PG)患者第一次注射卡納單抗后HS病變明顯緩解[28]。

4 IL-12和IL-23抑制劑

IL-12和IL-23分別在Th1和Th7通路中起作用[15]。HS病變中被激活的巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-23和IL-12[29]。尤特克單抗(ustekinumab)是一種人免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體，與IL-12和IL-23的p40亞基結(jié)合[30]。在接受治療的處于Hurley stages II和III患者中，用尤特克單抗治療40周后，有82%的患者病情得到了明顯的改善[30]。

5 Janus Kinase抑制劑

許多炎性細(xì)胞因子通過(guò)JAK/STAT通路發(fā)揮作用[31]。JAK/STAT通路參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展[32]。參與HS的某些促炎細(xì)胞因子通JAK/STAT途徑直接或間接發(fā)揮作用[33]，抑制JAK/STAT通路可能是HS治療的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。最近發(fā)表的病例表明，托法替尼(tofacitinib)對(duì)2例難治性潰瘍患者有效[34]。兩個(gè)患者先前經(jīng)過(guò)英夫利昔單抗治療失敗，每天兩次應(yīng)用5 mg托法替尼可改善和愈合潰瘍。其中1例患者同時(shí)服用5 mg/kg環(huán)孢素和阿莫西林，另一例患者接受霉酚酸酯、局部皮質(zhì)類固醇和抗生素聯(lián)合用藥。

6 補(bǔ)體抑制劑

補(bǔ)體C5a參與許多疾病的炎癥過(guò)程，其中也包括HS。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HS患者血漿C5a水平較對(duì)照組明顯升高，過(guò)量產(chǎn)生的C5a介導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集和MMPs的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和瘺管的形成[35]。 C5a還可引起TNF-a的過(guò)量產(chǎn)生，但隨著C5a阻斷劑IFX-1的加入，這一現(xiàn)象被逆轉(zhuǎn)[35]。補(bǔ)體抑制劑很可能成為HS有效的的治療靶點(diǎn)。

IFX-1是一種針對(duì)補(bǔ)體C5a的嵌合單克隆抗體，它選擇性地與C5a結(jié)合，并阻斷其生物活性[15]。在最近的一項(xiàng)共12例HS患者的開放標(biāo)簽研究中，患者在第1、4、8、15、22、29、36、43和50天接受800 mg的IFX-1靜脈輸注，患者隨訪至第134天[36]。結(jié)果表明IFX-1耐受性良好,在第50天治療結(jié)束時(shí)有75%患者達(dá)到HiSCR，在3個(gè)月隨訪期結(jié)束時(shí)上升到83.3%。 減少瘺管形成是治療的主要益處。不足的是該研究樣本較少，且缺少安慰劑對(duì)照組。目前正在進(jìn)行的二期臨床實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步闡明IFX-1的療效(NCT03487276 )。

7 磷酸二酯酶抑制劑

阿普司特(apremilast)是一種具有抗炎作用的磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑，通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞因子(如TNF、IL-12和IL-23)的產(chǎn)生發(fā)揮作用[37]。在一組9例難治性HS患者的研究中，6例完成了治療，5例患者的Sartorius、疼痛和DLQI評(píng)分明顯下降[37]。

8 結(jié)語(yǔ)

雖然HS仍然難以控制，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制、病理機(jī)制和炎癥介質(zhì)的新信息已經(jīng)為治療提供了新的選擇。目前，大多數(shù)新興的治療方法可用于許多系統(tǒng)性疾病的治療。然而，制定一個(gè)連貫的戰(zhàn)略來(lái)開發(fā)藥物靶點(diǎn)仍然很困難。目前還沒(méi)有HS的動(dòng)物模型，因此對(duì)免疫系統(tǒng)如何影響疾病的理解是基于臨床研究的。我們需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究，以更好地闡明這種復(fù)雜的炎癥性疾病的最佳治療方式。