張家祥，周永學(xué)，閆曙光，趙唯含，董 汾

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，陜西 咸陽 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 咸陽 712000

胃癌前病變（gastric precancerous lesions，GPL）主要表現(xiàn)為慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）伴不同程度的腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）與異型增生，是一種在胃癌發(fā)生前由幽門螺桿菌（helicobacter pylori，H.pylori）感染、炎癥、遺傳等多種因素引發(fā)的長期、多階段，并伴隨缺氧的復(fù)雜病理學(xué)過程［1］。缺氧是引起線粒體自噬及糖代謝重編程的重要條件，但GPL過程中的線粒體自噬卻受到了抑制［2］；與此同時(shí)，糖代謝方式也在該疾病進(jìn)程中發(fā)生重編程，氧化磷酸化供能轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓?］，上述改變最終促進(jìn)了GPL異型細(xì)胞的增殖，并與胃癌的發(fā)生高度相關(guān)。線粒體自噬及糖代謝重編程作為當(dāng)下研究熱點(diǎn)，針對(duì)此二者的靶向治療可能是有效的GPL與胃癌防治策略，本文將就其對(duì)GPL影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GPL及其缺氧微環(huán)境的形成

根據(jù)Correa假說，胃癌沿“慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→IM→異型增生→胃癌”的“炎-癌鏈”轉(zhuǎn)化［4］。GPL是該鏈的關(guān)鍵過程，雖屬于良性病變，但包含了炎癥、氧化應(yīng)激、DNA損傷等一系列病理學(xué)改變，與胃癌具有相似的細(xì)胞異型性、快速增殖、凋亡抑制及耐藥性。因此，GPL的早期診治對(duì)防止病情進(jìn)一步發(fā)展，降低胃癌發(fā)生率意義重大［5］。慢性炎癥是GPL的重要特征之一，長期的炎癥使大量炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、介質(zhì)充斥于組織中，形成適合腫瘤細(xì)胞生長的炎癥微環(huán)境［6］。其一方面持續(xù)激活炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接損傷細(xì)胞、DNA，誘導(dǎo)致癌突變；另一方面，增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)大幅提升細(xì)胞代謝水平，使氧耗增多，形成了低氧、低灌注的組織微環(huán)境。胃黏膜低氧狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活化，誘導(dǎo)功能障礙新生血管生成，加劇了組織缺氧［7-8］。值得注意的是，VEGF的表達(dá)受到了缺氧狀態(tài)下激活的缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）的直接調(diào)控，HIF-1α是一種由826個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的相對(duì)分子質(zhì)量為120×103的蛋白質(zhì)［9］，是重要的缺氧適應(yīng)調(diào)節(jié)因子，主要參與誘導(dǎo)缺氧狀態(tài)下的自噬與糖代謝重編程。研究［10］發(fā)現(xiàn)，隨著大鼠GPL程度加深，胃黏膜缺氧加劇，內(nèi)皮細(xì)胞增殖與微血管生成速度加快，同時(shí)HIF-1α與VEGF在胃黏膜的表達(dá)水平也逐漸升高。GPL胃黏膜持續(xù)的缺氧狀態(tài)為后續(xù)自噬與糖代謝重編程提供了有利條件。

圖1 自噬與糖酵解在GPL階段作用原理模式圖Fig.1 A brief schematic diagram of the interaction principle between autophagy and glycolysis during GPL

2 缺氧微環(huán)境對(duì)線粒體自噬與糖代謝重編程的誘導(dǎo)

GPL的微環(huán)境缺氧是引起線粒體受損或功能異常的主要原因，此時(shí)會(huì)誘導(dǎo)自噬啟動(dòng)。首先，在受損線粒體外圍會(huì)形成自噬前體，逐步包繞、延伸為環(huán)狀雙層膜結(jié)構(gòu)自噬體；之后與細(xì)胞內(nèi)溶酶體結(jié)合為自噬溶酶體；最終消化受損線粒體并生成ATP再利用，這一過程被稱為線粒體自噬［11-12］。缺氧狀態(tài)下自噬的誘導(dǎo)主要通過HIF-1α完成［13］，其與含有低氧反應(yīng)元件（hypoxia-responsive element，HRE）的自噬關(guān)鍵蛋白BNIP-3結(jié)合促進(jìn)其二聚化激活以誘導(dǎo)自噬；BNIP-3含蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC-3）結(jié)合域（LC-3-interacting region，LIR），用來與LC-3結(jié)合啟動(dòng)自噬［14］；同時(shí)自噬的發(fā)生還伴隨自噬相關(guān)基因（autophagy-related genes，ATG）、Beclin-1等表達(dá)升高以及自噬底物p62表達(dá)降低。線粒體自噬的啟動(dòng)有利于減少損傷線粒體與活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積，是細(xì)胞自我調(diào)控的重要機(jī)制之一。

GPL的缺氧狀態(tài)還能誘導(dǎo)細(xì)胞糖代謝重編程的發(fā)生，即由于GPL組織氧含量降低不能滿足氧化磷酸化的三羧酸循環(huán)供能，故而轉(zhuǎn)向糖酵解快速且少量地生成ATP，并產(chǎn)生乳酸。糖酵解是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體將葡萄糖從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）及丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）等糖酵解酶分解代謝生成丙酮酸的過程［15］。在有氧條件下丙酮酸進(jìn)入線粒體參與氧化磷酸化［16］；而在缺氧狀態(tài)下，丙酮酸則通過糖酵解途徑生成乳酸。糖代謝過程改變與HIF-1α密切相關(guān)，由于HRE結(jié)合域還存在于大多數(shù)糖酵解相關(guān)酶的編碼基因啟動(dòng)子區(qū)，所以這利于HIF-1α識(shí)別并促進(jìn)參與糖酵解的HK、乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）、PKM2以及乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1、MCT4、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）等的表達(dá)［17-18］。隨著糖酵解水平逐步提高，ROS與乳酸在組織中大量堆積［19］，ROS穩(wěn)定了HIF-1α表達(dá)，促進(jìn)糖代謝重編程的持續(xù)發(fā)生［20］。

3 線粒體自噬與糖代謝重編程影響胃癌前病變的研究進(jìn)展

3.1 線粒體自噬抑制促進(jìn)胃癌前病變進(jìn)展

正常胃黏膜細(xì)胞線粒體能通過自噬及時(shí)清理受損部分及個(gè)體，維持了線粒體正常功能與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；此外，通過限制基因組損傷、抑制基因突變維持基因組穩(wěn)定性。GPL缺氧微環(huán)境利于誘導(dǎo)線粒體自噬，其激活對(duì)防止炎癥氧化應(yīng)激增強(qiáng)、基因組不穩(wěn)定累積及異型細(xì)胞增殖具有重要意義，提早避免了癌變危機(jī)［21］。然而實(shí)際的情況卻與此相反，自噬在GPL過程中受到了抑制，GPL胃黏膜組織中自噬相關(guān)的Beclin1、LC-3ⅡmRNA或蛋白隨病變的加重表達(dá)逐漸降低，并伴有自噬小體數(shù)量減少與自噬底物p62表達(dá)增多［22-23］。研究［24］發(fā)現(xiàn)，自噬的抑制使線粒體損傷聚集，增加了p62累積與ROS生成，它們分別通過激活NF‐kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與影響線粒體脫氧核糖核酸功能使ROS、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、IL-1等促炎因子大量釋放并加劇氧化應(yīng)激；這進(jìn)一步造成了DNA損傷、修復(fù)障礙及基因組的不穩(wěn)定，引起G:C-T:A堿基顛換，提高了致癌風(fēng)險(xiǎn)［25］；同時(shí)，DNA損傷增多與錯(cuò)誤修復(fù)會(huì)激活DNA依賴性蛋白激酶（DNA dependent protein kinase，DNA-PK）進(jìn)而活化p53［26］，使下游Fas、FasL、Bax等促凋亡基因啟動(dòng)胃黏膜細(xì)胞凋亡程序，加劇GPL胃黏膜“凋亡-增殖”失衡［27］。除此之外，自噬的抑制還造成了H.pylori及其毒力因子的持續(xù)定植與致?。?8］。

GPL中自噬抑制的原因涉及諸多方面，目前尚未明確具體原因，但H.pylori感染、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活以及HIF-1α/BNIP-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常等因素可能發(fā)揮了重要作用。H.pylori是胃癌的Ⅰ類致癌因子，普通人群中78%的胃癌與感染H.pylori相關(guān)［29］，是正常胃黏膜病變進(jìn)展至胃癌的始動(dòng)力，且H.pylori毒力因子介導(dǎo)了自噬的抑制。毒力因子CagA與VacA能通過對(duì)溶酶體相關(guān)膜蛋白1（lysosomal associated membrane protein 1，LAMP1）、溶酶體鈣離子通道1（transient receptor potential mucolipin 1，TRPML1）及組織蛋白酶D（cathepsin D，CTSD）等的負(fù)調(diào)控限制溶酶體成熟、抑制自噬關(guān)鍵蛋白激活，這導(dǎo)致自噬溶酶體消化功能異常，自噬無法正常進(jìn)行［30］。近期多項(xiàng)研究［31-32］表明，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在GPL以及胃癌組織中被激活，并通過磷酸化下游的mTOR抑制自噬調(diào)控因子ULK1進(jìn)而抑制自噬啟動(dòng)［33-34］。此外，自噬的抑制可能還涉及HIF-1α/BNIP-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路功能失常，HIF-1α可能更傾向于激活糖酵解相關(guān)酶使BNIP-3活化減弱從而抑制自噬；這一推測尚未被證實(shí)，但主要依據(jù)是HIF-1α上游信號(hào)及胃部炎癥微環(huán)境等因素促其激活下游糖酵解相關(guān)酶及誘導(dǎo)糖酵解的發(fā)生，這可能導(dǎo)致BNIP-3無法被激活。

3.2 糖代謝重編程促進(jìn)胃癌前病變進(jìn)展

在組織細(xì)胞的缺氧狀態(tài)下，氧化磷酸化重編程為路徑更短的糖酵解代謝供能，雖然ATP生成數(shù)量不及氧化磷酸化，但速率更快［35］。所以，高速率產(chǎn)能的特性使得腫瘤細(xì)胞中即使存在氧，也依然傾向于在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行糖酵解供能促進(jìn)其生長、增殖。這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”或“有氧糖酵解”［36］。缺氧利于糖酵解啟動(dòng)，正常胃黏膜細(xì)胞在H.pylori、炎癥等因素作用下演變至GPL，此時(shí)胃黏膜氧化應(yīng)激程度不斷增強(qiáng)；而線粒體作為氧化應(yīng)激的靶細(xì)胞器，能敏銳地感受體內(nèi)氧濃度變化，若氧供應(yīng)不足，則會(huì)抑制線粒體氧化磷酸化電子傳遞鏈功能與ATP生成，引起ROS產(chǎn)生并大量蓄積［37］，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)抑制［38］，細(xì)胞能供不足，此時(shí)代謝方式重編程為糖酵解。如前文所述，H.pylori感染及自噬抑制在GPL胃黏膜中均能引起ROS大量分泌，這些ROS可能也通過穩(wěn)定HIF-1α表達(dá)、抑制三羧酸循環(huán)從而提高糖酵解活性。

GPL的發(fā)生、發(fā)展與糖代謝紊亂關(guān)系密切［39］。目前認(rèn)為，GPL的胃黏膜缺氧微環(huán)境是糖酵解激活的良好條件，而糖酵解主要是為了在缺氧狀態(tài)下，滿足GPL異型細(xì)胞的生長、增殖需求，以及促進(jìn)形成腫瘤微環(huán)境。糖酵解的激活與負(fù)調(diào)控自噬的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化密切相關(guān)，由于該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在GPL胃黏膜組織中被激活，所以造成GPL細(xì)胞葡萄糖攝取增加，上調(diào)HIF-1α轉(zhuǎn)錄與翻譯水平可促進(jìn)糖酵解相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄［40-41］，并促進(jìn)了HIF-1α依賴的LDHA和PDK1過表達(dá)，減弱線粒體氧化磷酸化功能。與此同時(shí)，ROS也通過穩(wěn)定HIF-1α，提高糖酵解關(guān)鍵酶及相關(guān)蛋白表達(dá)［32］。LDHA是GPL組織缺氧、糖酵解增強(qiáng)以及不良預(yù)后的標(biāo)志物，作為糖酵解最后一步限速步驟調(diào)節(jié)酶，能催化丙酮酸產(chǎn)生乳酸［42-43］。乳酸通過MCT排出細(xì)胞外，使胃黏膜上皮細(xì)胞及DNA損傷程度加重，并在其局部創(chuàng)造利于GPL及腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲的酸性環(huán)境。最新研究［44］發(fā)現(xiàn)，GPL胃黏膜組織中參與乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵載體蛋白MCT1、MCT4及其輔助因子CD147相較于正常胃黏膜表達(dá)升高，這意味著GPL胃黏膜上皮細(xì)胞可能存在較高的糖酵解水平及乳酸含量。可見GPL胃黏膜缺氧利于糖代謝重編程，并因此促進(jìn)了異型細(xì)胞增殖與疾病進(jìn)展，而PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、HIF-1α、ROS以及乳酸在該過程中發(fā)揮了重要作用。

4 胃癌前病變中線粒體自噬與糖代謝重編程的相互作用

闡明GPL階段線粒體自噬與糖代謝重編程的具體關(guān)系、作用原理可能有助于進(jìn)一步探索逆轉(zhuǎn)GPL的方法。最新一項(xiàng)關(guān)于肝癌的研究［45］表明，肝癌細(xì)胞自噬活性的增強(qiáng)抑制了糖酵解水平，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞增殖速度降低。這提示我們思考線粒體自噬與糖代謝重編程是否在GPL中也具有相似關(guān)系？通過文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，前者的逐步抑制與后者活性的持續(xù)增強(qiáng)，利于GPL的惡化，而這可能與此二者間的相互作用及聯(lián)系相關(guān)。

4.1 線粒體自噬與糖代謝重編程在不同胃病理階段作用的關(guān)系

正常胃黏膜進(jìn)展至GPL的過程是動(dòng)態(tài)可變的，線粒體自噬與糖代謝重編程在其中任何一個(gè)階段的活性水平也不相同，可作為胃黏膜不同病理階段的反映。具體來講，生理狀態(tài)下的胃黏膜組織較少出現(xiàn)缺氧，線粒體自噬并未被充分調(diào)動(dòng)從而維持著基礎(chǔ)水平，而糖代謝也以氧化磷酸化為主，所以上述二者在正常胃黏膜環(huán)境中可能并不存在相互影響的關(guān)系。但從正常胃黏膜發(fā)展至慢性淺表性胃炎及CAG的過程中，H.pylori感染等因素引起了胃黏膜炎癥［46］，毒力因子VacA會(huì)促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞自噬水平短暫上升，之后毒力因子逐漸抑制了自噬，這是H.pylori促進(jìn)胃部炎癥與病理進(jìn)展的重要方式之一［47］；而當(dāng)病變進(jìn)展至CAG，若未能及時(shí)根除H.pylori，細(xì)菌則與激活的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一同引起自噬活性進(jìn)一步抑制；與此同時(shí)，自噬抑制使ROS累積增多，促進(jìn)了HIF-1α的穩(wěn)定表達(dá)與糖代謝的重編程，并加劇胃黏膜炎癥反應(yīng)與損傷。

隨著病變程度加重，IM、異型增生階段的胃黏膜細(xì)胞異型性更加明顯，并開始具備了部分與腫瘤相似的特征，如異型細(xì)胞的大量增殖、凋亡減少等。自噬相關(guān)蛋白在重度異型增生及晚期GPL胃黏膜組織中的表達(dá)也較早期顯著下調(diào)，自噬小體與自噬通量均明顯減少［2］，這導(dǎo)致了基因組穩(wěn)定性的破壞以及更嚴(yán)重的胃黏膜損傷。而持續(xù)的H.pylori感染、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化均促進(jìn)了GPL異形細(xì)胞糖酵解，為其細(xì)胞增殖提供了所需能量?？梢姀恼Ｎ葛つみM(jìn)展至重度GPL，甚至胃癌階段，自噬水平在多種因素影響下持續(xù)降低，而糖酵解水平隨病變進(jìn)展程度則逐步提高，這些改變最終導(dǎo)致了晚期GPL組織的癌癥表型。

4.2 線粒體自噬與糖代謝重編程相互作用原理

目前關(guān)于線粒體自噬與糖代謝重編程的相互作用關(guān)系及造成上述病理學(xué)進(jìn)展的具體機(jī)制尚未被闡明，但越來越多的研究為二者的聯(lián)系提供了依據(jù)。程雪等［48］發(fā)現(xiàn)GES-1細(xì)胞沉默HK2+H.pylori組LC-3Ⅱ、p62蛋白表達(dá)較陰性對(duì)照+H.pylori組分別升高與降低，自噬增強(qiáng)；由于HK2是糖酵解的重要限速酶，表達(dá)水平與糖酵解活性呈正相關(guān)，這意味著自噬水平的升高可能抑制了糖酵解活性。與此相反的是，一項(xiàng)研究［49］發(fā)現(xiàn)BNIP-3敲除小鼠原代成纖維細(xì)胞中線粒體自噬水平降低，功能障礙線粒體與ROS増多，并使HIF-1α表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了糖酵解；而代謝產(chǎn)物質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，BNIP-3缺失小鼠體內(nèi)糖酵解中間體總水平較高。上述研究均表明自噬的抑制可能使糖酵解增強(qiáng)，反之則減弱，二者活性水平此消彼長，然而相關(guān)研究有限，還需要對(duì)GPL階段二者的具體作用關(guān)系深入探索。

目前而言，缺氧、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、H.pylori、HIF-1α及ROS均參與了GPL進(jìn)展并調(diào)控著自噬與糖酵解，它們可能是聯(lián)系此二者的關(guān)鍵。缺氧在GPL胃黏膜中提供了利于自噬或糖酵解發(fā)生的環(huán)境，而H.pylori的持續(xù)感染可能充當(dāng)了調(diào)控二者的“開關(guān)”，抑制了自噬并促進(jìn)糖酵解。H.pylori能通過多種機(jī)制提高糖酵解活性，其抑制自噬后p62、ROS的增加及CagA、VacA等毒力因子的參與會(huì)導(dǎo)致GPL胃黏膜炎癥反應(yīng)加劇，此時(shí)炎癥水平的升高引起了糖酵解的高通量［50］。近期一項(xiàng)研究［51］發(fā)現(xiàn)，毒力因子CagA能促進(jìn)早期胃癌組織中PKM2的高表達(dá)，說明CagA可能早在GPL階段就提高了細(xì)胞糖酵解水平，而這種變化可能就與CagA引起的炎癥有關(guān)。TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子能激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而促進(jìn)c-Myc與HIF-1α的共同靶基因GLUT1、HK2、PFK-1等轉(zhuǎn)錄，協(xié)同促進(jìn)了癌前及腫瘤細(xì)胞糖酵解與乳酸生成［52］。此時(shí)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化不僅發(fā)揮了抑制自噬與誘導(dǎo)糖酵解啟動(dòng)的效應(yīng)，同時(shí)也為上述炎癥信號(hào)間接激活HIF-1α啟動(dòng)糖酵解提供了有利的路徑［53］。而ROS與糖酵解、自噬水平變化間的正、負(fù)相關(guān)性說明ROS可能也影響了GPL中HIF-1α對(duì)下游信號(hào)的選擇性調(diào)控。

在多種因素共同作用下，即使胃黏膜缺氧，BNIP-3可能也由于無法被活化而造成自噬誘導(dǎo)失敗，受損的線粒體、ROS不斷累積，HIF-1α在上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及細(xì)菌影響下，促進(jìn)GPL糖酵解水平的持續(xù)升高，形成惡性循環(huán)。值得注意的是，中國作為胃癌高發(fā)病率國家，感染H.pylori在胃癌患者中極為普遍，胃黏膜細(xì)胞線粒體自噬可能在感染后的炎癥初期就受到了抑制；而隨著時(shí)間的延長及分期的升高，自噬抑制效應(yīng)更加明顯，糖酵解被徹底激活，促進(jìn)了疾病惡化。

5 總結(jié)與展望

GPL病理過程的缺氧微環(huán)境引起糖代謝重編程增強(qiáng)，但線粒體自噬水平卻減弱，這種變化能促進(jìn)GPL的惡化以及胃癌的發(fā)生。作為缺氧誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵，HIF-1α在GPL過程中促進(jìn)糖酵解的效應(yīng)可能與H.pylori、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、線粒體自噬抑制、胃黏膜炎癥微環(huán)境及ROS增加密切相關(guān)，尤其是H.pylori與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近年來我們對(duì)自噬與糖酵解之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)已經(jīng)取得了長足進(jìn)步，但仍存在諸多問題：①并未深入研究不同程度GPL中自噬與糖酵解的關(guān)系，及二者對(duì)GPL的影響；② GPL的胃黏膜包含了正常的胃黏膜上皮細(xì)胞與GPL異型細(xì)胞，尚不明確糖酵解與自噬對(duì)上述兩類細(xì)胞的具體影響；③GPL在缺氧微環(huán)境下還存在除HIF-1α外的多種信號(hào)分子活化-抑制紊亂，但目前涉及其他信號(hào)分子在GPL缺氧狀態(tài)下對(duì)自噬或糖酵解影響的研究較少。

自噬與糖酵解對(duì)GPL及胃癌的影響是關(guān)鍵性的，今后GPL的治療不僅要積極根除H.pylori，還應(yīng)重視調(diào)控線粒體自噬水平，改善胃黏膜缺氧，防止炎癥進(jìn)一步加劇，抑制參與糖酵解的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨郧笕轿蛔钄郒IF-1α對(duì)糖酵解的促進(jìn)作用。目前，特異性調(diào)控自噬與糖酵解過程的藥物研究日益受到重視，還應(yīng)開展更多基礎(chǔ)性的實(shí)驗(yàn)研究明確兩種生物學(xué)過程在GPL中的具體作用關(guān)系及分子機(jī)制，使藥物的研發(fā)與GPL的治療有的放矢。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。