王 瑾，李 晨，陳孟莉

(1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853； 2.中國人民解放軍總醫(yī)院藥劑科，北京100853； 3.中國人民解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

腎臟不適當(dāng)用藥(renally inappropriate medication，RIM)指慢性腎病患者使用有腎臟禁忌證的藥物，或未調(diào)整藥物劑量或給藥間隔，大劑量使用藥物，文獻(xiàn)報道，門診和住院腎功能不全患者的RIM發(fā)生率分別為9.4%～81.1%和13%～80.50%[1]。Hug等[2]對腎功能不全患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，90例由經(jīng)腎臟排泄藥物或腎毒性藥物引起的藥品不良反應(yīng)中，91%(82例)是可以預(yù)防的，其中46例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，4例危及生命。因此，尋找一種高效、便捷的方法減少RIM、減少藥品不良事件的發(fā)生具有十分重要的意義。

臨床決策支持系統(tǒng)(clinical decision support system，CDSS)是一種借助計算機(jī)技術(shù)，改善臨床診斷和治療決定的智能化系統(tǒng)，是減少用藥差錯、進(jìn)行藥物安全評估首選的干預(yù)措施之一?；谀I功能水平的CDSS通過建立腎臟相關(guān)藥物劑量調(diào)整規(guī)則庫，提取患者部分基本信息及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)，自動評估患者腎功能狀況后，將醫(yī)師開具的處方與規(guī)則進(jìn)行匹配，對存在不適當(dāng)用藥等情況進(jìn)行預(yù)警，提醒醫(yī)師及時調(diào)整用藥方案。目前，國外有大量文獻(xiàn)報道基于腎功能水平的CDSS，但CDSS的設(shè)計、開發(fā)以及驗(yàn)證等過程各有不同，而國內(nèi)基于腎功能水平CDSS的報道相對較少。因此，本文回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的基于腎功能水平CDSS的設(shè)計、開發(fā)及驗(yàn)證過程，探究其對減少患者不適當(dāng)用藥、改善患者臨床結(jié)局等方面的有效性，并總結(jié)使用過程中的不足之處，為如何構(gòu)建高效的基于腎功能水平的CDSS提供建議。

1 基于腎功能水平CDSS的構(gòu)建

CDSS的構(gòu)建主要為2個部分，即干預(yù)方式的選擇和警示內(nèi)容的確定。不同的干預(yù)方式和警示內(nèi)容直接影響到CDSS的有效性和實(shí)用性，良好的、適度的、分級警示的干預(yù)方式以及針對性、權(quán)威性的干預(yù)內(nèi)容能極大地提高醫(yī)師對CDSS干預(yù)的接受度，降低警示的覆蓋率，使CDSS發(fā)揮良好的預(yù)警作用。

1.1 干預(yù)方式

CDSS的干預(yù)方式主要有三要素，即預(yù)警時間、預(yù)警對象以及預(yù)警方式。根據(jù)預(yù)警時間和預(yù)警對象的不同，可分為實(shí)時(直接)預(yù)警與非實(shí)時(間接)預(yù)警。大多數(shù)CDSS為實(shí)時預(yù)警，預(yù)警對象為處方者，即在開具處方的同時對RIM情況直接進(jìn)行預(yù)警[3-5]。這種干預(yù)方式是在處方生效前對不適當(dāng)用藥情況進(jìn)行預(yù)警，保證了警示的時效性，但若干預(yù)內(nèi)容的權(quán)威性與CDSS的特異性不高，該警示方式就容易造成警示疲憊，從而降低醫(yī)師的接受度。非實(shí)時預(yù)警的預(yù)警對象為藥師，極少數(shù)的面向護(hù)士，主要表現(xiàn)形式為系統(tǒng)進(jìn)行醫(yī)囑審核后，向藥師提示患者的RIM情況，由藥師對警示內(nèi)容的可靠性、適宜性進(jìn)行評估后，通過電話或者郵件等形式選擇性地向醫(yī)師進(jìn)行警示[6-8]。這種干預(yù)方式提高了警示內(nèi)容的特異度，減少了過度預(yù)警造成的警示覆蓋率過高問題，但時效性無法得到保證，一般僅適用于住院患者。

警示方式按照是否中斷醫(yī)師的處方行為分為侵入式和非侵入式2種[9]。侵入式警示方式直接中斷醫(yī)師的處方行為，醫(yī)師修改處方或藥師審核通過后才能繼續(xù)開具處方，該警示方式能最大程度地減少RIM的發(fā)生，但會在一定程度上妨礙醫(yī)師的工作。非侵入式警示方式僅對醫(yī)師的處方行為進(jìn)行提示，醫(yī)師可選擇接受與否，該警示方式干擾醫(yī)生工作的程度較低，但醫(yī)師可能會忽視警示，無法達(dá)到干預(yù)效果。

1.2 警示內(nèi)容

基于腎功能水平CDSS的警示內(nèi)容主要包括以下4種：(1)提醒醫(yī)師避免使用直接腎毒性藥物；(2)提示調(diào)整藥物劑量；(3)使用腎臟相關(guān)藥物時，提示缺少腎功能相關(guān)指標(biāo)的評估；(4)提示用藥風(fēng)險，進(jìn)行用藥監(jiān)測。目前，開發(fā)商設(shè)計的CDSS極少包含腎臟藥物相關(guān)模塊，因此，基于腎功能水平CDSS的警示內(nèi)容大多由各醫(yī)院自行設(shè)置，主要區(qū)別在于目標(biāo)人群、覆蓋藥物品種及數(shù)量、腎功能評估公式的不同。常見的腎臟藥物相關(guān)CDSS一般為結(jié)合醫(yī)院用藥實(shí)際情況，根據(jù)藥品說明書、用藥指南等制定相關(guān)用藥規(guī)則，設(shè)計常用腎臟高風(fēng)險藥物的CDSS[4-5,10]。此外，也有專門針對特定人群，設(shè)計某種或某類藥物的CDSS，例如，針對具有腎毒性的抗菌藥物的CDSS[11]；針對糖尿病腎病患者設(shè)計的口服降糖藥的CDSS[12]；針對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)合并嚴(yán)重慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者設(shè)計的抗凝血藥的CDSS[13]等。

2 基于腎功能水平CDSS的驗(yàn)證及優(yōu)化

2.1 基于腎功能水平CDSS的有效性

驗(yàn)證CDSS的有效性主要包括評估其對改變醫(yī)師處方行為、降低RIM發(fā)生率等過程結(jié)局的影響，以及其對縮短患者住院時間、減少藥品不良反應(yīng)和降低死亡率等臨床結(jié)局的影響。

Chertow等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)為期8個月的前瞻性研究，該研究由腎科醫(yī)師、藥師和內(nèi)科醫(yī)師共同設(shè)計包含500種腎臟相關(guān)藥物的CDSS，評估該系統(tǒng)是否能提高處方合格率及改善患者的預(yù)后。該研究共發(fā)現(xiàn)7 490例患者有一定程度的腎功能不全，其中97 151張?zhí)幏绞褂媒?jīng)腎臟清除藥物或腎毒性藥物。研究結(jié)果顯示，與對照組(無CDSS)相比，干預(yù)組(有CDSS)患者腎臟藥物處方合格率顯著提高(P<0.001)，平均住院時間顯著縮短(P=0.009)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者在住院費(fèi)用、延緩腎功能降低等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

Awdishu等[4]設(shè)計了一種僅包含20種腎臟相關(guān)藥物的CDSS，用Cockcroft-Gault(C-G)公式評估患者的腎功能，藥物劑量建議規(guī)則來自文獻(xiàn)、用藥指南以及第三方藥物數(shù)據(jù)庫，并在一所大學(xué)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中評估該系統(tǒng)是否能改變醫(yī)師的處方行為。該研究隨機(jī)將醫(yī)師分為對照組或干預(yù)組，干預(yù)組醫(yī)師會收到CDSS的警示，而對照組醫(yī)師的CDSS處于靜默狀態(tài)。研究結(jié)果顯示，與對照組相比，干預(yù)組醫(yī)師調(diào)整處方的行為顯著增加(OR=1.89，95%CI=1.45～2.74)。

Milani等[13]評估了CDSS對CKD合并ACS患者抗血栓用藥差錯發(fā)生率及對院內(nèi)出血的影響。該研究共納入80例ACS合并CKD患者，對照組(未使用CDSS)47例，干預(yù)組(使用CDSS)33例，CDSS會根據(jù)患者的肌酐清除率及體重給出藥物劑量建議，并限制給嚴(yán)重腎功能損害的患者開具禁忌藥物。研究結(jié)果顯示，服用禁忌性抗血栓藥會導(dǎo)致住院出血率升高(P=0.002)、住院時間延長(P=0.10)；CDSS能明顯降低禁忌藥物使用率(P=0.01)。

總之，大多數(shù)文獻(xiàn)報道，基于腎功能水平的CDSS可以有效改變醫(yī)師的處方行為，降低RIM的發(fā)生率，減少藥品不良事件；但其在改善患者死亡、延緩腎功能降低等臨床結(jié)局的有效性還有待驗(yàn)證，可能是因?yàn)殡S訪時間較短、樣本量不足，加之上述結(jié)局指標(biāo)易受其他因素的影響等造成的。

2.2 基于腎功能水平CDSS的警報負(fù)擔(dān)及覆蓋率

警報負(fù)擔(dān)及覆蓋率是衡量CDSS有效性的重要評價指標(biāo)之一，警報負(fù)擔(dān)及覆蓋率較高，會增加遺漏重要警示的風(fēng)險，降低CDSS的有效性及適用性。隨著腎臟藥物相關(guān)CDSS被廣泛應(yīng)用，警示內(nèi)容越來越豐富，部分研究者發(fā)現(xiàn)腎臟藥物相關(guān)CDSS的警報負(fù)擔(dān)及覆蓋率較高，嚴(yán)重影響了CDSS的有效性。

Desmedt等[10]設(shè)置1個包含85種常用藥品的腎臟CDSS，用C-G公式和腎臟病飲食調(diào)整研究(MDRD)公式分別計算患者的腎小球?yàn)V過率，取最大值，用于患者腎功能的評估，通過比較CDSS實(shí)施前后的RIM發(fā)生率來評估CDSS的有效性。研究結(jié)果顯示，CDSS的實(shí)施并未顯著降低腎功能不全患者的RIM發(fā)生率(OR=0.97，95%CI=0.72～1.29)，可能是由于警報被不適當(dāng)覆蓋造成的。

Shah等[15]對直接購買的商業(yè)的腎臟CDSS警報的適應(yīng)性及警報覆蓋的危害進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，在CDSS實(shí)施1年后，由于警報的特異性較差，幾乎所有警報均被覆蓋；此外，在確定的5起嚴(yán)重藥品不良事件中，4起是由于警報不適當(dāng)覆蓋導(dǎo)致的。

Czock等[16]在一項(xiàng)前瞻性觀察性研究中比較了不同生成警報的策略對警報負(fù)擔(dān)的影響。策略A在藥物特定信息可用時生成警報；策略B僅在患者估算腎小球?yàn)V過率低于藥物特定值時生成警報；策略C和策略D包括進(jìn)一步的患者特征和藥物特定信息，以生成更具體的警報。該研究共納入512例患者，1 012張?zhí)幏?，結(jié)果顯示，上述四種警報的平均每張?zhí)幏骄瘓蟾怕史謩e為87.5%、39.3%、13.5%和7.81%，警報策略對警報負(fù)擔(dān)產(chǎn)生顯著影響。

2.3 基于腎功能水平CDSS的優(yōu)化

針對上述腎臟CDSS的警報高負(fù)擔(dān)及高覆蓋率問題，Choi等[17]探討了指定藥師干預(yù)是否能提高醫(yī)師對腎臟相關(guān)藥物CDSS建議的接受度。研究期間，CDSS共對1 336張?zhí)幏竭M(jìn)行預(yù)警，研究組由指定藥師與CDSS共同干預(yù)；對照組在CDSS預(yù)警后，醫(yī)師選擇性地通過電話與藥師溝通。研究結(jié)果顯示，在指定藥師參與下，CDSS警報的覆蓋率降低，醫(yī)師對CDSS建議的接受率顯著提高(研究組為54.4%，對照組為47.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023 3)。

Hirsch等[3]開發(fā)了一個“the Adult Dosing Methodology(ADM)”模塊，實(shí)施后，醫(yī)師對其給出的劑量建議的接受度高達(dá)96%。其主要有4種警示方式：(1)提醒醫(yī)師患者腎功能不穩(wěn)定(96 h內(nèi)血清肌酐水平升高50%或者降低25%)或缺少血清肌酐水平檢測值；(2)針對腎臟禁忌藥物，采用一個侵入式的警示方式，中斷處方開具；(3)在醫(yī)師開具處方時，可以選擇適應(yīng)證，隨后根據(jù)患者的腎功能和適應(yīng)證，自動給出劑量建議，醫(yī)師可選擇接受與否，若不接受，可手動進(jìn)行劑量調(diào)整并說明理由；(4)當(dāng)C-G公式與慢性腎臟病流行病合作研究(CKD-EPI)公式評估的患者腎功能相差30%時，提示醫(yī)師注意患者腎功能評估的準(zhǔn)確性。ADM模塊對患者適應(yīng)證進(jìn)行規(guī)范，自動給出用藥建議，減少醫(yī)師開具不適當(dāng)處方后的修改過程；針對禁忌藥物和劑量調(diào)整藥物，采取選擇不同的干預(yù)方式；同時，考慮到了不同腎功能評估公式的差異。因此，ADM模塊提高了警報的特異性、準(zhǔn)確性和可參考性，降低了警報的覆蓋率。

綜上所述，CDSS被證明在提高腎功能不全患者合理用藥方面具有明顯優(yōu)勢，但警報的高負(fù)擔(dān)及高覆蓋率嚴(yán)重影響了CDSS的有效性。目前，基于現(xiàn)有技術(shù)水平，優(yōu)化警報策略或通過人工輔助來減少CDSS警報的警報負(fù)擔(dān)、降低覆蓋率是目前研究的熱點(diǎn)問題。

3 國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

與國外相比，我國CDSS起步較晚，普及率較低，主要表現(xiàn)為處方前置審核，部分包含用藥安全警示、臨床用藥輔助管理等。李汶睿等[18]分析了2020年3月以前文獻(xiàn)報道的我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展處方前置審核的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)僅29家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展了處方前置審核工作，其中86.21%為三級甲等醫(yī)院。目前，國內(nèi)的CDSS以“藥物-藥物”審查模式為主，如藥物劑量及劑型、藥物相互作用和重復(fù)用藥等[19]；在普通藥品的基礎(chǔ)上，逐漸完善中成藥[20]、麻醉藥品和精神藥品[21]等特殊藥物的審核規(guī)則。同時，在精細(xì)化設(shè)置中增加“藥物-患者-疾病”審查模式，增加兒童、妊娠期婦女和肝腎功能不全患者等特殊人群用藥安全警示[22-23]。

基于腎功能水平的CDSS充分體現(xiàn)了“藥物-患者-疾病”的審查模式，是研究的熱點(diǎn)問題之一。2011年，翟曉波等[24]首次報道構(gòu)建了一個“智能化用藥監(jiān)控警示互動系統(tǒng)”，將給藥劑量、頻次與患者年齡、體重、肌酐清除率和體表面積相鏈接，以達(dá)到對腎功能不全患者進(jìn)行安全警示。段曉紅等[25]介紹了基于腎功能水平風(fēng)險警示系統(tǒng)的構(gòu)建、運(yùn)行及效果評價全過程，結(jié)果顯示，醫(yī)師接受度較高，RIM風(fēng)險降低。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院合理用藥軟件涉及針對CKD患者禁忌藥物的警示[26]。徐麗麗等[27]發(fā)現(xiàn)，CDSS能提高醫(yī)師和藥師的互動率，降低腎內(nèi)科藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。石秀等[9]詳細(xì)描述了腎功能不全兒童不合理用藥規(guī)則的構(gòu)建。

目前，基于腎功能水平CDSS的知識庫構(gòu)建以藥品說明書為主，但國內(nèi)藥品說明書存在更新不及時、與國內(nèi)外最新指南不一致等情況，需要藥師結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定相關(guān)規(guī)則。另外，國內(nèi)極少有針對基于腎功能水平CDSS的警報覆蓋率、系統(tǒng)特異度及有效性驗(yàn)證的報道，亟需進(jìn)一步探討。

4 結(jié)語

基于腎功能水平的CDSS能精確提取患者信息，評估患者腎功能，給出藥物劑量建議，在提醒非腎科醫(yī)師注意患者腎功能的同時，也彌補(bǔ)了醫(yī)師對腎臟相關(guān)藥物知識的不足，在減少RIM方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。本文從干預(yù)方式和警示內(nèi)容2個方面描述了如何構(gòu)建基于腎功能水平的CDSS，討論了基于腎功能水平CDSS的有效性、不足之處及優(yōu)化過程，發(fā)現(xiàn)腎臟藥物相關(guān)CDSS被證明在改善醫(yī)師處方行為、提高患者用藥安全性方面有一定的作用，但其存在改善患者臨床結(jié)局不明顯、覆蓋率高和警示疲勞等問題。目前，我國基于腎功能水平CDSS的研究和實(shí)踐較少，仍處于探索階段，需充分借鑒國外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，構(gòu)建適用于自身醫(yī)療機(jī)構(gòu)、特異性高的基于腎功能水平的CDSS。