陳 頔，胡 欣，張 華

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，屬于罕見病，該病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c，主要累及白質(zhì)。目前，MS的病因還不明確，可能與基因、環(huán)境和病毒感染等多因素有關(guān)[1]。MS在病理上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)髓鞘脫失，可伴有神經(jīng)細胞及軸索損傷，磁共振成像(MRI)中病灶分布、形態(tài)及信號表現(xiàn)具有一定特征性，時間多發(fā)和空間多發(fā)為MS病變的重要特點[1]。MS好發(fā)于青壯年，女性更多見，男女患者比例為1∶ 1.5～1∶ 2[1]。該病可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各部位，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，其常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、感覺障礙、運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等[1]。MS的治療分為急性期治療、緩解期治療即疾病修正治療(disease-modifying treatment，DMT)、對癥治療以及康復(fù)治療。本文就目前MS的DMT治療的上市藥物進行綜述。

1 治療目標與策略

MS為終身性疾病，緩解期治療的主要目標為控制疾病進展，推薦使用DMT。治療策略包括以下方面：DMT應(yīng)在能夠進行隨訪、評估、監(jiān)測不良反應(yīng)及毒性作用的臨床機構(gòu)開展，并且能夠及時妥善處理治療中的問題；對于不滿足MS診斷標準，但臨床和MRI檢查等高度提示MS的臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)患者，給予重組人干擾素β-1b等有CIS治療適應(yīng)證的藥物治療；確診的MS患者應(yīng)盡早開始DMT[1-2]。MS患者的治療評價通常包括：疾病出現(xiàn)頻繁復(fù)發(fā)或病情惡化(>3次/年)，擴充殘疾功能量表(EDSS)評分在1年內(nèi)增加1分以上或顱內(nèi)活動病變數(shù)量較前明顯增加，界定為治療無效或失敗，評價治療失敗的最短治療時間為6～12個月[1,3]。

2 DMT的注射制劑

MS的肌內(nèi)和皮下注射DMT藥物包括重組人干擾素β-1b、重組人干擾素β-1a、醋酸格拉替雷和奧法木單抗等，干擾素和醋酸格拉替雷是最早用于MS的DMT藥物。

2.1 干擾素

干擾素治療MS是里程碑式的發(fā)現(xiàn)，此前沒有藥物能改變MS的自然病程。用于治療MS的干擾素包括干擾素β-1b和干擾素β-1a，其效果在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)患者中已得到充分證實；同時，干擾素治療對具有急性炎癥的繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)患者可能有益。臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，注射用重組人β-1b降低RRMS患者年復(fù)發(fā)率(ARR)34%，減少新增T2病灶數(shù)目83%以及T2病灶容積17.3%，并有延緩殘疾進展的趨勢。2012年，一篇系統(tǒng)評價納入5項隨機安慰劑對照試驗，對干擾素β-1a、干擾素β-1b治療3 100余例SPMS患者進行了評估，對其中3項臨床試驗3年的結(jié)局數(shù)據(jù)進行分析匯總，結(jié)果顯示，干擾素沒有顯著降低殘疾進展(RR=0.98，95%CI=0.82～1.16)；但是，對4項臨床試驗3年的結(jié)局數(shù)據(jù)匯總發(fā)現(xiàn)，干擾素可降低至少1次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(RR=0.91，95%CI=0.84～0.97)[4]。2009年ROJAS等[5]的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，僅有2項關(guān)于使用干擾素治療原發(fā)進展型多發(fā)性硬化(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)的隨機對照試驗，分別評估了干擾素β-1a[6]和干擾素β-1b[7]的療效，對123例患者進行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，干擾素β的治療并沒有減慢殘疾進展。干擾素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在注射部位局部反應(yīng)、寒顫、發(fā)熱、肌肉疼痛、流感樣癥狀、頭痛和轉(zhuǎn)氨酶升高等。

2.2 醋酸格拉替雷

醋酸格拉替雷于1996年12月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，2015年9月獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)批準上市，其可能的作用機制包括促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)髓鞘反應(yīng)性T細胞的免疫耐受。醋酸格拉替雷的適應(yīng)證為RRMS，能將RRMS成人患者的臨床復(fù)發(fā)率降低約30%。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，醋酸格拉替雷1周3次，使用1年，與安慰劑相比，其ARR降低34%，影像學(xué)檢查的病灶數(shù)量也顯著減少[8]。一項關(guān)于醋酸格拉替雷治療PPMS的Ⅲ期多中心隨機對照試驗納入了943例患者，但由于對主要結(jié)局沒有任何可識別的治療效果，該研究在第2次預(yù)先計劃的中期分析后提前停止[9]。醋酸格拉替雷最常見的不良反應(yīng)為注射部位的皮膚紅斑反應(yīng)，該反應(yīng)通常是短暫的，隨著繼續(xù)治療會消退。應(yīng)告知患者可能會出現(xiàn)短暫的特異質(zhì)反應(yīng)，包括胸痛和潮紅，可能在注射后立即出現(xiàn)。

2.3 單克隆抗體

2.3.1 那他珠單抗：那他珠單抗是一種選擇性作用于淋巴細胞和單核細胞表面的人源化單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障。該藥于2004年獲得美國FDA批準上市，用于RRMS成人患者的治療。AFFIRM研究[10]結(jié)果顯示，那他珠單抗可使患者的ARR降低68%，并降低殘疾進展風(fēng)險和減少MRI病灶；SENTINEL研究[11]結(jié)果顯示，那他珠單抗聯(lián)合干擾素的治療效果優(yōu)于干擾素聯(lián)合安慰劑(ARR相對降低54%，P<0.001)。一項來自意大利一家醫(yī)療中心的研究報告了101例MS兒童患者(平均年齡14.7歲)，因嚴重的活動性MS使用那他珠單抗治療(300 mg，每28 d給藥1次)，平均治療時間為34個月，ARR從治療前1年的2.3降至那他珠單抗最后1次輸注時的0.1，且58%的患兒沒有疾病活動的證據(jù)[12]。那他珠單抗治療最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、感染(主要為泌尿道感染和肺炎)、關(guān)節(jié)痛、胃腸炎、陰道炎、抑郁、四肢疼痛、腹部不適、腹瀉和皮疹。那他珠單抗治療最令人擔(dān)憂的并發(fā)癥為進行性多灶性白質(zhì)腦病，必須通過風(fēng)險管理項目來隨訪接受那他珠單抗治療的患者，以監(jiān)測有無提示進行性多灶性白質(zhì)腦病的癥狀或體征。

2.3.2 奧瑞珠單抗：奧瑞珠單抗是一種針對CD20的重組人源化單克隆抗體，旨在使B細胞清除達到最佳化，于2017年3月獲得美國FDA批準上市，適應(yīng)證為RRMS和PPMS，是首個獲批用于PPMS的藥物。奧瑞珠單抗是首個可顯著降低PPMS患者殘疾進展風(fēng)險的藥物。ORATORIO研究[13]為一項多中心雙盲安慰劑對照臨床研究，按2∶ 1的比例將732例成人PPMS患者(平均年齡約45歲)隨機分配至奧瑞珠單抗600 mg靜脈給藥組(分2劑輸注，每劑300 mg，2劑間隔14 d給藥)或安慰劑組，每24周給藥1次，至少持續(xù)120周；所有患者在每次輸注前都接受1劑甲潑尼龍(100 mg)靜脈給藥預(yù)處理。該研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑，奧瑞珠單抗輕度減少了12周和24周的殘疾進展；從基線到120周，奧瑞珠單抗減緩了25英尺(7.62 m)步行計時測試結(jié)果的惡化(測試結(jié)果平均下降程度：奧瑞珠單抗組為39%，安慰劑組為55%)，且MRI檢查中T2病灶體積也有所減少。但是，由于ORATORIO研究中的研究對象平均年齡約45歲，招募的患者中約27%存在基線釓增強MRI病灶。因此，該研究納入了太多較年輕和病情活動性早期的PPMS患者，而這些患者可能對奧瑞珠單抗的抗炎效果有較好的反應(yīng)，可能影響對MS療效的評價[14]。奧瑞珠單抗治療最常見的不良反應(yīng)有輸注反應(yīng)、上下呼吸道感染和皮膚感染。在ORATORIO研究中，奧瑞珠單抗組患者比安慰劑組有更高的腫瘤發(fā)生率(2.3%vs. 0.8%)。但還需要更多數(shù)據(jù)來評估其嚴重不良事件(如感染和腫瘤)的長期風(fēng)險。推薦進行適齡的常規(guī)惡性腫瘤篩查，特別是針對女性的乳腺癌篩查。有活動性乙型肝炎病毒感染的患者禁用奧瑞珠單抗。因此，在開始使用奧瑞珠單抗前，必須篩查患者是否感染乙型肝炎病毒。此外，患者最好在開始奧瑞珠單抗治療前至少6周進行所有必要的免疫接種；在奧瑞珠單抗治療期間或停止治療后B細胞數(shù)量恢復(fù)前，不推薦接種活疫苗。

2.3.3 奧法木單抗：奧法木單抗是一種靶向CD20的單克隆抗體，可導(dǎo)致選擇性B細胞耗竭。CD20是正常B淋巴細胞表面表達的一種蛋白。Sorensen等[15]進行了1項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，患者接受2次奧法木單抗輸注(100、300或700 mg)或安慰劑，間隔2周，在第24周接受替代治療，評估安全性和有效性；共36例受試者完成了研究，300 mg組中2例患者由于不良事件而退出研究，結(jié)果顯示，在給予奧法木單抗后的第24周，新的腦MRI病變活性受到了抑制(>99%)，與安慰劑相比的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Samjoo等[16]的網(wǎng)絡(luò)Meta分析比較了奧法木單抗與其他DMT藥物對RRMS的療效，共納入34項隨機對照試驗，關(guān)鍵療效指標包括ARR、3個月確診殘疾進展時間和6個月確認殘疾進展時間等；結(jié)果表明，奧法木單抗的療效優(yōu)于其他DMT藥物或者等效。在ASCLEPIOS研究中，奧法木單抗與特立氟胺直接比較的結(jié)果顯示，奧法木單抗更具有優(yōu)勢；奧法木單抗與其他單克隆抗體(阿侖單抗、那他珠單抗和奧瑞珠單抗)療效相當(dāng)，總體上屬于比較有效的DMT藥物。

2.3.4 阿侖單抗：阿侖單抗于2001年5月獲得美國FDA批準上市，是一種針對CD52的人源化單克隆抗體，通過抗體依賴細胞和補體依賴的細胞毒作用，導(dǎo)致淋巴細胞裂解，適應(yīng)證為RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS。Zhang等[17]匯總比較了阿侖單抗與干擾素β-1a治療RRMS患者預(yù)防疾病活動的療效、耐受性和安全性，檢索了來自CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、LILACS和PEDRO研究以及試驗注冊數(shù)據(jù)庫中的臨床試驗，共納入3項試驗，涉及1 694例受試者，比較了阿侖單抗12 mg/d或24 mg/d與干擾素β-1a治療RRMS的效果。該研究結(jié)果顯示，在阿侖單抗12 mg/d組中，阿侖單抗在減少復(fù)發(fā)、預(yù)防疾病進展方面與干擾素β-1a的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，在隨訪的24個月和36個月MRI檢查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的T2病灶有所減少，但EDSS評分未發(fā)現(xiàn)與干擾素β-1a有統(tǒng)計學(xué)意義的差異；在阿侖單抗24 mg/d組中，阿侖單抗在減少復(fù)發(fā)、防止疾病進展和EDSS評分變化方面與干擾素β-1a的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義；所有3項試驗都報告了不良反應(yīng)和嚴重不良反應(yīng)，發(fā)生至少1種不良反應(yīng)的受試者數(shù)與經(jīng)歷嚴重不良反應(yīng)的受試者數(shù)之間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；常見不良反應(yīng)為輸液相關(guān)反應(yīng)、感染和自身免疫反應(yīng)。

2.3.5 米托蒽醌：米托蒽醌是一種蒽環(huán)類類似物，作為化療藥被用于治療部分惡性腫瘤。少量小型隨機試驗發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌對病情加重的RRMS或SPMS患者有效。然而，米托蒽醌的心臟毒性風(fēng)險和發(fā)生白血病的可能性限制了其實用性。米托蒽醌治療MS的最大型試驗是一項多中心雙盲試驗，納入了194例RRMS患者和SPMS患者，將其隨機分為靜脈用米托蒽醌(5或12 mg/m2)或安慰劑治療，每3個月給藥1次，持續(xù)2年[18]。該研究的多變量分析發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑，米托蒽醌治療可獲得顯著的臨床益處，即減少殘疾進展和減少臨床發(fā)作。來自同一項試驗的后續(xù)報告分析了從一個非隨機亞組的110例患者中收集的腦MRI檢查數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與臨床獲益相反，相比于安慰劑，米托蒽醌治療并沒有顯著減少主要MRI結(jié)局指標[19]。米托蒽醌的心臟毒性風(fēng)險阻礙了其長時間使用；另外，該藥也有導(dǎo)致急性白血病的風(fēng)險。一項2010年發(fā)表的系統(tǒng)評價報道，采用米托蒽醌治療的MS患者發(fā)生心臟功能障礙、心力衰竭和急性白血病的風(fēng)險分別為12%、0.4%和0.8%[20]。采用米托蒽醌治療的惡性腫瘤患者中，心力衰竭的發(fā)生率約為3%。米托蒽醌的常用劑量為12 mg/m2，靜脈給藥，每3個月給藥1次，終生累積最大劑量為140 mg/m2[20]。開始使用米托蒽醌前以及每次使用后續(xù)劑量前，應(yīng)評估左心室射血分數(shù)(LVEF)。如果LVEF出現(xiàn)有臨床意義的降低或LVEF<50%，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，考慮到遲發(fā)性心臟毒性，在完成米托蒽醌治療后，應(yīng)繼續(xù)每年進行心臟檢查。因此，由于米托蒽醌的毒性及有限的獲益證據(jù)，該藥僅用于其他治療失敗的快速進展性MS患者。

3 DMT的口服制劑

3.1 特立氟胺

特立氟胺于2012年9月獲得美國FDA批準上市，為DMT中的一線口服治療藥物，是來氟米特的主要活性代謝物。該藥主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，減少活化T細胞和B細胞增殖，從而保護神經(jīng)系統(tǒng)功能，適應(yīng)證為RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS。特立氟胺的TEMSO研究和TOWER研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，該藥可使RRMS患者的ARR降低22.3%～36.3%，并可減少MRI病灶數(shù)量和縮小病灶體積；特立氟胺14 mg能使殘疾進展風(fēng)險降低29.8%～31.5%[21-22]。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，特立氟胺7或14 mg均顯著降低患者的ARR，14 mg的劑量還可顯著延緩患者的殘疾進展[23]。在安全性方面，特立氟胺的不良反應(yīng)包括淋巴細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、血壓升高、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病和急性腎損傷。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的長期安全性數(shù)據(jù)顯示，特立氟胺無新的或預(yù)期之外的不良反應(yīng)發(fā)生，上述臨床研究最長觀察期為13年[21,24-26]。特立氟胺14或7 mg的常見不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、腹瀉、脫發(fā)和惡心等，絕大多數(shù)不良反應(yīng)屬于輕中度，其中轉(zhuǎn)氨酶升高是最常導(dǎo)致治療中止的不良反應(yīng)。

3.2 鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體1調(diào)節(jié)劑

3.2.1 芬戈莫德：芬戈莫德于2010年獲得美國FDA批準上市，是首個S1P受體調(diào)節(jié)劑，通過促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體發(fā)揮治療作用。芬戈莫德的適應(yīng)證為RRMS，Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與干擾素相比，芬戈莫德可顯著降低RRMS患者的ARR約50%[27]。Yang等[28]的Meta分析評估了芬戈莫德在RRMS患者中的療效和安全性，共納入10項研究，結(jié)果顯示，芬戈莫德治療組患者的ARR較安慰劑顯著降低；芬戈莫德在MRI結(jié)果上也表現(xiàn)出良好的治療效果，并提高了患者的生活質(zhì)量；芬戈莫德治療組與安慰劑/DMT組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Wu等[29]系統(tǒng)評價了芬戈莫德現(xiàn)有4種劑量治療RRMS的有效性和安全性，尤其是0.5 mg/d的劑量，匯總了來自11項隨機對照試驗的7 184例患者。該研究結(jié)果顯示，芬戈莫德0.5 mg/d在ARR等8個臨床療效指標方面均優(yōu)于對照組，但顯示出更高的基底細胞癌風(fēng)險(RR=4.40，P=0.004)；芬戈莫德1.25 mg/d和0.5 mg/d的效果相似；芬戈莫德5 mg/d顯示出更大的不良事件風(fēng)險(RR=1.17，95%CI=1.05～1.30，P=0.003)。因此，目前芬戈莫德0.5 mg/d仍是RRMS患者的最佳劑量。芬戈莫德最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、流行性感冒、腹瀉、背痛、轉(zhuǎn)氨酶升高和咳嗽；不常見但可能嚴重的不良反應(yīng)包括緩慢性心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯(可能致命)、黃斑水腫、呼吸功能減弱以及腫瘤形成。

3.2.2 西尼莫德：西尼莫德與芬戈莫德類似，但選擇性更高。美國FDA于2019年3月批準西尼莫德用于治療成人活動性SPMS、RRMS和CIS。雙盲隨機EXPAND研究[30]納入了1 651例SPMS患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，口服西尼莫德降低了3個月時殘疾進展的風(fēng)險，還降低了6個月時殘疾進展的風(fēng)險；此外，西尼莫德治療降低了12個月及24個月的ARR，并且縮小了MRI T2加權(quán)像的腦病灶體積。開始使用西尼莫德治療前，患者應(yīng)接受的檢測項目包括CYP2C9基因型、全血細胞計數(shù)、肝功能以及抗水痘-帶狀皰疹病毒抗體，抗體陰性者應(yīng)接種水痘疫苗。西尼莫德的起始劑量為0.25 mg/d。對于存在竇性心動過緩、一度或二度房室傳導(dǎo)阻滯或心肌梗死或心力衰竭病史的患者，起始治療時應(yīng)監(jiān)測心臟情況。西尼莫德禁用于CYP2C9*3/*3基因型的患者；對于CYP2C9*1/*3或CYP2C9*2/*3基因型的患者，應(yīng)在6 d內(nèi)逐步加量至維持劑量2 mg/d；對于CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*2或CYP2C9*2/*2基因型的患者，應(yīng)在5 d內(nèi)逐步加量至維持劑量1 mg/d。治療期間，還應(yīng)監(jiān)測肝功能和血壓。此外，患者還應(yīng)進行基線眼底眼科檢查以及心電圖心臟評估，以查找是否存在傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。西尼莫德通常耐受性良好，但接受該藥的患者更容易出現(xiàn)感染。西尼莫德最常見的不良反應(yīng)有頭痛、高血壓和轉(zhuǎn)氨酶升高。西尼莫德可使淋巴細胞計數(shù)降低20%～30%，呈劑量依賴性。該藥潛在的不良反應(yīng)包括感染、黃斑水腫、緩慢性心律失常、肺功能降低和肝毒性。

3.2.3 龐西莫德：龐西莫德由瑞士Actelion生物制藥公司首先研制，于2021年3月獲得美國FDA批準上市，用于治療成人RRMS。Ⅲ期臨床試驗比較了龐西莫德與特立氟胺的療效，共納入1 133例患者(龐西莫德組567例，特立氟胺566例)[31]。結(jié)果顯示，在ARR方面，龐西莫德與特立氟胺的相對降低率為30.5%(P<0.001)；每年合并獨特活動性病變的相對風(fēng)險降低56%(P<0.001)；第12周和第24周確認的殘疾累積率降低，分別為17%(P=0.29)和16%(P=0.37)；第108周的腦容量損失降低了0.34%(P<0.001)；無疾病狀態(tài)或無疾病活動跡象的優(yōu)勢比為1.70(P<0.001)。兩組患者治療中的不良反應(yīng)和嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率相似；龐西莫德組中因不良事件而中斷治療的情況更為常見。該研究認為，在降低ARR，改善疲勞、MRI活動和腦容量減少方面，龐西莫德具有一定的優(yōu)勢；但未證實在殘疾進展方面，龐西莫德優(yōu)于特立氟胺；龐西莫德的安全性與其他S1P受體調(diào)節(jié)劑基本一致。

3.3 富馬酸二甲酯(DMF)

DMF于2013年3月27日獲得美國FDA批準上市，用于復(fù)發(fā)型MS患者的治療，其作用機制目前尚不清楚，其代謝物富馬酸單甲酯被證實為煙酸受體激動劑，可減少脫髓鞘的氧化應(yīng)激反應(yīng)。DMF的Ⅲ期研究中，RRMS患者被隨機分配接受口服DMF 240 mg、1日2次或240 mg、1日3次或安慰劑，主要終點為2年后復(fù)發(fā)的患者比例，次要終點包括ARR、殘疾進展的時間以及MRI表現(xiàn)[32-33]。1項研究結(jié)果顯示，2個DMF組復(fù)發(fā)患者的估計比例顯著低于安慰劑組(DMF 240 mg、1日2次組和240 mg、1日3次組分別為27%和26%，安慰劑組為46%，P<0.001)；DMF 240 mg、1日2次組和240 mg、1日3次組的ARR分別為0.17和0.19，相對安慰劑組(ARR為0.36)降低53%和48%(P<0.001)；DMF也明顯減少了釓增強MRI病灶及T2加權(quán)像病灶。另外1項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，DMF 240 mg、1日2次組，DMF 240 mg、1日3次組和醋酸格拉替雷組患者的ARR分別為0.22、0.20和0.29，相對安慰劑組(ARR為0.40)分別降低44%、51%和29%(P<0.001)；與安慰劑相比，DMF 240 mg、1日2次，DMF 240 mg、1日3次以及醋酸格拉替雷減少殘疾進展風(fēng)險比分別為21%(P=0.25)、24%(P=0.20)及7%(P=0.70)，無顯著差異；與安慰劑相比，DMF 240 mg、1日2次，DMF 240 mg、1日3次以及醋酸格拉替雷顯著減少了新增病灶。DMF最常見的不良反應(yīng)包括潮紅、胃腸道反應(yīng)和淋巴細胞減少。

綜上所述，近年來在MS的DMT藥物治療領(lǐng)域有了諸多新的進展，尤其在口服藥物和單克隆抗體的研發(fā)方面獲得了較大的成績，給MS的治療帶來了更多的選擇。但是，對于新的DMT藥物對患者長期治療的有效性及安全性、長期獲益與風(fēng)險等，仍有待進一步觀察。