蔡薇 楊堰焯 劉昊凌

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

目前，流行病學(xué)報告顯示全球有5.37億人患有糖尿病，預(yù)計到2045年這一數(shù)字將增加到7.83億人[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)及其糖尿病血管并發(fā)癥給個人、社會和國家?guī)砹司薮蟮慕?jīng)濟負(fù)擔(dān)。早期有效地識別糖尿病可降低早期發(fā)病率，提高患者的生活質(zhì)量。最近研究表明血清甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)(triglyceride-glucose index，TyG指數(shù))是一種新型的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)替代指標(biāo)[2]，因其簡單、經(jīng)濟，可重復(fù)性高，在T2DM及其慢性并發(fā)癥研究中受到廣泛關(guān)注?，F(xiàn)將TyG指數(shù)在IR和T2DM的發(fā)病風(fēng)險預(yù)測以及T2DM患者血管病變的研究進展進行闡述。

1 TyG指數(shù)與T2DM發(fā)病風(fēng)險

既往研究[3]表明，IR和β細(xì)胞功能障礙是T2DM的病理生理學(xué)特征，并且在T2DM診斷前已存在多年。最近的一項研究[4]表明，在中國成年人中，IR與糖尿病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系比β細(xì)胞功能障礙更密切。因此，早期檢測IR成為預(yù)防T2DM及并發(fā)癥的重要工具之一。葡萄糖鉗夾技術(shù)是測定胰島素敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，因其復(fù)雜、昂貴，臨床中難以使用，繼而于1985年提出以空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)水平和胰島素濃度為變量的穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA-IR)來間接測量IR[6]，然而HOMA-IR的可重復(fù)性欠佳，并且缺乏測量空腹胰島素濃度的標(biāo)準(zhǔn)分析。TyG指數(shù)，用Ln[血清甘油三酯(TG)(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]計算所得，作為一種標(biāo)準(zhǔn)化和易獲得的IR指標(biāo)，易于應(yīng)用在T2DM發(fā)病風(fēng)險與T2DM的診斷研究中。

1.1 TyG指數(shù)與IR

通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)的研究表明TyG指數(shù)與IR具有高度相關(guān)性。其中一項對墨西哥西部人群的研究[2]顯示：無論性別、肥胖或糖尿病等，TyG指數(shù)與鉗夾技術(shù)測定的葡萄糖代謝率(M)顯著相關(guān)。TyG指數(shù)診斷的最佳值為4.68，具有較高的敏感性(96.5%)和特異性(85.0%)，且TyG(-0.681)和HOMA-IR(-0.765)與M的相關(guān)系數(shù)相似，表明TyG指數(shù)可在大規(guī)模研究中識別IR或檢查糖尿病高危人群[2]。在巴西人群中，TyG指數(shù)在評估IR方面顯示出比HOMA-IR更好的表現(xiàn)[7]。此外，Rodríguez-Morán等[8]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)也可用于識別青春期前和青春期兒童的IR。然而由于TG水平受種族和類固醇激素的影響，仍需進一步地評估不同人群中的TyG指數(shù)。另外一些研究[9]通過HOMA-IR來評估IR發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體重指數(shù)(body mass index，BMI)或腰圍(waist circumference，WC)與TyG指數(shù)聯(lián)合應(yīng)用時曲線下面積顯著增加，其判別準(zhǔn)確率高于TyG指數(shù)和其他IR代替指標(biāo)，然而為了準(zhǔn)確地評估IR與TyG-BMI和TyG-WC的相關(guān)性，需進一步通過葡萄糖鉗夾試驗進行驗證。

1.2 TyG指數(shù)與T2DM發(fā)病風(fēng)險預(yù)測

一項韓國隊列研究[10]指出TyG指數(shù)預(yù)測T2DM的風(fēng)險優(yōu)于HOMA-IR。在歐洲白人人群中，多變量分析顯示TyG指數(shù)增加一個標(biāo)準(zhǔn)差與T2DM風(fēng)險增加54%相關(guān)。在相同的人群中，他們還發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)比FPG或TG在預(yù)測未來糖尿病方面更有用[11]，然而由于種族差異，TyG指數(shù)預(yù)測T2DM風(fēng)險是否優(yōu)于FPG和餐后2 h血糖具有爭議性。在對伊朗人群的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG和餐后2 h血糖比TyG指數(shù)、HOMA-IR和TG/高密度脂蛋白膽固醇能更可靠地預(yù)測T2DM[12]。盡管如此，一項TyG指數(shù)獨立預(yù)測T2DM風(fēng)險的薈萃分析指出，無論社會人口學(xué)和代謝危險因素如何，TyG指數(shù)的增加都與T2DM的風(fēng)險存在正相關(guān)且顯著相關(guān)，并提出TyG指數(shù)有可能成為識別T2DM風(fēng)險的一種實用工具。然而，由于在總體危險比和相對危險度分析中表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，還需更多的研究來證實這一結(jié)果[13]。此外，一項對中國人群的糖尿病前期預(yù)測研究[14]表明，TyG指數(shù)與FPG相比具有相似的預(yù)測價值，而且女性和肥胖者中有優(yōu)于FPG的趨勢，并且TyG指數(shù)是單純糖耐量受損的一個較好的預(yù)測因子，可早期識別單純糖耐量受損的高危人群。另外Zheng等[15]發(fā)現(xiàn)TyG-WC是預(yù)測糖尿病前期和糖尿病的最佳標(biāo)志物。因此，TyG指數(shù)在預(yù)測糖尿病前期和T2DM發(fā)病風(fēng)險時仍具有價值。

1.3 TyG指數(shù)與T2DM診斷

目前，口服葡萄糖耐量試驗是診斷糖尿病前期和糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，美國糖尿病學(xué)會已通過標(biāo)準(zhǔn)化糖化血紅蛋白用于糖尿病前期和糖尿病的診斷。近期德國一項關(guān)于內(nèi)臟脂肪指數(shù)、脂質(zhì)蓄積指數(shù)和TyG指數(shù)來區(qū)分糖尿病前期和糖尿病的研究[16]中顯示，TyG指數(shù)分界值最穩(wěn)定，曲線下面積最大為0.762，表明TyG指數(shù)對糖尿病前期和糖尿病具有一定的鑒別能力。然而，TyG指數(shù)在T2DM診斷方面的價值未來需大量的研究去探討。

TyG指數(shù)作為葡萄糖與血脂的綜合體，其在T2DM發(fā)病風(fēng)險中的作用可能與葡萄糖毒性和脂毒性有關(guān)。一方面，血液中TG的增加有助于抑制胰島素的活性、炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和肌肉的分解代謝，而胰島細(xì)胞中過量的TG會破壞β細(xì)胞功能[17]。另一方面，升高的葡萄糖濃度通過提高活性氧的水平對β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[18]。這些機制已在一項干預(yù)研究[19]中得到證實，研究結(jié)果表明通過降低TG和FBG水平，改善了胰島素的分泌能力和IR的狀態(tài)。盡管提出了途徑，但還需更多的機制研究來揭示不同種族中TyG指數(shù)對糖尿病發(fā)生和發(fā)展的作用。

2 TyG指數(shù)與T2DM患者的大血管病變

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是糖尿病患者致殘和致死的主要原因，也是造成糖尿病直接和間接成本的最大原因[20]。IR是導(dǎo)致ASCVD的主要潛在危險因素，可能的機制[21]有：(1)IR的基本分子病因，可通過抑制一氧化氮的產(chǎn)生(內(nèi)皮功能障礙)和刺激MAPK通路直接導(dǎo)致ASCVD的發(fā)展。此外，IR的炎癥和促凝血特性也可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的加速。(2)IR引起代償性高胰島素血癥，慢性高胰島素血癥會增加低密度脂蛋白膽固醇的合成、血管平滑肌細(xì)胞的生長和增殖、低密度脂蛋白膽固醇向動脈平滑肌細(xì)胞的運輸，以及激活與炎癥相關(guān)的基因。(3)IR與一系列心臟代謝異常之間的關(guān)聯(lián)，如血脂異常、高血糖、高血壓和肥胖等。雖然無證據(jù)表明TG直接發(fā)揮致ASCVD的作用，但富含TG的脂蛋白在內(nèi)皮下空間或內(nèi)皮表面脂解過程中釋放的游離脂肪酸可對內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎作用。此外，富含TG的脂蛋白代謝異常還可通過影響其他類型的脂蛋白導(dǎo)致動脈粥樣硬化[22]。有研究[22]表明，高TG血癥有利于形成小而致密的低密度脂蛋白，可能增加動脈粥樣硬化性，以及使小而密的高密度脂蛋白顆粒脂質(zhì)組和蛋白質(zhì)組受到干擾，導(dǎo)致血管保護功能減弱。而高血糖可直接或間接地與加速動脈粥樣硬化過程有關(guān)[23]。因而，TyG指數(shù)作為結(jié)合血糖與血脂的新型IR指標(biāo)，在健康人群和T2DM患者的ASCVD研究中受到廣泛關(guān)注。

一項招募了4 319例韓國健康成年人的橫斷面研究[24]表明，與HOMA-IR相比，TyG指數(shù)與冠狀動脈鈣化的存在更獨立相關(guān)。此外，Irace等[25]發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性比HOMA-IR更好。另一項TyG指數(shù)與ASCVD隊列研究的薈萃分析[26]顯示，在基線無ASCVD 的人群中，較高的 TyG 指數(shù)可能與較高的ASCVD、冠狀動脈疾病和卒中的發(fā)生率獨立相關(guān)。T2DM的ASCVD研究中TyG指數(shù)也有類似效果，Lee等[27]研究顯示TyG指數(shù)與T2DM無癥狀受試者的冠狀動脈狹窄相關(guān)，與有心血管危險因素的受試者顯著相關(guān)。另一項中國的研究[28]指出，TyG指數(shù)可預(yù)測T2DM患者初發(fā)穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的不良心血管事件的預(yù)后。然而，比較FPG、糖化血紅蛋白和TyG指數(shù)對T2DM患者的ASCVD影響發(fā)現(xiàn)，盡管FPG和TyG指數(shù)都與心血管事件的發(fā)生率有關(guān)，但FPG對心血管事件的預(yù)測能力強于TyG指數(shù)[29]。因此，需進一步探討TyG指數(shù)對預(yù)測T2DM患者的ASCVD事件的價值。

3 TyG指數(shù)與T2DM患者的微血管病變

3.1 TyG指數(shù)與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是終末期腎衰竭的最重要原因，增加了T2DM患者的心血管發(fā)病率和死亡率[30]。近期研究[31-32]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與T2DM患者的DN獨立相關(guān)，是比HOMA2-IR更好地識別DN的標(biāo)志物。一項針對T2DM患者中新診斷的DN(經(jīng)活檢證實)的研究[33]表明，TyG指數(shù)與DN之間存在非線性關(guān)系，TyG指數(shù)>9.07可能是識別DN高危個體的預(yù)后閾值。TyG指數(shù)和DN風(fēng)險關(guān)聯(lián)的機制可能與TyG指數(shù)作為IR的標(biāo)志物有關(guān)：(1)IR與腎小球毛細(xì)血管靜水壓升高相關(guān)，導(dǎo)致腎血管通透性增加，最終導(dǎo)致腎小球超濾[34]。(2)IR與DN聯(lián)系起來的其他機制可能是炎癥、氧化應(yīng)激[35]、代謝性酸中毒[36]和脂毒增加[37]，從而導(dǎo)致微血管病變的發(fā)展。此外，一項中國普通人群的研究[38]顯示，TyG指數(shù)可作為優(yōu)化預(yù)防腎小球濾過率降低的風(fēng)險指標(biāo)，同時研究還表明控制血糖和血脂對于防止腎損害的發(fā)展和進展的重要性。因此，TyG指數(shù)有助于確定需進一步強化干預(yù)的腎損害高危人群。

3.2 TyG指數(shù)與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，據(jù)評估，糖尿病患者中有34.6%受DR影響，高血糖、血脂異常和高血壓是DR終點(增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病性黃斑水腫)的重要危險因素[39]。一項涉及13 473例參與者的研究[40]表明，TG水平與DR風(fēng)險之間存在獨立的正相關(guān)。TyG指數(shù)在DR中的研究報道較少。一項橫斷面研究[32]顯示DR與較高的TyG指數(shù)(OR=1.453)相關(guān)，在第4個四分位數(shù)中，有無DR的比例有顯著差異。另外，一項關(guān)于omentin-1(一種新型脂肪因子)與DR的臨床試驗[41]發(fā)現(xiàn)，omentin-1是DR的最佳判別因子，TyG指數(shù)作為IR的標(biāo)志物與omentin-1呈顯著負(fù)相關(guān)，與DR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而HOMA-IR表現(xiàn)出較弱的相關(guān)性。由此可見，TyG指數(shù)可作為DR患者IR的篩選標(biāo)志物。

4 展望

TyG指數(shù)作為一種IR替代指標(biāo)，其簡單、經(jīng)濟和標(biāo)準(zhǔn)化，有利于在臨床工作中實施，有助于早期篩查T2DM及糖尿病血管病變的高危人群。然而考慮到TG水平受種族和類固醇激素的影響，TyG指數(shù)仍需在不同種族人群中進一步地研究。此外，隨著TyG指數(shù)聯(lián)合肥胖參數(shù)BMI或WC的應(yīng)用，未來需大量研究來探討其可行性，以找到識別高危人群的最佳指標(biāo)。