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射血分數(shù)保留性心力衰竭:從機制到治療

2022-11-28 04:53:10聶瓊吳鏡
心血管病學進展 2022年3期
關(guān)鍵詞:心外膜脂肪組織心肌細胞

聶瓊 吳鏡

(西南交通大學附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院老年科,四川 成都 610031)

射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)定義為左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥50%的心力衰竭(心衰)[1],臨床表現(xiàn)為一種多樣性綜合征,由多種共病和炎癥介質(zhì)引起,伴心臟異常和心外表現(xiàn)[2]。隨著社會老齡化的到來,HFpEF的患病率和死亡率逐年上升,給全世界的衛(wèi)生系統(tǒng)帶來越來越沉重的負擔,故對該病的研究也越來越多。但《2016 ESC急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》指出,迄今為止,HFpEF仍然是一種“尚無有效治療方法來降低發(fā)病率和死亡率”的心衰,這可能歸因于HFpEF復雜的病理生理機制,以及不同表型對同一治療的不同反應。盡管存在這些挑戰(zhàn),但通過不斷的研究,已出現(xiàn)了幾個可能的治療靶點?,F(xiàn)回顧基于HFpEF潛在的病理生理學機制及其基礎(chǔ)上的新藥物療法。

1 流行病學

大型試驗和登記結(jié)果均顯示HFpEF患者年齡較大,以女性為主,并有多種共病,如超重/肥胖、高血壓、2型糖尿病、腎功能不全和睡眠呼吸暫停綜合征[3]。在不同的研究中其患病率為30%~70%,這種較大差異主要是由于各階段指南對HFpEF的定義以及納入研究人群的不同所致。HFpEF的患病率以每年1%的速度增長[4],成為了目前最常見的心衰形式,而HFpEF患者的年死亡率為10%~30%,其死亡風險隨著共病負擔的增加而增加?;颊咚劳龅闹饕蚴切难芗膊?,特別是突發(fā)性心臟病,以及與心衰進展有關(guān)的死亡[5]。

2 HFpEF 的發(fā)病機制

HFpEF的病因復雜,最初認為HFpEF是一種完全由左心室舒張功能異常引起的疾病,現(xiàn)人們認識到HFpEF中存在多種病理學機制,包括但不限于舒張功能障礙、心肌纖維化、氧化應激和炎癥、內(nèi)皮功能障礙、心臟變時功能不全和心臟儲備功能障礙、肺動脈高壓、心室-動脈偶聯(lián)異常等。目前的主流理論認為HFpEF與病理性免疫失調(diào)和全身炎癥有關(guān)。包括肥胖、糖尿病、高血壓和慢性腎臟病等在內(nèi)的一些共病可獨立產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應,最終導致各種器官系統(tǒng)的系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥。除了全身炎癥和由此產(chǎn)生的纖維化外,心臟代謝功能異常以及心肌細胞鈣處理異??赡苡兄诮忉孒FpEF的發(fā)生機制,并為未來的治療靶點提供希望。

2.1 系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥

衰老和各種共病可能引發(fā)慢性全身炎癥,如生物譜所示,血漿中生長刺激表達基因2蛋白、C反應蛋白和生長分化因子等促炎性細胞因子在HFpEF患者中均升高[6]。全身炎癥通過信號級聯(lián)影響HFpEF患者中的心肌重構(gòu)和功能障礙,該級聯(lián)始于冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能障礙[7],它通過巨噬細胞浸潤影響左心室舒張功能,導致間質(zhì)性纖維化;并且通過改變旁分泌信號傳導至心肌細胞,內(nèi)皮炎癥降低了一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物利用度,致使NO刺激的環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平降低,進而影響了cGMP介導的心肌細胞cGMP依賴性蛋白激酶(cGMP-dependent protein kinase,PKG)的激活,導致NO-sGC-cGMP通路在心血管中的生理作用受影響,表現(xiàn)為該通路在促進心肌平滑肌舒張和抑制心臟重構(gòu)作用上的減弱,促進了心肌纖維化,最終導致心臟重構(gòu)和舒張性心衰。

2.2 心外膜脂肪組織

心外膜脂肪組織位于心肌和心包臟層之間,常見于成人心臟的房間溝和室間溝。心外膜脂肪組織具有獨特的特性,與鄰近的心肌組織有著共用的微循環(huán),從而促進了激素和多能干細胞的轉(zhuǎn)運[8]。間充質(zhì)干細胞是一種多能干細胞,可作為心肌損傷和炎癥的傳感器,并通過抗炎或促炎性激活作出反應[9],心外膜是間充質(zhì)干細胞的主要來源。在肥胖癥和其他代謝性疾病中,來自心外膜的間充質(zhì)干細胞可遷移到心室肌并轉(zhuǎn)化為成纖維細胞[10]。

從心外膜和其他內(nèi)臟脂肪釋放的促炎性脂肪細胞因子可能導致全身炎癥狀態(tài),全身炎癥反過來也會促進心外膜脂肪組織的聚集。因此,當全身性炎癥和代謝紊亂引起心外膜脂肪組織聚集時,其分泌的促炎性脂肪細胞因子可通過共享微循環(huán),增加鄰近心肌細胞的氧化應激,導致心肌炎癥、微血管功能失調(diào)和底層心肌纖維化[11],致使心臟舒張充盈異常。

2.3 心臟代謝功能異常

心肌的能量需求很高,但心肌ATP儲存能力相對較低。有理論認為,心衰被認為是由于心肌能量受損導致ATP生成減少而造成的一種代謝障礙[12]。隨著心衰病理狀態(tài)的進展,最終會導致血清中游離脂肪酸水平升高,游離脂肪酸則以心肌內(nèi)甘油三酯的形式儲存。而研究表明甘油三酯的儲存與脂肪毒性和已確定的心衰惡化有關(guān)[13]。此外,骨骼肌線粒體含量及功能異常也可能參與了HFpEF患者的發(fā)病。

2.4 心肌細胞鈣處理異常

白介素-1是一種促炎性細胞因子,在HFpEF患者中上調(diào)并導致全身和心肌功能異常。針對HFpEF,白介素-1似乎會抑制L型鈣通道,下調(diào)磷蛋白活性,從而引起肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a轉(zhuǎn)錄的變化[14],造成細胞內(nèi)鈣超載,導致心臟收縮和電生理紊亂,從而增加左心室舒張壓和心肌耗氧量。此外,晚期內(nèi)向鈉通道的生理失活在衰竭的心肌細胞中被破壞,也會導致鈉觸發(fā)的鈣超載,出現(xiàn)心臟舒張功能受損和障礙。

3 藥物治療

3.1 靶向NO-cGMP-PKG信號通路調(diào)節(jié)心功能的藥物

3.1.1 硝酸鹽

在HFpEF信號級聯(lián)中,由于炎癥微血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞之間的旁分泌信號改變,心肌細胞缺乏NO和cGMP。因此,直接NO供體在HFpEF中具有潛在的應用價值,因為它們可恢復心肌的NO含量,同時糾正動脈負荷的升高。但HFpEF患者不建議使用直接有機NO供體,例如有機硝酸鹽(硝酸異山梨酯),在一項對110例HFpEF患者進行的多中心試驗中,發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯治療會導致活動水平降低[15]。無機亞硝酸鹽似乎可改善壓力下的心室功能,特別是通過降低肺毛細血管楔壓來改善心室功能,并且發(fā)生血壓急劇性下降的風險較有機硝酸鹽的風險小。然而,一項多中心的隨機對照試驗顯示,吸入無機亞硝酸鹽治療未能提高HFpEF患者的運動能力、生活質(zhì)量、NYHA心功能分級和N末端腦鈉肽前體水平[16]。目前,正在進行的KNO3CKOUT-HFpEF試驗(研究口服活性硝酸鉀膠囊的效果)的結(jié)果尚需等待,因為它可能不同于先前的研究結(jié)果。

3.1.2 維拉西胍

維拉西胍是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)刺激劑,作為治療心衰的新藥,能增強NO-sGC-cGMP通路在心血管中的生理作用,并可影響和改善心肌細胞內(nèi)的代謝途徑,是目前的重點研究對象。在VICTORIA Ⅲ期臨床試驗中顯示,維拉西呱可顯著降低射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者心血管死亡或心衰住院復合終點風險。對于HFpEF患者,維拉西呱是否有效尚待證實[17]。

3.1.3 沙庫巴曲纈沙坦

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin ihibitor,ARNI)是一類作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和中性內(nèi)肽酶系統(tǒng)的新型心衰治療藥物。以沙庫巴曲纈沙坦為代表的ARNI是近年來治療HFpEF的革命性藥物,其可通過增加腦啡肽酶所降解的肽類水平(如利尿鈉肽)的生物利用度來增加cGMP的產(chǎn)生,使HFpEF患者的心肌細胞cGMP增加,從而改善心肌松弛,減輕心肌肥厚。2019年發(fā)表的PARAGON-HF研究采取隨機、雙盲和活性藥物對照試驗,比較了沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在主要終點(包括總心衰再住院和心源性死亡的復合終點)和次要終點(NYHA心功能分級變化、腎功能惡化情況和堪薩斯城心肌病問卷評分)方面的差異。研究證實與纈沙坦相比,ARNI未能顯著降低主要復合終點事件。然而,亞組分析表明,ARNI對女性患者和LVEF等于或低于所有入選患者中位數(shù)(45%~57%)的患者有積極影響。有研究[18]表明ARNI能改善LVEF,從而使LVEF<50%的患者獲益最大。

3.2 靶向調(diào)節(jié)心外膜脂肪組織藥物與抗炎癥藥物

3.2.1 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT-2i)是一類口服降糖藥,因有排鈉和利尿作用,故能降壓和降低心臟前后負荷而對心臟產(chǎn)生有益作用。近期有研究[19]證實除上述機制和作用外,SGLT-2i不僅能減少心外膜脂肪的數(shù)量,還能改善其炎癥和有害脂肪因子的分泌,此外,還有改善心肌纖維化和心室舒張功能的作用。已有研究證實SGLT-2i能降低HFrEF的全因死亡和心血管死亡風險。而2021年ESC正式公布的EMPEROR-Preserved研究結(jié)果也提示恩格列凈降低了HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院復合終點風險;PRESERVED-HF試驗結(jié)果顯示,達格列凈可改善HFpEF患者的癥狀和體力活動限制(無論患者有無糖尿病)。

3.2.2 他汀類藥物

有研究[20]發(fā)現(xiàn),高劑量他汀類藥物可減少心外膜脂肪組織的數(shù)量,并進一步降低其原發(fā)性炎癥特征。在CORONA試驗中,僅顯示了他汀類藥物對左心室重塑的改善作用,未改變HFpEF患者的主要結(jié)局,但后續(xù)對11項研究近18 000例患者進行的一項薈萃研究中,明確支持了使用他汀類藥物可改善HFpEF患者生存的假設(shè)[21]。另外有研究[22]顯示,他汀類藥物還可降低確診為HFpEF患者的死亡風險,并且可以預防心律失常,包括在HFpEF患者中有高發(fā)病率和高致死率的室性快速性心律失常和心房顫動。

3.2.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

研究表明醛固酮可促進心外膜脂肪組織的積累并增強其促炎特性,所以鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能對肥胖人群有重要的益處。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和依普利酮,可競爭性地抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合,被證明能有效地降低心衰患者的總死亡率和住院率[23]。在TOPCAT試驗中,螺內(nèi)酯雖不能降低HFpEF患者全因死亡和全因再住院的發(fā)生率,但減少了心衰住院的次要終點[24],故目前主要通過控制高血容量以緩解臨床癥狀而被應用于HFpEF患者的治療。

3.3 針對心臟代謝功能異常的藥物

脂肪酸β-氧化抑制劑(曲美他嗪)在改善心衰患者LVEF、降低NYHA心功能分級、降低住院率和腦鈉肽水平方面一直被證明是有效的[25]。許多研究還確定曲美他嗪能有效地降低心衰患者的全因死亡率[26],但缺乏曲美他嗪對HFpEF患者亞群的研究。肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶-1抑制劑哌克昔林能提高HFrEF和HFpEF患者運動耐量及鍛煉的能力[27],但對于HFpEF治療的臨床獲益還需更大的臨床樣本量來證實。2019年在ACC年會上發(fā)布的PANACHE隨機對照試驗結(jié)果表明,部分腺苷A1受體激動劑二丙氨奈拉迪松能改善線粒體功能,增強肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a活性,優(yōu)化能量底物利用,逆轉(zhuǎn)心室重塑,并具有抗缺血的心臟保護作用,但其在HFpEF患者中的安全性、有效性和給藥劑量仍在驗證中。

3.4 調(diào)節(jié)心肌細胞鈣的藥物

雷諾嗪,一種選擇性的晚期內(nèi)向鈉電流抑制劑,通過抑制晚鈉電流而減少Na+在心肌細胞的蓄積,進而通過Na+/Ca2+交換而增強Ca2+的排出,從而改善心肌細胞的舒張功能,使其成為HFpEF患者的一種可能療法。在RALI-DHF研究[28]中,予以HFpEF患者靜脈注射雷諾嗪,出現(xiàn)舒張末壓的降低。然而,在持續(xù)14 d的口服治療中并未出現(xiàn)舒張功能的持續(xù)改善,也未導致使N末端腦鈉肽前體水平的下降或負荷能力的改善,故有必要進一步研究雷諾嗪在HFpEF患者中的作用。雷諾嗪可用于心絞痛患者的治療,因此可用于HFpEF和典型或非典型心絞痛患者的癥狀緩解試驗。

3.5 其他

迄今為止,臨床試驗在確定HFpEF患者的有效治療方法方面基本上未成功。因此,目前治療的目標是通過控制液體潴留和管理危險因素和共病來緩解癥狀,提高生活質(zhì)量,減少心肌失代償。因此,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑、飲食和運動療法在HFpEF患者的治療中仍然很重要,盡管這些干預措施在大型隨機對照試驗中未被證明能降低死亡率。

4 小結(jié)

HFpEF是一種表現(xiàn)多樣的臨床綜合征,其病理生理機制復雜,臨床預后各異。迄今為止,尚無明確的治療方法改變其自然病程。本文回顧了HFpEF的幾種可能的發(fā)病機制及其基礎(chǔ)上的藥物治療,主要聚焦于各種因素引起的系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥導致的NO-cGMP通路改變和心外膜脂肪組織聚集,以及心臟代謝功能異常和心肌細胞鈣處理異常引起的心臟功能紊亂。一些藥物雖然未能降低HFpEF相關(guān)的主要終點事件,但在次要結(jié)局方面顯示出有益的改變,給HFpEF目前的治療提供了一些依據(jù)。未來仍要深入了解HFpEF的其他分子機制,識別和研究特定HFpEF表型,以及使用新的臨床試驗設(shè)計,讓診斷和治療策略可以變得更有針對性。

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