薛欣瑞 殷躍輝

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在高血壓等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及維持中起著重要作用。腎臟作為交感神經(jīng)的承受者，也是交感神經(jīng)活性的促進者，而腎臟局部神經(jīng)，包括由中樞神經(jīng)發(fā)出到腎臟的腎傳出神經(jīng)(efferent renal nerve，ERN)和從腎臟投射至脊髓的腎傳入神經(jīng)(afferent renal nerve，ARN)，在血壓調(diào)節(jié)中尤其重要。腎去神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN)通過破壞ERN和ARN以降低全身交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，產(chǎn)生確切的降壓效應(yīng)，已被應(yīng)用于治療高血壓。因此，進一步了解腎臟神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用及其在高血壓中的致病機制，有利于充分認(rèn)識RDN的治療潛力。既往研究表明，ERN通過交感神經(jīng)系統(tǒng)上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少腎血流量和增加水鈉潴留，上調(diào)血壓水平，消融ERN可減少腎素釋放和增強水鈉排泄來降低血壓。然而，ARN在血壓調(diào)節(jié)中的具體機制尚未完全闡明，現(xiàn)擬對ARN的解剖和生理功能進行簡要綜述，并介紹在RDN中破壞ARN產(chǎn)生的可能的降壓機制。

1 ARN的解剖及生理作用

ARN主要起源于輸尿管近端腎血管周圍，以及腎盂外膜和平滑肌層[1]。ARN的神經(jīng)元胞體位于脊柱第8胸椎～第4腰椎節(jié)段的背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，其向脊髓背角投射，然后在脊髓背角Ⅰ、Ⅲ～Ⅴ層與中間神經(jīng)元形成突觸連接，再投射至孤束核、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)、視前區(qū)、穹隆下器和室旁核等區(qū)域，參與調(diào)節(jié)心血管活動和全身交感神經(jīng)活性[1]。在組織學(xué)構(gòu)成上，多數(shù)ARN是傳導(dǎo)速度較慢的無髓鞘C纖維，少數(shù)是傳導(dǎo)速度較快的有髓鞘Aδ纖維。根據(jù)ARN對不同刺激的反應(yīng)可將其分為機械敏感性和化學(xué)敏感性兩種功能類型[1]。機械感受器隨腎盂、腎動脈、腎靜脈或腎間質(zhì)壓力的增加而激活，化學(xué)感受器可對腎臟內(nèi)的化學(xué)刺激做出反應(yīng)，如高滲氯化鈉、辣椒素、緩激肽和腺苷等[1]。免疫組織化學(xué)研究[2-3]顯示ARN的主要神經(jīng)遞質(zhì)是降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物質(zhì)(substance P，SP)，可通過追蹤CGRP和SP來定位ARN。SP和CGRP還參與ARN活性的調(diào)節(jié)。將SP和CGRP注入腎盂均會增加ARN活性[4]。有研究[5]表明CGRP可通過延緩SP的代謝來激活腎盂，從而增加可用于刺激SP受體的SP數(shù)量，這說明SP和CGRP在腎盂ARN激活過程中具有協(xié)同作用。

瞬時受體電位香草酸亞型1通道，又稱為辣椒素受體通道，主要表達于支配心血管和腎臟組織傳入神經(jīng)的C纖維或Aδ纖維中，可被辣椒素等物質(zhì)激活，引起包括SP和CGRP在內(nèi)的多種感覺神經(jīng)肽釋放，參與到ARN的活性調(diào)節(jié)[6]。除了對ARN的激活作用，高濃度辣椒素還可通過消融無髓鞘C纖維破壞傳入神經(jīng)，已被應(yīng)用于選擇性消融ARN[7]。

2 腎-腎反射

腎盂內(nèi)的病理生理狀況的改變會引起同側(cè)ARN活性、對側(cè)ERN活性和對側(cè)腎臟水鈉排泄功能的改變，這種交感神經(jīng)反應(yīng)稱之為腎-腎反射[8]。腎-腎反射分為抑制性腎-腎反射(inhibitory renal reflex，IRR)和興奮性腎-腎反射(excitatory renal reflex，ERR)兩種相反的類型，并分別由機械敏感性和化學(xué)敏感性ARN纖維介導(dǎo)[9]。

IRR指一側(cè)腎臟腎盂內(nèi)的機械感受器激活引起對側(cè)ERN活性降低，從而促進水鈉排泄，維持血壓正常[9]。早期動物研究[8]證實，通過增加輸尿管壓力，刺激機械感受器會引起對側(cè)腎血流量及尿鈉排泄減少，而且這種效應(yīng)可被同側(cè)或?qū)?cè)RDN以及切斷脊柱第6胸椎所消除，這表明該效應(yīng)為腎反射。

與IRR相對的是ERR，即一側(cè)腎臟腎盂內(nèi)化學(xué)感受器興奮引起對側(cè)ERN活性增加，促進水鈉潴留，從而引起血壓升高[10]。Katholi等[11]的早期研究顯示，將腺苷直接注入腎動脈會引起血壓和血漿去甲腎上腺素升高，而預(yù)先施行RDN后再注人腺苷，則不會出現(xiàn)上述兩種效應(yīng)。Smits等[12]報道，將緩激肽注入大鼠的腎動脈也會使血壓升高，但RDN術(shù)后注射緩激肽不會出現(xiàn)升壓反應(yīng)。Barry等[13]進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎動脈內(nèi)注射緩激肽產(chǎn)生的升壓反應(yīng)是通過誘導(dǎo)ARN激活，引起對側(cè)腎神經(jīng)介導(dǎo)的抗尿鈉排泄和抗利尿作用所致。近期有報道[14-15]顯示，腎內(nèi)注入辣椒素產(chǎn)生的化學(xué)刺激會激活ERR，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、血壓升高和心率加快，且該效應(yīng)由室旁核中的白介素-1β介導(dǎo)。但需指出的是，大多數(shù)旨在評估腎-腎反射介導(dǎo)的交感神經(jīng)反應(yīng)的研究都是在麻醉動物身上進行的，而麻醉深度不同會不同程度地改變感覺神經(jīng)功能。因此，對ARN化學(xué)感受器的生理意義及ERR的功能還需更深入的研究。

ARN功能亢進與腎-腎反射控制失調(diào)有關(guān)，抑制IRR和/或激活ERR會導(dǎo)致血壓升高。在IRR功能完整或占優(yōu)勢的高血壓患者中，施行RDN可能會減弱術(shù)后的降壓作用。因此，亟需一種方法來評估兩種腎-腎反射功能，指導(dǎo)篩選適合的患者進行RDN治療。

3 ARN與中樞調(diào)節(jié)

腎臟通過傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系。腎臟內(nèi)各種理化刺激產(chǎn)生的信號經(jīng)ARN傳遞至與交感神經(jīng)活性調(diào)節(jié)相關(guān)的大腦區(qū)域，其中室旁核是感覺信號的主要整合中樞之一，并在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)輸出中起著重要作用[16]。

室旁核也是腎-腎反射中樞神經(jīng)回路的重要組成部分。Ye等[14]發(fā)現(xiàn)，室旁核神經(jīng)元的破壞能消除辣椒素誘導(dǎo)的ERR。有研究[17]提出室旁核也有參與IRR的可能性，例如室旁核損傷減弱了與體積擴張相關(guān)的腎臟交感神經(jīng)抑制作用。

室旁核中興奮性和抑制性突觸傳入不平衡是高血壓交感神經(jīng)活性增強的基礎(chǔ)[18]。γ-氨基丁酸起著神經(jīng)抑制作用。在高血壓合并慢性腎臟病大鼠中，RDN可能通過阻斷ARN至孤束核的信號輸入，恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的含量，降低中樞交感神經(jīng)興奮性，從而抑制高血壓的發(fā)展[19]。Milanez等[20]通過兩腎一夾型高血壓大鼠模型進一步表明，室旁核中γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞改善部分可歸因于ARN的去除。此外該研究[20]還表明ARN可能參與兩腎一夾型高血壓大鼠室旁核炎癥狀態(tài)的誘導(dǎo)，而室旁核中氧化應(yīng)激和炎癥是高血壓和其他心血管疾病交感神經(jīng)活性增加的原因之一。

在慢性心力衰竭大鼠中，RDN可使室旁核中內(nèi)源性神經(jīng)元型一氧化氮合酶恢復(fù)，從而增加具有交感神經(jīng)抑制作用的一氧化氮含量，減少慢性心力衰竭期間的交感神經(jīng)驅(qū)動力[21]。有證據(jù)進一步表明室旁核中神經(jīng)元型一氧化氮合酶的恢復(fù)是選擇性腎去傳入神經(jīng)(afferent renal denervation，A-RDN)所致[22]。

交感神經(jīng)過度激活在高血壓、慢性心力衰竭和慢性腎衰竭的發(fā)生和發(fā)展中都起著重要作用[23]，因此有理由推測RDN的降壓效果部分歸因于去除ARN引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量的恢復(fù)。總之，這些結(jié)果表明ARN與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡密切相關(guān)。

4 ARN與炎癥

高血壓的發(fā)病機制主要歸因于脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，但炎癥也參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。在高血壓和腎臟損傷等狀態(tài)下，腎臟釋放趨化因子募集免疫細(xì)胞，釋放炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白介素-6和γ干擾素等，這些炎癥因子可能刺激ARN，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活并引起相應(yīng)的病理改變[24]。此外，有研究人員認(rèn)為，炎性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，可能通過與ARN的直接相互作用間接與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相聯(lián)系[25]。

緩激肽是免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的一種炎癥介導(dǎo)因子，除參與ERR外，其不僅能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，還能刺激包括ARN在內(nèi)的周圍傳入神經(jīng)，從而促進與高血壓相關(guān)的交感神經(jīng)興奮[26]。在建立醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽高血壓模型的過程中，腎臟中T細(xì)胞浸潤及炎癥因子的產(chǎn)生增加，雖然與通過手術(shù)切除ARN及ERN的完全腎去神經(jīng)(total afferent renal denervation，T-RDN)相比，A-RDN的抗炎效果較弱，但二者具有相似的降壓作用[27]。有趣的是，有研究[28]顯示T-RDN可降低血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的高血壓，并防止T細(xì)胞浸潤和隨后的腎損傷，但A-RDN并未改善血管緊張素Ⅱ誘發(fā)的高血壓或腎臟炎癥。這些報告表明，將傳入神經(jīng)與腎臟炎癥聯(lián)系起來的機制仍然是推測性的，未來仍需進一步的研究來闡明腎臟炎癥介質(zhì)對ARN的激活及其在血壓調(diào)節(jié)中的作用，并探明ARN在不同高血壓動物模型中是否與炎癥機制相關(guān)。

5 ARN與高血壓

隨著對ARN解剖、生理及病理功能認(rèn)識的深入，人們逐漸認(rèn)識到ARN與高血壓的發(fā)生和維持密切相關(guān)。在單腎一夾和兩腎一夾型高血壓大鼠及醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽高血壓小鼠模型中ARN活性顯著升高[27，29-30]，在這些模型中，脊神經(jīng)后根切斷術(shù)[30-31]或A-RDN[7，29]可降低動脈血壓。在5/6腎切除致慢性腎衰竭大鼠模型中，A-RDN與脊神經(jīng)后根切斷術(shù)均能降低動脈壓，降低交感神經(jīng)活性[32]。但需指出的是，一些高血壓動物模型，例如Dahl鹽敏感大鼠模型，T-RDN能降低血壓，但A-RDN無降壓效果[33]，這提示RDN降低血壓的機制依賴于模型。這種現(xiàn)象可能取決于ERN和ARN哪一種神經(jīng)纖維占主導(dǎo)作用。此外，來自臨床的數(shù)據(jù)顯示，頑固性高血壓患者在RDN后12個月隨訪期內(nèi)觀察到骨骼肌交感神經(jīng)活性降低，并伴隨血壓顯著性持續(xù)下降，提示中樞交感神經(jīng)的持續(xù)減少是因消融ARN所致[34]。兩項RDN的臨床試驗觀察到消融術(shù)后有持續(xù)至少3個月的降壓滯后期，這與中樞機制需要時間適應(yīng)來自腎臟傳入信號的減少相一致[35-36]?？傊?，這些觀察及實驗結(jié)果表明，ARN在高血壓發(fā)病機制中具有重要作用，RDN的降壓效果部分由A-RDN介導(dǎo)。

6 總結(jié)與展望

RDN通過去除ARN和ERN已被證明能有效降低血壓，但RDN降壓作用的潛在機制仍不完全清楚。相較于ERN，人們對ARN的生理、病理生理功能的作用認(rèn)知相對不足。目前認(rèn)為ARN通過腎-腎反射與ERN相互作用共同調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性，參與血壓調(diào)控。但腎-腎反射在正常生理狀態(tài)及病理狀態(tài)下的作用，以及ARN與ERN的相互作用還需進一步探索及闡明。如何篩選ERR占主導(dǎo)的患者，并避免不適當(dāng)?shù)南谝彩桥R床需解決的問題。越來越多的研究表明，炎癥可能是ARN不適當(dāng)激活的一個關(guān)鍵原因，但引起ARN活性升高的機制和因素尚未確定。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，ARN可能是通過恢復(fù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，以及平衡興奮性和抑制性突觸輸入來起到降壓作用，這些都需今后進一步研究明確。