楊蕊旭，范建高

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球常見的惡性腫瘤之一，主要包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管細胞癌，其中HCC占75%～85%[1,2]。2020年，全球新發(fā)PLC病例為905677例(居惡性腫瘤的第6位)，死亡830180例(居惡性腫瘤的第3位)[3, 4]。如何有效降低HCC的疾病負擔是全球亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。近年來，乙肝疫苗接種率的提高和抗病毒藥物對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的有效抑制，以及治療丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的直接抗病毒藥物(direct antiviral drugs，DAAs)的應(yīng)用，使得慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)和慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)的疾病負擔得到了有效控制，慢性病毒性肝炎相關(guān)HCC患者已不再增多。然而，2017年全球PLC相關(guān)死亡人數(shù)較2012年增加了16%，主要原因是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)相關(guān)HCC死亡人數(shù)每年增加1.4%。NAFLD是目前全球HCC患者上升速度最快的病因[5,6]。本文綜述了NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)現(xiàn)狀及其篩查和防治策略。

1 發(fā)病率和流行趨勢

NAFLD的疾病譜包括非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化。在影像學(xué)證實的NAFLD群體中NASH可能占15%～30%，而在肝活檢證實的NAFLD患者中NASH占比通常都大于50%[7,8]。NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險主要取決于基線時有無NASH及其肝纖維化的程度。NAFL患者HCC發(fā)病率極低，而NAFLD肝硬化患者HCC發(fā)病率則高達10～15人/1000人年[9-12]。NAFLD肝硬化與酒精性肝硬化患者HCC發(fā)病率相似，但低于活動性丙型肝炎肝硬化[10]。隊列隨訪報告顯示無肝硬化的NAFL/NASH患者HCC發(fā)生率很低。在一項基于25萬名美國退伍軍人的研究中，NAFLD患者HCC發(fā)病率低至0.08/1000人年[12]；在丹麥的住院NAFLD患者隊列研究中，HCC發(fā)病率為0.36/1000人年[13]；日本的一項超聲診斷的6506例NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.43/1000人年[14]；在美國奧姆斯特德縣診斷為NAFLD的居民中HCC發(fā)病率為0.62/1000人年[15]。薈萃分析顯示，NAFLD患者HCC發(fā)病率為0.44 /1000 人年(0.29～0.66)[7]。在這些研究中，由于沒有進行肝活檢或無創(chuàng)肝纖維化檢測，NAFL或NASH的嚴重程度和纖維化階段都不明確。

近20年來，無論慢性肝病病因譜如何變化，全球大多數(shù)國家和地區(qū)HCC發(fā)病率都在不斷升高。HCC是美國2012～2017年男性和女性發(fā)病率及死亡率增幅最大的惡性腫瘤。在DAA廣泛用于治療慢性丙型肝炎(CHC)之前，NAFLD、酒精性肝病和CHC相關(guān)HCC發(fā)病率呈直線上升。在美國肝移植注冊者和接受者中，NAFLD相關(guān)HCC的占比在過去的20年逐步增加，到2017年高達18%[16]。每年列入肝移植的NAFLD相關(guān)HCC新發(fā)患者數(shù)量從2003年的0.05/100000增加到2015年的0.81/100000[17]。來自亞洲的數(shù)據(jù)提示NAFLD患者的肝病負擔和肝硬化亦不斷增多，但鮮見我國NAFLD相關(guān)HCC的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[18,19]。

基于肥胖和糖尿病的發(fā)病趨勢，有人采用動態(tài)Markov模型預(yù)測美國NAFLD相關(guān)HCC年發(fā)病人數(shù)將從2015年的5160例增加到2030年的12240例，增長幅度達137%[20]。該團隊通過模型預(yù)測中國、日本、法國、德國、意大利、西班牙、英國等其他國家NAFLD相關(guān)HCC患者數(shù)量自2016～2030年也將顯著增加(增幅為47%～130%)[21]。NAFLD的嚴重類型NASH是目前全球范圍內(nèi)上升速度最快的引起HCC的病因，2030年全球NASH相關(guān)HCC發(fā)病率將比2015年增加150%左右。隨著HBV和HCV相關(guān)HCC占比的下降，預(yù)計到2030年NAFLD相關(guān)HCC將不可避免地成為全球許多國家HCC的主要病因。

2 臨床特征和危險因素

盡管臨床上大多數(shù)HCC都發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，但部分沒有肝硬化的慢性肝病患者也會發(fā)生HCC。來自美國多中心的研究報道，在2000年～2014年期間12%(605/5144)HCC發(fā)生在沒有肝硬化的慢性肝病患者，而在NAFLD中非肝硬化HCC比例大于肝硬化相關(guān)HCC(26.3%對13.4%)，NAFLD是非肝硬化HCC患者最常見的病因[22]。在NASH相關(guān)HCC患者中，沒有肝硬化的比例高達20%～50%，而在CHC等其他慢性肝病患者中該比例小于10%[6]。NAFLD相關(guān)HCC患者就診時年齡至少比其他原因HCC患者大5～10歲，好發(fā)于65歲以上老年人，常合并代謝性心血管疾病，并且HCC往往在更晚期才確診。在調(diào)整HCC分期、肝纖維化分期、年齡和潛在共病條件后，NAFLD相關(guān)HCC是否比其他病因相關(guān)HCC更嚴重仍有待確定[23,24]。

男性、高齡、西班牙裔種族、吸煙、飲酒、肝硬化等是各種慢性肝病患者發(fā)生HCC的共同危險因素。對于NAFLD患者而言，吸煙、少量飲酒、肝纖維化等均是HCC發(fā)生的危險因素，其中肝纖維化分期是NAFLD患者總體生存期和HCC發(fā)生風(fēng)險最為顯著的預(yù)測因素[6]。NAFLD患者HCC發(fā)病風(fēng)險隨著肝纖維化進展特別是肝硬化的發(fā)生和失代償而不斷增高。NAFLD患者肝病結(jié)局及全因死亡率都隨著肝纖維化程度的加重而不斷增高。

眾所周知，胰島素抵抗和代謝功能障礙是NAFLD的重要發(fā)病機制。2020年國際專家小組提出將NAFLD更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)[25,26]。超重或肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征是NAFLD及其相關(guān)HCC的獨立危險因素[23]。雖然肥胖會增加許多癌癥的發(fā)病風(fēng)險，但肥胖與HCC的聯(lián)系最為密切[24]。近期有研究報道，即使是在不曾經(jīng)歷過肥胖階段的瘦人NAFLD，仍有發(fā)展HCC以及心血管事件的風(fēng)險[27]。在這些患者，盡管體質(zhì)指數(shù)正常但可能存在腹型肥胖、肌少癥性肥胖。與其他病因?qū)е碌母斡不啾龋?型糖尿病與NASH肝硬化患者HCC發(fā)生風(fēng)險增加有更強的關(guān)聯(lián)。在NAFLD和糖尿病患者中，有效的血糖控制與HCC發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)[28]，可以降低HCC風(fēng)險的藥物包括二甲雙胍、阿司匹林和他汀類藥物[28-31]，而磺脲類藥物和胰島素的使用則可能增加HCC的發(fā)病風(fēng)險[31]。在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中，肝細胞脂肪變的相關(guān)脂毒性、氧化應(yīng)激、代謝性炎癥、腸道菌群紊亂和免疫監(jiān)控功能受損、膽汁酸異常等都可誘導(dǎo)肝細胞發(fā)生癌變[32,33]。這些因素可以解釋在無肝硬化的情況下NAFLD與HCC之間的內(nèi)在聯(lián)系[34]。

PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突變體的遺傳多態(tài)性與NAFLD、NASH及其相關(guān)肝硬化和HCC發(fā)生風(fēng)險增加都密切相關(guān)，而HSD17B13等基因多態(tài)性則與HCC發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)[35,36]。事實上，這些易感基因的遺傳變異與NAFLD、酒精性肝病、CHC等多種肝病患者發(fā)生HCC風(fēng)險相關(guān)，目前尚不清楚對NAFLD來說這些變異增加癌變的風(fēng)險是否高于其他肝病，或者是否還存在其他基因與環(huán)境之間的相互作用。遺傳多態(tài)性改變僅占HCC風(fēng)險的一小部分，將遺傳變異或多基因風(fēng)險評分與其他傳統(tǒng)危險因素結(jié)合到風(fēng)險預(yù)測模型中，有可能會改善其預(yù)測效能。

3 篩查、監(jiān)測和防治對策

當存在潛在的治療方法時，對高危人群進行有效篩查可以為HCC早期診斷提供機會[37]。但與其他慢性肝病相比，受NAFLD患者肝硬化前期肝病相關(guān)的臨床表現(xiàn)、龐大的NAFLD患者人群和NAFLD篩查方法的限制，篩查NAFLD患者HCC面臨更大的挑戰(zhàn)。風(fēng)險分層和基于風(fēng)險的監(jiān)測有可能克服這些問題，提高NAFLD患者HCC篩查的準確性，可能降低HCC的高死亡率。現(xiàn)有的國內(nèi)外的各種相關(guān)指南都推薦對于NAFLD肝硬化患者篩查HCC，但在臨床上約30%～50%NAFLD相關(guān)HCC發(fā)生在沒有肝硬化的患者。如何在基數(shù)巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效篩查HCC高風(fēng)險人群的困難很大。目前，國際上還缺乏有效的策略能將多種危險因素和肝纖維化分期評估結(jié)合到HCC風(fēng)險計算器中以評估NAFLD患者發(fā)生HCC的風(fēng)險。由于檢測手段的多樣性(如甲胎蛋白、CT、磁共振或超聲造影等)，且不同檢測策略的成本和效率差異較大[38,39]，采用具有NAFLD特異性的HCC危險因素和預(yù)測因子對伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進行HCC風(fēng)險預(yù)測，將有助于對NAFLD患者HCC的風(fēng)險分層，并針對不同的HCC風(fēng)險類別制定合理且有成本效益的篩查和個體化的監(jiān)測策略[38]。此外，并存的NASH是肝活檢證實的CHB患者隨訪過程中HCC發(fā)生率增加和肝移植需求增高的獨立預(yù)測因素，對于合并NAFLD的CHB患者應(yīng)加強體質(zhì)量和代謝紊亂的控制，從而減少HCC發(fā)生風(fēng)險[40,41]。

由于無肝硬化的NAFLD患者HCC發(fā)病率較低(每年小于<1.5%)，而NAFLD人口基數(shù)又很大，美國肝臟研究協(xié)會(American Association For The Study Of Liver Diseases，AASLD)僅推薦在NAFLD肝硬化患者中進行HCC的篩查[42]。歐洲肝臟研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver，EASL)推薦在NAFLD肝硬化患者中進行HCC的篩查，同時也建議在肝纖維化3期(包括彈性成像等無創(chuàng)方法提示的進展期纖維化)患者中進行HCC的篩查[43]。在2020年，美國胃腸病學(xué)會(American Gastroenterological Association, AGA)臨床實踐指南更新委員會委托Rohit Loomba et al 4位教授對NAFLD患者HCC風(fēng)險進行循證回顧，就NAFLD患者HCC風(fēng)險、篩查和干預(yù)等幾個關(guān)鍵臨床問題提供了8條具體的推薦意見：(1)所有NAFLD導(dǎo)致的肝硬化患者都應(yīng)該篩查HCC；(2)肝臟彈性值和肝纖維化4項(FIB-4)等無創(chuàng)纖維化評估指標都提示進展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者，應(yīng)該考慮進行HCC篩查；(3)無進展期肝纖維化的NAFLD/NASH患者不常規(guī)推薦行HCC篩查；(4)對于NAFLD相關(guān)肝硬化患者通過超聲篩查HCC時，應(yīng)記錄超聲評估肝臟結(jié)節(jié)樣病變的質(zhì)量；(5)當由于肥胖、脂肪肝等原因?qū)е鲁暫Y查肝臟結(jié)節(jié)的質(zhì)量不佳時，推薦通過計算機斷層掃描或磁共振成像增強掃描監(jiān)測HCC，同時可以檢查血清甲胎蛋白；(6)NAFLD相關(guān)肝硬化患者應(yīng)該及時戒煙并限制飲酒或戒酒；(7)有HCC風(fēng)險的NAFLD并進展期肝纖維化或肝硬化患者，需要通過調(diào)整生活方式和藥物治療來優(yōu)化糖尿病和血脂異常的管理；(8)有HCC風(fēng)險的NAFLD并肝纖維化肝硬化患者，需要通過改變生活方式、減肥藥物或內(nèi)窺鏡或外科手術(shù)減肥來控制體質(zhì)量[44]。

總之，NAFLD特別是NASH，現(xiàn)已成為HCC越來越常見的病因。當前，需要優(yōu)化NAFLD患者HCC篩查策略。通過具有NAFLD特異性的HCC危險因素和預(yù)測因子對伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進行HCC風(fēng)險預(yù)測將有助于NAFLD患者HCC的風(fēng)險分層，并針對不同HCC風(fēng)險類別制定合理且有成本效益的檢測策略。對于HCC高危人群，特別是合并CHB的NAFLD患者，應(yīng)加強體質(zhì)量和糖脂代謝紊亂的控制，并重視通過改變生活方式甚至代謝手術(shù)減肥，以及應(yīng)用二甲雙胍、他汀類、阿斯匹林等藥物防治NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生[45]。