劉 威 喻春釗 楊 健 蔣榮江

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是指各種病因?qū)е碌穆赃M(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)不可逆損傷的一種臨床癥候群，并進(jìn)展至終末階段表現(xiàn)為腎功能幾乎完全喪失[1]。除了腎移植外，透析可有效延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

Dunnill 等[2]在1977 年首次提出了獲得性囊性腎?。╝cquired cystic disease of the kidneys，ACKD）的概念，定義為發(fā)生于ESRD 或透析患者的一種腎臟慢性進(jìn)行性多發(fā)囊性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，隨著血液透析時(shí)間的延長(zhǎng)，ACKD 患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增高[3]。本文就ESRD 相關(guān)腎細(xì)胞癌的病因、發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、病理分型及預(yù)后等作一綜述。

1 ESRD 患者腎惡性腫瘤發(fā)病率

ESRD 患者發(fā)展至腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的平均時(shí)間為4.5 年，且臨床發(fā)病有男性化傾向[4]。大多數(shù)無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，也可出現(xiàn)肉眼血尿、腰疼等不適，常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。Srasin 等[5]報(bào)道ESRD 長(zhǎng)期透析患者RCC 發(fā)病率為正常人群7 倍，ACKD 患者惡性腫瘤發(fā)病率不低于35%，而散發(fā)性腎癌的發(fā)病率約為0.34%[6]。ESRD 患者，尤其是有ACKD 患者，RCC 的患病率是普通人（包括有原生腎臟的移植受者）的3～24 倍，ESRD 的患者比非ESRD 的患者更容易在年輕時(shí)被診斷出RCC[7]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

目前ESRD 患者通過(guò)透析治療后易導(dǎo)致RCC 發(fā)生的機(jī)制還不夠明確?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，其可能是因?yàn)槁阅I功能衰竭患者行維持性透析后，ACKD 的發(fā)病率較高，同時(shí)在形成腎囊腫的基礎(chǔ)上進(jìn)一步繼發(fā)腎腫瘤[8-9]。

研究證實(shí)，由于氧化應(yīng)激能造成DNA 突變和DNA 超甲基化，其可能在多臟器（包括腎臟）腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用[10]。有學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素及對(duì)一些未知物質(zhì)的暴露可能引起ACKD，進(jìn)一步發(fā)生超甲基化、基因突變引起癌癥[11]。有研究顯示：透析期間，抗氧化酶、硫氧還原酶、Y 盒結(jié)合蛋白-1 能增強(qiáng)抗氧化活性，從而抑制早期ACKD 相關(guān)的RCC 的進(jìn)程[11]。因此，氧化應(yīng)激可能是ESRD 患者的RCC 發(fā)生過(guò)程的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑。同時(shí)，ACKD 相關(guān)的RCC 多數(shù)能發(fā)現(xiàn)草酸結(jié)晶，這些結(jié)晶可能通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和后續(xù)的DNA 甲基化，促進(jìn)RCC 的發(fā)生[12]。

3 病理

3.1 ESRD 患者中常規(guī)的RCC 組織學(xué)亞型

RCC 的組織分型包括透明細(xì)胞RCC[13]、乳頭狀RCC[14]、嫌色細(xì)胞RCC[15]。ESRD-RCC 亞型的分布取決于血透時(shí)間的長(zhǎng)短，乳頭狀RCC 和嫌色細(xì)胞RCC 在ESRD 患者中比非ESRD 患者更常見(jiàn)[16]。但透明細(xì)胞RCC 是例外，這一亞型是ESRD 患者最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，與透析時(shí)間的長(zhǎng)短無(wú)關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)透析時(shí)間的延長(zhǎng)，尤其是超過(guò)20 年，RCC 呈現(xiàn)肉瘤樣的改變[17-18]。

3.2 ESRD 患者中獨(dú)特的RCC 組織學(xué)亞型

3.2.1 ACKD 相關(guān)性RCC ACKD 是長(zhǎng)期透析的尿毒癥患者繼發(fā)的一種腎臟囊性病變，該疾病易進(jìn)一步繼發(fā)腎癌。2016 年，世界衛(wèi)生組織將ACKD 相關(guān)性RCC（acquired cystic kidney disease-associated renal cell carcinoma，ACKD-RCC）歸為一個(gè)新的病種[19]。

ACKD-RCC 病理類(lèi)型多為乳頭狀細(xì)胞瘤，并且乳頭狀瘤發(fā)病率較散發(fā)型腎癌高。而散發(fā)型腎癌病理類(lèi)型多為透明細(xì)胞癌，基因型常伴3 號(hào)染色體短臂上抑癌基因VHL 的突變，但乳頭狀腎細(xì)胞癌表現(xiàn)為3 號(hào)染色體短臂的缺失、7 號(hào)染色體三體和四體變，以及17 號(hào)染色體的三體變[20]。

ACKD-RCC 通常位于多發(fā)囊腫的一個(gè)囊腫內(nèi)，有時(shí)是多灶性和雙側(cè)的。切面是典型的棕色，干燥，有時(shí)也有出血的或壞死。大多數(shù)ACKD-RCC 有多種組織學(xué)特征，如篩孔狀的結(jié)構(gòu)，有內(nèi)部或囊內(nèi)的腔[21]。腫瘤細(xì)胞通常含有豐富的嗜酸性胞漿，圓形或橢圓形的細(xì)胞核，突出的核仁，幾乎不存在有絲分裂。ACKDRCC 的顯著組織學(xué)特征是在偏振光顯微鏡下可看到草酸鈣結(jié)晶的多色雙折射。通常能在基質(zhì)以及腫瘤中觀察到草酸鈣結(jié)晶。這些結(jié)晶與排異反應(yīng)產(chǎn)生的多核巨細(xì)胞有關(guān)，這一認(rèn)知對(duì)于ACKD-RCC 的診斷至關(guān)重要。從免疫組織組化上看，ACKD-RCC 表達(dá)RCC 標(biāo)志物，如CD10、AMACR、glutathione S-transferase-alpha 和BerEP4，但不表達(dá)cytokeratin 7、E-cadherin、highmolecular-weight cytokeratin 和MOC31[22]。

3.2.2 透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC） 最初的研究認(rèn)為CCPRCC 是ESRD 特異性的RCC，但近期的研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率僅次于嫌色RCC，為第四大最常見(jiàn)的RCC[23]。2016 年世界衛(wèi)生組織將CCRPPCC歸為一個(gè)新的病種[19]。

CCPRCC 通常小，且界限清晰，有發(fā)育良好的腫瘤腔。許多CCPRCC 有囊性特征，通常既不出血也不壞死。顯微鏡下看到CCPRCC 含有3 種成分，上皮透明細(xì)胞呈管狀的或巢狀排列；血管瘤基質(zhì);毛細(xì)血管大小的相互連接的血管腔體，它們與上皮細(xì)胞簇緊密相關(guān)。大多數(shù)CCPRCC 的細(xì)胞核在基膜外呈水平排列，這種排列是CCPRCC 的一個(gè)標(biāo)志性的特征。通常核比較小、圓、均勻，相當(dāng)于Fuhrman（或WHO/ISUP）分級(jí)1 級(jí)或2 級(jí)。腫瘤細(xì)胞通常含有不同數(shù)量的纖維和或平滑肌間質(zhì)。免疫組織化學(xué)能看到上皮細(xì)胞的上皮細(xì)胞膜抗原，cytokeratin7、AE1/AE3、CAM5.2、vimentin 和CAIX 陽(yáng)性，但AMACR，RCC 標(biāo)志物以及TFE3 陰性，一些患者也顯示CD10 陽(yáng)性[24-25]。

3.2.3 ESRD 患者的其他腎腫瘤 血管相關(guān)的腫瘤，如血管瘤和血管肉瘤，很少發(fā)生在腎臟[26]。然而，近期有文獻(xiàn)報(bào)道了一種獨(dú)特的腎臟血管瘤組織學(xué)類(lèi)型，叫作交織狀血管瘤[27]。大多數(shù)較小，直徑＜2 cm（范圍0.3～3.5 cm）。它們界限清晰，呈紅褐色，伴有出血，呈海綿狀特征[28]。通常位于髓質(zhì)，與腎竇脂肪相鄰。顯微鏡下看到，交織狀血管瘤呈松散的分葉狀結(jié)構(gòu)，中等口徑的血管，其篩孔狀排列在結(jié)構(gòu)上與脾血竇和血管肉瘤相似，雖其臨床特征是惰性的，但易誤診為血管肉瘤。非內(nèi)皮支持細(xì)胞有鈍形細(xì)胞的特征，沒(méi)有有絲分裂，這有助于防止過(guò)度診斷。免疫組化看到，它們表達(dá)典型的內(nèi)皮標(biāo)志，如CD31 和CD34。識(shí)別其篩孔樣的排列和鈍形細(xì)胞形態(tài)對(duì)于快速診斷交織狀血管瘤有重要的意義。由于該疾病罕見(jiàn)，其病因?qū)W和發(fā)病率仍尚不確切。

ESRD 患者中也有血管平滑肌脂肪瘤和微小囊狀平滑肌瘤的報(bào)道。由于這些腫瘤在ESRD 患者的發(fā)病率太低，因此它們與ESRD 之間的關(guān)系尚不清楚。

4 分期及預(yù)后

ESRD-RCC 與非ESRD 患者的RCC 比較，通常T分期較低，F(xiàn)uhrman（或WHO/ISUP）核分級(jí)較低，淋巴轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少[29]。同時(shí)，ESRD-RCC 與非ESRD 患者相比，預(yù)后較好。但由于隨訪周期較短，目前并不能精確預(yù)測(cè)最終的結(jié)局。有研究顯示，長(zhǎng)期的血液透析治療可能是影響ESRD-RCC 預(yù)后的主要不利因素。因?yàn)殚L(zhǎng)期血透的RCC 患者可能經(jīng)歷肉瘤樣的改變。然而，研究發(fā)現(xiàn)ACKD 繼發(fā)腎癌的5 年生存率與散發(fā)型腎癌比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），可能與腎衰竭患者存在高血壓、糖尿病腎病、動(dòng)脈硬化等較多并發(fā)癥，導(dǎo)致患者生存率下降有關(guān)[11]。

綜上所述，ESRD-RCC 多見(jiàn)于青年男性患者，大多數(shù)在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，以腎透明細(xì)胞癌和ACKD-RCC的病理學(xué)類(lèi)型最常見(jiàn)。該腫瘤的生物學(xué)行為多數(shù)為低度惡性，很少?gòu)?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一般預(yù)后良好，但腫瘤較大和或伴肉瘤樣分化時(shí)預(yù)后較差。ESRD-RCC 的治療方法主要是部分或完全性腎切除術(shù)，目前還沒(méi)有特異性的化療藥物。因此，建議ESRD 特別是透析史超過(guò)10 年的患者，每年定期行腎超聲檢查，若發(fā)現(xiàn)存在占位性病變，進(jìn)一步行增強(qiáng)CT 檢查。如果做到早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，及時(shí)采用合理的治療手段，大多數(shù)患者均可獲得較好的預(yù)后。