劉志偉 姚高峰 楊榮春 劉 云 劉寰忠

1.安徽省阜陽(yáng)市第三人民醫(yī)院精神科，安徽阜陽(yáng) 236015；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科，安徽巢湖 238000

早發(fā)精神分裂癥（early onset schizophrenia，EOS）特指發(fā)病于18 周歲之前的精神分裂癥[1]，是精神分裂癥中較嚴(yán)重的一種亞型，多為隱匿性起病，其臨床癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人精神分裂癥大致相同[2-3]。較成人精神分裂癥而言，EOS 患者發(fā)病前常表現(xiàn)出更顯著的社會(huì)功能損害、認(rèn)知功能障礙、家族遺傳性和長(zhǎng)期預(yù)后不良。事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERPs）是一種神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)，從頭皮記錄的腦電圖（electroencephalography，EEG）中獲得，代表與認(rèn)知事件，如特定類型的刺激或反應(yīng)，相關(guān)的平均電壓變化[4]。ERPs作為客觀檢測(cè)大腦認(rèn)知功能的一種無創(chuàng)性技術(shù)，有望改善臨床對(duì)精神障礙中神經(jīng)認(rèn)知過程的理解。ERPs的不同成分的異常表現(xiàn)在成人精神分裂癥患者中得到廣泛報(bào)道[5]，但EOS 中ERPs 的相關(guān)研究尚不深入。本文以P300、失匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN）、N100 等常見ERPs 成分為對(duì)象，論述其在EOS 患者中的表現(xiàn)，為EOS 的臨床診斷提供一定的客觀依據(jù)。

1 P300

P300 是受試者接受刺激后300 ms 左右出現(xiàn)的正波，是晚期認(rèn)知成分的第3 個(gè)正波，與大腦的信息處理相關(guān)，具有較高的時(shí)間相關(guān)性，尤其可反映受試者的注意維持能力。與健康對(duì)照者比較，EOS 患者P300 波幅明顯減小[6]，且波幅與精神癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，P300 波幅的降低在13～18 歲青少年右半球中央和頂葉位置最為明顯[8-9]。此外，P300 波幅可分為診斷性成分P3a 和特異性成分P3b[10]，二者在成人精神分裂癥患者中幅值均降低[11]。一項(xiàng)涉及隨訪的研究指出，P3a 的基線波幅可預(yù)測(cè)患者后期的心理社會(huì)功能[11]，P3b 可能闡明患者的真實(shí)世界功能、病程和臨床預(yù)后，有助于減少臨床對(duì)精神性疾病的誤診[10]。

語言加工缺陷在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[12]，EOS 患者可伴有語言相關(guān)的認(rèn)知障礙，且與聽幻覺和思維障礙等臨床癥狀有關(guān)[13]。與健康對(duì)照者比較，EOS 患者在語音處理技能方面的功能損傷與P300 波幅較小顯著相關(guān)[13]。P300 基線水平波幅較高可預(yù)示EOS 患者臨床癥狀改善較好[6]，同時(shí)其也與患者陰性癥狀和一般病理癥狀緩解密切相關(guān)[14]。

2 MMN

MMN 作為聽覺ERPs 的重要成分，是大腦前額及中央分布的負(fù)波成分，由一個(gè)相同刺激的序列中出現(xiàn)一個(gè)不匹配刺激而產(chǎn)生，通常在刺激后個(gè)體EEG 的100～200 ms 時(shí)達(dá)到峰值。MMN 是早期精神疾病的候選生物標(biāo)志物之一，盡管MMN 異常與成人精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷相關(guān)，但其在EOS 患者中研究仍較少。

從兒童期到青春期后期，MMN 波幅持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度逐漸增大，頻率MMN 波幅可在發(fā)育早期達(dá)到最大值[15]。與健康對(duì)照組比較，EOS 患者M(jìn)MN 反應(yīng)的異常頻率和持續(xù)時(shí)間均明顯減少[16]。MMN 持續(xù)時(shí)間波幅受損與患者整體功能密切相關(guān)，對(duì)其有直接影響[17]。在精神分裂癥早期頻率MMN 波幅降低就已存在，其對(duì)患者工作記憶有直接影響[17]。

ERPs 成分異常在精神分裂癥的整個(gè)病程中持續(xù)存在，在EOS 患者中，與聽覺功能相關(guān)的P300 及MMN波幅明顯降低，且聽覺刺激變化的潛在損傷與MMN波幅降低顯著相關(guān)[18]，其中以大腦顳葉和額葉皮質(zhì)MMN 幅度減弱最為明顯[19]。有研究隨訪發(fā)現(xiàn)，MMN波幅降低在精神分裂癥早期和成人慢性精神分裂癥階段普遍存在，其可作為一個(gè)可靠的生物學(xué)信號(hào)及機(jī)體功能損害的預(yù)警信號(hào)，有助于揭示精神分裂癥的病理生理學(xué)機(jī)制[20]。谷氨酸能功能障礙是精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的重要假說之一，基礎(chǔ)研究證實(shí)，精神分裂癥患者的血漿谷氨酸水平較高，與MMN 持續(xù)時(shí)間波幅較小相關(guān)，也提示MMN 可作為EOS 患者的候選生物標(biāo)志物之一，可能對(duì)EOS 的早期識(shí)別和干預(yù)有潛在作用[21]。

3 N100

聽覺N100 作為常用的研究感覺門控的生理指標(biāo)，是機(jī)體受刺激后（無任務(wù)要求下）表面EEG 100 ms左右出現(xiàn)的一種負(fù)偏轉(zhuǎn)皮質(zhì)聽覺信號(hào)，其波幅隨聲音音調(diào)重復(fù)而降低[22]。與P300 或P50 門控比較，N100在目前研究較少，但因其可靠性更高，逐漸發(fā)展為ERPs研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[23-24]。

研究指出，N100 波幅的降低可反映感覺門控抑制缺失，而N100 門控受損與聽覺加工缺陷顯著相關(guān)，且精神分裂癥患者N100 減少，波幅恢復(fù)功能亦受損，然而尚無確切證據(jù)表明該人群存在聽覺N100 門控缺陷[25]。在EOS 患者中，N100 波幅變化隨著音調(diào)重復(fù)逐漸減弱[26]。N100 的異常反應(yīng)可能預(yù)示著精神分裂癥前驅(qū)期向臨床期的轉(zhuǎn)變；同時(shí)N100 的波幅異常與患者的治療反應(yīng)密切相關(guān)，提示其可作為精神分裂癥早期有效的生物學(xué)標(biāo)志物[18]。在健康對(duì)照者中，N100抑制隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在EOS 患者中無此關(guān)系。此外，后者聽覺N100 抑制更低，且N100 抑制與不尋常的思維內(nèi)容相關(guān)[27]。此外，在成人精神分裂癥患者ERPs 研究中，患者除錯(cuò)覺反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)外，N100 波幅與偏執(zhí)得分呈正相關(guān)[28]。與發(fā)聲相關(guān)的聽覺皮層抑制從青春期到成人早期一直在增加，而在EOS 患者中此類效應(yīng)存在缺陷，且其與不尋常的思想內(nèi)容（幻覺或妄想）密切相關(guān)，緣由可能是軀體對(duì)抗疾病導(dǎo)致大腦的正常發(fā)展過程被中斷[27]。相反，有研究亦指出，精神分裂癥患者早期N100 成分完整且正常，隨時(shí)間推移漸趨穩(wěn)定，縱向隨訪前后對(duì)照亦未見異常。由此可見，N100 波幅異常與精神癥狀二者之間的聯(lián)系尚存爭(zhēng)議[11]。

4 P100 及N200

P100 是ERPs 的早期成分之一，與大腦的信息處理密切相關(guān)。在情緒威脅刺激范式實(shí)驗(yàn)中，健康受試者興奮水平明顯升高，P100 波幅升高，潛伏期縮短；而精神分裂癥患者P100 潛伏期延長(zhǎng)，波幅下降，提示精神分裂癥患者可能在情緒刺激的感知方面存在一定缺陷[29]。此外，與健康者比較，精神分裂癥患者被動(dòng)閱讀詞語時(shí)P100 潛伏期較短，P300 潛伏期較長(zhǎng)[30]。無論處理的信息類別和相關(guān)性如何，精神分裂癥患者信息處理的時(shí)間窗明顯縮短，且患者P100 波幅降低與其幻覺行為的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[31]。在EOS 患者中同樣發(fā)現(xiàn)，所有面部情緒刺激的P100 波幅均顯著降低[32]，表明患者與社會(huì)相關(guān)的視覺處理缺陷可能出現(xiàn)得比想象中更早[33]。

N200 是ERPs 的內(nèi)源性（心理性）成分，為接受刺激后200 ms 左右出現(xiàn)的負(fù)向波，表明大腦對(duì)信息的初步加工，不受外在刺激物理特性的影響，與被試者的精神狀態(tài)和注意力有關(guān)。精神分裂癥患者對(duì)幻覺反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)與N200 潛伏期延長(zhǎng)相關(guān)[28]，且右額葉N200波幅降低與患者興奮癥狀（興奮、沖動(dòng)、敵意、不合作）有關(guān)[34]。目前對(duì)于兒童青少年N200 成分的研究多集中在注意缺陷多動(dòng)障礙、自閉癥等[35-36]，均表明其N200 波幅小于正常者。

5 結(jié)語

認(rèn)知功能損害是EOS 患者的核心癥狀之一[37]，大腦對(duì)不同認(rèn)知過程的刺激反應(yīng)可作為精神分裂癥的一類潛在有效生物標(biāo)志物[38]。目前兒童青少年精神障礙電生理生物標(biāo)志物的研究少有，盡管有研究指出精神分裂癥前驅(qū)期、高危兒童青少年或EOS 患者中，P300、MMN、N100 均存在波幅降低和潛伏期異常[20,25,30]，但ERPs 作為EOS 患者診斷輔助工具的臨床價(jià)值尚未明確。

ERPs 作為一種無創(chuàng)性檢測(cè)手段，不同時(shí)間段波幅和潛伏期動(dòng)態(tài)變化可反映患者特定的腦功能狀態(tài)，且具有高度時(shí)間分辨率、經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)易、操作環(huán)境要求較低等優(yōu)點(diǎn)。ERPs 的異常表現(xiàn)可能預(yù)示EOS 的發(fā)展傾向，亦可預(yù)測(cè)精神分裂癥患者長(zhǎng)期治療后臨床癥狀和功能的改善。因此，ERPs 可作為EOS 患者的理想生物學(xué)標(biāo)志物，有助于為疾病早期階段提供個(gè)體化干預(yù)措施，以改善患者預(yù)后。