類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以持續(xù)性滑膜炎癥為主的一種慢性、對稱性、進(jìn)行性疾病。炎癥細(xì)胞因子在RA 發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)促炎因子的效應(yīng)高于抑炎因子時(shí)，會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)免疫并發(fā)癥［1］。如巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞高度活化產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，并誘導(dǎo)B 型細(xì)胞產(chǎn)生白介素（interleukin，IL）-6、前列腺素和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） 參與關(guān)節(jié)免疫損傷。成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synoviocyte，F(xiàn)LS）因?yàn)槠洫?dú)特的侵襲性、產(chǎn)生大量蛋白酶及抑制凋亡導(dǎo)致滑膜組織增生，激發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)軟骨侵蝕和降解，引起組織損傷及關(guān)節(jié)破壞?；ず完P(guān)節(jié)腔中慢性激活的T細(xì)胞是RA 關(guān)節(jié)炎癥通路的關(guān)鍵啟動(dòng)者和協(xié)調(diào)者，它以細(xì)胞接觸依賴的方式促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IL-6和趨化因子，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cell，Treg）分化失衡，促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)，加劇RA 病理損傷。中性粒細(xì)胞是連接FLS 和T 細(xì)胞反應(yīng)的橋梁，炎癥組織中激活的中性粒細(xì)胞表達(dá)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，這些炎癥因子負(fù)向促進(jìn)中性粒細(xì)胞從循環(huán)中進(jìn)一步遷移，從而加劇炎癥和軟骨破壞。

細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）已被證明可通過調(diào)控多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)的抑制。SOCS 是Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，廣泛參與自身免疫性疾病的病理生理過程，尤其在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)中具有重要作用［2］。SOCS 的關(guān)鍵作用表現(xiàn)為與JAK 和細(xì)胞因子受體結(jié)合，抑制STAT 的磷酸化，阻礙JAK 激活或介導(dǎo)細(xì)胞因子/生長因子/激素受體的泛素化，以及隨后的蛋白酶體的降解，在抗/促炎反應(yīng)、細(xì)胞生長和細(xì)胞死亡等細(xì)胞生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用［3-4］。近年來，大量證據(jù)表明，SOCS 通過多種途徑參與炎癥反應(yīng)，與RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為該病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物［1］。因此，探究SOCS 與RA 的相關(guān)性，可進(jìn)一步深入了解RA 的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也可為RA 的臨床診療提供新的思路。

1 SOCS家族

1.1 SOCS的結(jié)構(gòu)

目前發(fā)現(xiàn)SOCS 家族共有8 名成員，包括細(xì)胞因子 誘 導(dǎo) 的 SH2 蛋 白 （cytokine inducible SH2 containing protein，CIS） 和SOCS1～7。在 結(jié) 構(gòu) 上，SOCS 家族成員相似，均包括一個(gè)長度和序列不同的N 端區(qū)域、一個(gè)中心Src 同源2 （Srchomology 2 domain，SH2） 結(jié)構(gòu)域和一個(gè)特征性SOCS 盒基序［5］。CIS 和SOCS1～3 通 過 一 個(gè) 短 的N-末 端 區(qū) 域（33～69 個(gè)殘基）［6］及其對細(xì)胞因子刺激的誘導(dǎo)快慢［3］進(jìn)一步區(qū)分。SOCS4～7 具有更長的N-末端（270～385 個(gè)殘基）［6］，并且通常呈組成性表達(dá)［5］。SOCS盒基序招募了E3泛素連接酶復(fù)合物，該復(fù)合物由 延 伸 蛋 白（elongin） B 和C、Rbx2 和cullin5 組成［7］。在相關(guān)的SOCS蛋白中，已鑒定出端間結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特殊基序。其中，SOCS1 和SOCS3 具有一個(gè)發(fā)揮功能所必需的激酶抑制區(qū)（kinase inhibitory region，KIR），能夠通過阻斷底物進(jìn)入結(jié)合溝抑制JAKs 活性［8］；SOCS3 和CIS 在SH2 結(jié)構(gòu)域和SOCS盒之間包含一個(gè)PEST 基序［9］，而SOCS4 和SOCS5具有一個(gè)獨(dú)特的端間保守區(qū)，其確切功能尚不明確［6］。

1.2 SOCS的功能

目前認(rèn)為SOCS 通過以下負(fù)反饋途徑發(fā)揮功能。①SOCS通過SH2結(jié)構(gòu)域與受體復(fù)合物中的磷酸化殘基物理性阻斷STATs 與受體結(jié)合。②SOCS 通過與JAKs 或細(xì)胞因子受體結(jié)合，抑制JAKs 活性。③SOCS 通過KIP 與延伸蛋白B/C 復(fù)合體相互作用，降解與其結(jié)合的信號蛋白。SOCS 通過以上3 種負(fù)反饋途徑參與多種信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)控細(xì)胞因子釋放，維持免疫穩(wěn)態(tài)。

SOCS 蛋白影響免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的多個(gè)方面。基因的靶向研究已表明SOCS1～3 參與免疫相關(guān)信號的調(diào)節(jié)，可以對抗IL-4/STAT6、IL-6/STAT3、IL-12/STAT4、生長激素（growth hormone，GH）/STAT5、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）/STAT1的效應(yīng)，尤其是維持輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）分化和髓樣細(xì)胞的發(fā)育和功能［10］。CIS 在免疫細(xì)胞發(fā)育和功能的調(diào)節(jié)中起著重要作用，如外源性表達(dá)CIS的小鼠在CD4+T 細(xì)胞中既可降低IL-2 介導(dǎo)的STAT5磷酸化，也可通過增加蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）增強(qiáng)T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［11］。相反，CIS 似乎在CD8+T 細(xì)胞中負(fù)性調(diào)節(jié)TCR 下游的磷脂酶C（phospholipase C，PLC）以抑制T細(xì)胞活化［12］。SOCS的其他成員在免疫細(xì)胞發(fā)育中的具體作用尚未確定，有待于更多的研究深入探討其具體作用機(jī)制和功能。

2 SOCS在RA中的作用

近年來，大量證據(jù)表明，SOCS 的激活可通過多種特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響細(xì)胞功能，包括JAK/STAT 通 路、核 轉(zhuǎn) 錄 因 子κB （nuclear transcription factor κB，NF-κB） 通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK） 通 路、Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）通路等，參與RA的炎癥反應(yīng)過程。

2.1 抑制JAK/STAT通路活性

研究［13］表明，JAK/STAT 通路激活會(huì)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活性，導(dǎo)致RA 滑膜持續(xù)增生，表現(xiàn)為進(jìn)行性炎癥和軟骨侵蝕。JAK/STAT 通路的激活可誘導(dǎo)SOCS 蛋白表達(dá)，但誘導(dǎo)表達(dá)的SOCS 蛋白反過來又可阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［14］。STATs 是RA 發(fā)病過程中一個(gè)關(guān)鍵性致病因子，可抑制成纖維細(xì)胞的凋亡；而SOCS 蛋白可直接拮抗活化的STAT 蛋白，阻斷JAK2/STAT3 信號介導(dǎo)的膽堿能炎癥通路，減弱膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎癥（collagen induced arthritis，CIA）并抑制滑膜炎［15］。此外，上調(diào)RA 大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織Socs1、Socs3表達(dá)水平，可通過抑制JAK/STST 通路活性，減弱Th1 及Th17 的分化，降低IFN-γ 及IL-17A、IL-17F 等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)及良性調(diào)整滑膜細(xì)胞分泌功能的作用［16-17］。因此，SOCS 通過抑制JAK/STAT 通路，調(diào)控炎癥因子表達(dá)，在免疫失衡、炎癥反應(yīng)、滑膜細(xì)胞增殖中發(fā)揮了重要作用。

2.1.1 調(diào)控炎癥因子的表達(dá) SOCS 家族已被證實(shí)在RA 中廣泛調(diào)控IL-6、IL-10、IFN-γ 和粒細(xì)胞集落刺激 因 子 （granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）等細(xì)胞因子的表達(dá)［18］。在病程較長的RA 患者中，SOCS1和SOCS3水平升高可抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可減弱促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-12、IL-15、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF） 和IFN-γ 的致炎效應(yīng)。另一方面，SOCS 蛋白的高表達(dá)也能抑制抗炎細(xì)胞因子的作用，從而影響RA 免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)機(jī)制［19］。

IL 是免疫炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子之一，已知內(nèi)源性負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS是IL激活的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)之一。在免疫細(xì)胞中，STAT3通過調(diào)節(jié)其上游因子如IL-6、SOCS3 和IL-6R 等，誘導(dǎo)基因參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)和增殖［20］；而在非免疫細(xì)胞中，SOCS3通過抑制STAT3 緩解RA 患者IL-6 水平升高所引起的炎癥反應(yīng)［21］。SOCS1 蛋白通過與JAK2 等細(xì)胞因子受體結(jié)合，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，是炎癥的關(guān)鍵生理調(diào)節(jié)因子［22］。如當(dāng)Socs1的表達(dá)上調(diào)時(shí)，激活JAK2/STAT3 通路，可以釋放大量的IL-10、IL-4 等抗炎細(xì)胞因子，從而抑制炎癥反應(yīng)［23］。在STAT1-/-小鼠模型中，由于Socs1不能與IL-10 受體結(jié)合，導(dǎo)致小鼠免疫應(yīng)答亢進(jìn)，引起各種炎癥疾?。?4］。與此一致的是，當(dāng)誘導(dǎo)RA 小鼠巨噬細(xì)胞中Socs3結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生條件敲除或突變時(shí)，炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生驟增，這表明Socs3表達(dá)減弱時(shí)可通過STAT3 磷酸化顯著誘發(fā)IL-6 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［25］。相反，上調(diào)滑膜Stat1、Socs表達(dá)，可降低血清IL-1、IL-2 水平，達(dá)到抗RA模型大鼠局部炎癥、減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用［26］。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)SOCS1-KIR 結(jié)構(gòu)域模擬物-酪氨酸激酶抑制劑肽通過抑制JAK2、IFN-γ 受體α（IFN-γ receptor α，IFN-γRα）和STAT1 的磷酸化，抑制了小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7 中IFN-γ 的激活［27］，減輕局部反應(yīng)。因此，上調(diào)SOCS1和SOCS3的表達(dá)可調(diào)控炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，提示SOCS 蛋白可能是其抗炎作用的中介蛋白。

2.1.2 參與T 淋巴細(xì)胞亞群的分化 T 細(xì)胞在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要意義。既往研究認(rèn)為Th1 和Th2 的分化分別受STAT1/4 和STAT6 的調(diào)控，其分泌的IFN-γ 和IL-4 分別具有促炎和抑炎作用。隨著T 細(xì)胞亞群的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)致病的Th17細(xì)胞能夠通過IL-23R、GM-CSF 和抗炎細(xì)胞因子IL-10 信號，表達(dá)T-bet并產(chǎn)生IFN-γ、TNF 和IL-2，在多種免疫性疾病如RA 中具有高致病性［28］。SOCS家族在T細(xì)胞的分化增殖中也起著重要作用。研究［9］發(fā)現(xiàn)，SOCS1 和SOCS3 是STAT1 和STAT3 活化的抑制劑，兩者可通過SOCS 盒及KIR 等結(jié)構(gòu)域，阻斷JAK，使Th1 及Th17 細(xì)胞在周圍的生存降低，從而減少炎癥因子的分泌。

此外，Th1 和Th17 的平衡也受SCOS 與STAT 的動(dòng)態(tài)調(diào)控。當(dāng)STAT1 誘導(dǎo)的SOCS3 表達(dá)占優(yōu)勢時(shí)，可抑制STAT3 的活性，促進(jìn)Th1 的分化而抑制Th17分化。相反，當(dāng)SOCS1高表達(dá)時(shí)可抑制IFN-γ，促進(jìn)Th17 的分化［17］。因此，JAK/STAT 通路活化引起的炎癥反應(yīng)與SOCS 控制Th1 和Th17 分化有關(guān)［29］。已經(jīng)證實(shí)，Treg 中的Socs1表達(dá)較高時(shí)，誘導(dǎo)大量的細(xì)胞因子如IL-2、IL-6、IFN-γ 表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)；當(dāng)抑制Socs1表達(dá)時(shí)，Treg 可通過激活JAK/STAT 通路，分化為Th1 和Th17［30］。因此，SOCS1 被稱作是機(jī)體免疫炎癥應(yīng)激的保護(hù)因子，在整個(gè)Treg 的分化及功能中充當(dāng)監(jiān)控者的作用。同樣，研究發(fā)現(xiàn)SOCS3也是Th1和Th2極化的調(diào)節(jié)因子，可以通過抑制IL-12 誘導(dǎo)STAT4 激活，在RA 中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。YAMANA 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，在RA 患者中SOCS1和SOCS3分別在循環(huán)T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而CIS 在RA 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。有報(bào)告證實(shí)IL-10/JAK/STAT3 信號的免疫調(diào)節(jié)作用減弱，部分原因是RA 患者IL-6 刺激CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生的SOCS1增加［32］，這提示抑制SOCS1表達(dá)可能對RA的治療有效。此外，最近一項(xiàng)研究［1］表明，Socs2缺陷小鼠最初表現(xiàn)出對促炎細(xì)胞因子如TNF、IL-12 和IL-17 的抵抗，但在疾病晚期卻增加了Th1 和Th17 細(xì)胞的生成，說明Socs2通過平衡炎癥細(xì)胞浸潤和損傷發(fā)揮免疫作用。因此，SOCS 可調(diào)控T 細(xì)胞分化為不同的亞群，在RA中發(fā)揮抗炎或促炎作用。

2.2 抑制NF-κB通路活性

NF-κB通路參與促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及骨吸收，與RA 的病理發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)［33］。研究［34-35］顯示，Socs可以增強(qiáng)NF-κB/Rel 蛋白的作用，并影響T 細(xì)胞啟動(dòng)，調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg 比例失衡，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。同時(shí)，有數(shù)據(jù)證明SOCS 蛋白通過調(diào)節(jié)NF-κB 通路和抗凋亡蛋白Bfl-1，減弱TNF 受體超家族-成員6（Fas）誘導(dǎo)的T 細(xì)胞向Th1、Th17分化，降低促炎因子的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)控作用［36］。因此，SOCS1 和SOCS3 是T 細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)因子，可通過NF-κB 通路在免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。其中，SOCS1作為第一個(gè)被識別的NF-κB E3 連接酶，可介導(dǎo)NF-κB 蛋白家族成員之一的p65 泛素化和降解［37］。Socs1已被證明能結(jié)合并抑制Tec酪氨酸激酶，使SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白磷酸酪氨酸磷酸酶2（SH2 domaincontaining protein tyrosine phosphatase 2，SHP2） 與IκB 激酶（inhibitor kappa B kinase，IKK）形成復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)NF-κB 通路的激活［38］。同時(shí)，NF-κB可誘導(dǎo)Socs3的表達(dá)，并通過結(jié)合Socs啟動(dòng)子和啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄激活NF-κB 通路［39］。研究［40］發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的Socs3可抑制NF-κB p65 的過度活化，降低炎癥細(xì)胞因子IL-1β 和TNF-α 的釋放，從而發(fā)揮抑制炎癥的作用。相比之下，RA 患者FLS 中SOCS3缺乏，通過增加IL-6 水平和增強(qiáng)NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以響應(yīng)TNF-α 而促進(jìn)炎癥反應(yīng)［41］。此外，SOCS2還可通過限制NF-κB 通路和炎癥小體信號通路在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抑制炎癥和凋亡的作用［42］。

2.3 抑制MAPK通路

MAPK通路的激活與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，是有效治療RA 的潛在靶點(diǎn)［43］。SOCS3 蛋白表達(dá)減少導(dǎo)致MAPK 磷酸化增加，而SOCS3 過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和遷移減少。研究［44］顯示，通過調(diào)節(jié)SOCS1和SOCS3表達(dá)可抑制p38-MAPK的表達(dá)和活性，有效抑制顆粒細(xì)胞中促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。此外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中異常高表達(dá)的SOCS3蛋白可以通過抑制NF-κB p65和p38-MAPK炎癥相關(guān)信號通路的過度活化而抑制炎癥 因 子IL-1β 和TNF-α 的 釋 放［45］，抑 制 脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)［39］；還可以通過與腫瘤壞死因子受體相 關(guān) 因 子 2 （TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）相互作用，降低促炎因子的產(chǎn)生［46］。固有免疫在識別微生物以啟動(dòng)促炎信號事件中發(fā)揮著重要作用。在表達(dá)CD14 的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Socs1/3和CIS 的負(fù)調(diào)控減弱可導(dǎo)致p38-MAPK、AKT 過度磷酸化，干擾巨噬細(xì)胞在慢性炎癥中的耐受性誘導(dǎo)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)［47］。與此相反，高表達(dá)的Socs3可抑制MAPK通路中胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、p38、c-Jun 氨 基 端 激 酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等成員的激活，減少樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞中IL-6、TNF、IFN-γ 的釋放，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［48］。而用重組Socs或表達(dá)腺病毒的Socs治療野生型小鼠可顯著抑制CIA 的發(fā)展，且Socs3介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子水平降低、IL-10 等抗炎因子水平升高［49］。因此，SOCS 可通過MAPK 通路在樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞引起的免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)控SOCS 的表達(dá)可能對某些自身免疫性疾病的治療有效。

2.4 抑制TLR信號

TLR 信號的調(diào)節(jié)是炎癥、感染性休克和先天/適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵步驟。SOCS1和SOCS3通過SH2 結(jié)構(gòu)域與IFN 調(diào)節(jié)因子7（interferon regulatory factor 7，IRF-7）直接相互作用，下調(diào)TLR7 介導(dǎo)的Ⅰ型IFN的產(chǎn)生，在RA 等免疫性疾病中具有重要作用［50］。如高表達(dá)的Socs1和Socs3可抑制TLR 信號介導(dǎo)IL-10、IL-17 的抗炎作用［51-52］。相反，沉默Socs1或Socs3可導(dǎo)致TLR 信號誘導(dǎo)STAT1 或STAT3 的過度激活，增加IL-21 的表達(dá)［53］，在淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的致炎過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［54］。因此，SOCS 可通過抑制TLR 信號，參與IL、IFN、TNF 等多種細(xì)胞因子的存活、成熟和分化，在免疫功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［49］。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，SOCS 是一種負(fù)調(diào)控因子，它通過阻斷STAT 的磷酸化、抑制JAKs 活性，調(diào)控多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，與體內(nèi)炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。SOCS 與RA 的相關(guān)性涉及調(diào)控IL 的釋放、參與T 細(xì)胞分化、介導(dǎo)多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對RA 的發(fā)生發(fā)展起著重要的調(diào)控作用，有可能成為RA 診斷生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。同時(shí)，有研究證實(shí)RA 關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜組織中低表達(dá)的Socs1、Socs3可激活致炎因子IL-1、IL-2、IFN-γ、TNF-α 的相應(yīng)受體，加重大鼠關(guān)節(jié)腫脹、疼痛［16］，表明低表達(dá)的SOCS 可引起慢性炎癥，故推測SOCS 可能是RA 的一種抗炎中介蛋白。除此之外，研究已經(jīng)證實(shí)小鼠T 細(xì)胞缺乏Socs1、RA 患者FLS 中缺乏SOCS3會(huì)干擾滑膜細(xì)胞分 泌 功 能［25，31］，促 進(jìn) 炎 癥 反 應(yīng)，提 示SOCS1、SOCS3缺乏可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)膜組織特異性免疫反應(yīng)異常。然而目前的研究尚存在許多不足之處。第一，現(xiàn)階段研究證實(shí)SOCS 與RA 炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，但SOCS 與RA 炎癥反應(yīng)在基礎(chǔ)機(jī)制方面的研究仍處于初步探索階段，尚需大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不斷驗(yàn)證和補(bǔ)充。在未來RA 的炎癥反應(yīng)研究中，SOCS 與之相關(guān)的細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)控、軟骨代謝及自噬等可能成為研究熱點(diǎn)［1］。第二，SOCS 家族涉及多種分子靶點(diǎn)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，且各化學(xué)成分之間相互影響、錯(cuò)綜復(fù)雜，其與RA 之間的作用過程、作用靶點(diǎn)、分子機(jī)制關(guān)系尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。第三，SOCS 通過調(diào)節(jié)JAK/STAT、NF-κB、MAPK 等通路調(diào)控RA 炎癥反應(yīng)，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來探究引起該通路或靶點(diǎn)變化的上游機(jī)制和發(fā)生生理效應(yīng)的下游機(jī)制。第四，目前針對SOCS 治療RA 的藥物研究非常少。因此，需進(jìn)一步深入開展靶向SOCS 治療RA 藥物的基礎(chǔ)和臨床研究，為目前相關(guān)的臨床用藥闡明作用機(jī)制，為臨床提供更精確的靶向治療方案。

基于此，未來還需進(jìn)一步開展體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，多途徑、多角度系統(tǒng)闡述SOCS 與RA 之間的關(guān)系，驗(yàn)證SOCS 分子與疾病靶點(diǎn)之間的作用路徑，深入揭示SOCS在RA發(fā)生發(fā)展中的精確機(jī)制，為RA的防治提供新視野、新思路。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors have declared no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

雷海桃提出文章的創(chuàng)新點(diǎn)，搜集整理文獻(xiàn)，并負(fù)責(zé)撰寫；田雪梅進(jìn)行文章指導(dǎo)、審校，并予以工作及經(jīng)費(fèi)支持；金芳全參與文獻(xiàn)查詢、論文修改及文章框架結(jié)構(gòu)的調(diào)整。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

LEI Haitao put forward ideas, collected and sorted out the literature,and drafted the manuscript. TIAN Xuemei reviewed and revised the manuscript, provided financial support for the study. JIN Fangquan participated in searching articles, revised and adjusted the framework structure of the manuscript. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-04-04

·Accepted：2022-06-14

·Published online：2022-07-28