馮 旋

（華中藥業(yè)股份有限公司，湖北 襄陽 441021）

α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯是合成維生素B1的一個關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有的合成工藝路線以α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料，與磺酰氯或氯氣等氯代試劑反應(yīng)，生成α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯。

以磺酰氯為氯代試劑[1-3]，反應(yīng)劇烈，會放出大量的熱，產(chǎn)生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氫等廢氣，對人體、環(huán)境的危害都非常大，且后處理比較麻煩，產(chǎn)生的廢水多且難以處理，對環(huán)境的污染大。同時，二氧化硫殘留對后一步反應(yīng)的影響較大，氯代試劑的用量難以控制，易產(chǎn)生多氯代物等副產(chǎn)物。國內(nèi)主要的維生素B1生產(chǎn)廠家均以氯氣為氯代試劑[4-6]，但該工藝也存在反應(yīng)放熱劇烈、副反應(yīng)多等問題，而且氯氣的毒性大，對設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，生產(chǎn)和運(yùn)輸上的安全性問題突出。氯氣、磺酰氯、二氯亞砜等氯代試劑普遍存在毒性高、腐蝕性強(qiáng)、污染大等缺點，生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸和使用過程均有嚴(yán)格限制。

N-氯代丁二酰亞胺的價格偏高，工業(yè)生產(chǎn)成本高。有文獻(xiàn)報道[7-9]以N-氯代丁二酰亞胺（NCS）為氯代試劑，對β-二羰基化合物進(jìn)行了氯代反應(yīng)。但這些方法普遍存在需要添加催化劑或助劑、操作復(fù)雜的缺點。β-二羰基化合物的氯代過程會產(chǎn)生較多的二氯代副產(chǎn)物，導(dǎo)致分離難度大，收率低，因此，開發(fā)一種綠色環(huán)保、收率和純度都較高的合成方法，具有十分重要的意義。

三氯異氰尿酸（TCCA）是一種用途廣泛且高效的氯化和氧化反應(yīng)試劑，被廣泛用于合成多種類型的化合物[10]，如氯代芳烴、α-鹵代羰基化合物等。TCCA的有效氯含量高，其結(jié)構(gòu)中的3個氯原子均為活性氯原子，都可以轉(zhuǎn)移到反應(yīng)底物上，因此其參與氯代反應(yīng)時的用量少，具有更高的原子經(jīng)濟(jì)性。

Mendon?a等人[11]報道了TCCA與β-二羰基化合物的反應(yīng)，得到了α-單氯代和α,α-二氯代的混合物。陳梓湛等人[12-13]以水為主要反應(yīng)介質(zhì)，甲醇為助溶劑，TCCA為氯代試劑，對甲苯磺酸為催化劑，研究了部分苯乙酮類化合物的氯代反應(yīng)。Mishra等人[14]采用球磨法，以 TCCA為鹵素源，在固態(tài)條件（無溶劑）下，在25mol%對甲苯磺酸存在下，與酮進(jìn)行氯代反應(yīng)。上述工藝均需要以對甲苯磺酸為催化劑，存在酸性腐蝕、收率不高、工業(yè)化應(yīng)用價值不高等缺點。蘇瀛鵬等人[15]在室溫條件下，用三氯異氰尿酸對α-氰基酮類化合物和 1,3-二羰基類化合物進(jìn)行了氯化反應(yīng)。

本文報道了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的綠色合成工藝，工藝路線如圖1所示。以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料，三氯異氰尿酸為氯代試劑，二氯甲烷為溶劑，制備得到α-氯代-α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯。本工藝的原子經(jīng)濟(jì)性高，符合綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

圖1 α-氯代-α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：TP-A1000型電子天平，RE-2000A 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，SHZ-Ⅲ型循環(huán)水真空泵，1200安捷倫液相色譜儀。

試劑：所用原料均為國產(chǎn)工業(yè)品，未經(jīng)進(jìn)一步處理直接使用。

1.2 α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成工藝

將二氯甲烷（400mL）和α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（128.1g，1mol）加入反應(yīng)瓶，控溫攪拌。滴加三氯異氰尿酸TCCA（79.0g，0.34mol）的二氯甲烷溶液（300mL），2h內(nèi)滴完。繼續(xù)保溫反應(yīng)3h至反應(yīng)完全。

加水（300mL），攪拌0.5h，過濾，用二氯甲烷（100mL）洗滌濾餅。濾液合并，靜置分層，有機(jī)層用水（100mL）洗滌，分去水層。有機(jī)層濃縮，除盡二氯甲烷，得到產(chǎn)物α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（160.2g），含量98.8%，收率98.5%（以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯計）。

1.3 氰尿酸的回收及再利用

將1.2中過濾得到的濾餅烘干，得到氰尿酸（41.5g），回收率為94.6%（以三氯異氰尿酸的投入量計）。氰尿酸可以重新用于制備三氯異氰尿酸。

2 結(jié)果與討論

按照上述合成工藝，主要考察了氯代反應(yīng)中，氯代試劑種類、用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等因素對反應(yīng)的影響。

2.1 氯代試劑種類的影響

磺酰氯和氯氣作為氯代試劑存在很多缺點，因此本研究選取了N-氯代丁二酰亞胺（NCS）和三氯異氰尿酸（TCCA）進(jìn)行對比。將上述合成工藝中的三氯異氰尿酸更換為N-氯代丁二酰亞胺（133.5g，1mol），在同樣的條件下進(jìn)行實驗，實驗結(jié)果見表1。NCS為氯代試劑時，反應(yīng)3h仍有約10.5%的原料，產(chǎn)物含量僅為88.3%；反應(yīng)時間延長至10h，仍有約2.9%的原料，產(chǎn)物含量僅有95.6%。TCCA為氯代試劑時，反應(yīng)3h，產(chǎn)物含量達(dá)到98.8%，原料反應(yīng)完全。說明在同樣的條件下，三氯異氰尿酸作為氯代試劑的效果優(yōu)于N-氯代丁二酰亞胺。

表1 氯代試劑種類對氯代反應(yīng)的影響

2.2 氯代試劑用量的影響

在氯代反應(yīng)中，氯代試劑的用量直接影響反應(yīng)的效果。按照上述合成工藝，調(diào)整氯代試劑的用量（即三氯異氰尿酸與α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的摩爾比），其它條件不變，實驗結(jié)果見表2。當(dāng)TCCAL∶ABL=0.3時，反應(yīng)3h，仍有14.5%的原料未反應(yīng)，延長反應(yīng)時間至10h，仍有10.8%的原料，表明氯代試劑用量偏少時，原料無法完全反應(yīng)。當(dāng)TCCA∶ABL=0.34時，反應(yīng)3h，產(chǎn)物含量達(dá)到98.8%，原料反應(yīng)完全。摩爾比為0.4時，反應(yīng)2.5h，產(chǎn)物含量達(dá)到98.9%，未出現(xiàn)明顯的變化，且增加了成本及后處理的難度；摩爾比為0.45時，反應(yīng)2h，產(chǎn)物含量為95.6%，且含有2.8%的二取代雜質(zhì)。從實驗結(jié)果可知，三氯異氰尿酸與α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的最佳摩爾比為0.34。

表2 氯代試劑用量對氯代反應(yīng)的影響

2.3 反應(yīng)溶劑的影響

反應(yīng)溶劑是氯代反應(yīng)的重要影響因素。其它反應(yīng)條件不變，更換不同的溶劑，實驗結(jié)果見表3。以甲醇為溶劑，反應(yīng)3h，產(chǎn)物含量為84.6%，其中有一個較大的雜質(zhì)約為13.6%，推測可能是內(nèi)脂與甲醇發(fā)生了酯交換。以乙腈為溶劑，反應(yīng)3h，有約5.5%的原料未反應(yīng)，延長反應(yīng)時間至10h，剩余原料為0.4%，但是產(chǎn)生了1.8%的二取代雜質(zhì)。以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)3h，有7.8%的原料未反應(yīng)，產(chǎn)物含有2.6%的二取代雜質(zhì)，產(chǎn)物含量僅有88.4%。以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)3h，有0.3%的原料未反應(yīng)，產(chǎn)物含量達(dá)到98.8%，但存在0.3%的二取代雜質(zhì)。從實驗結(jié)果可知，以二氯甲烷為溶劑時的反應(yīng)效果最好。

表3 反應(yīng)溶劑對氯代反應(yīng)的影響

2.4 反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)溫度也是對氯代反應(yīng)有影響的因素。調(diào)整反應(yīng)溫度，其它反應(yīng)條件不變，實驗結(jié)果見表4。溫度為20～30℃時，反應(yīng)3h，產(chǎn)物含量為98.8%；升高反應(yīng)溫度至30～40℃，反應(yīng)2.5h，產(chǎn)物含量為98.9%；降低反應(yīng)溫度至10～20℃，反應(yīng)3h，有3.1%的原料未反應(yīng)，產(chǎn)物含量僅有95.2%，原因可能是溫度降低后，反應(yīng)速率變慢。繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)完全，產(chǎn)物含量達(dá)到98.6%。因此，最佳反應(yīng)溫度為20～30℃。

表4 反應(yīng)溫度對氯代反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

本文報道了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的綠色合成工藝。以廉價、安全、高效的三氯異氰尿酸為固體氯源，制備得到α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯，對新工藝進(jìn)行了優(yōu)化，得到了最優(yōu)工藝條件。與傳統(tǒng)的氯代試劑相比，三氯異氰尿酸的成本低廉，穩(wěn)定性好，具有高效、低毒、操作安全方便、對設(shè)備無腐蝕、不污染環(huán)境等優(yōu)點，是工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用的理想選擇。本制備工藝的反應(yīng)速度快，選擇性高，收率高，無酸性污染產(chǎn)生，副產(chǎn)物氰尿酸的回收簡便易行，可以重新轉(zhuǎn)化為三氯異氰尿酸，具有很好的原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。