譚娟，張敬進(jìn)，許宗英

(臨沂市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 臨沂 276400)

近年來肥胖者有逐漸增多趨勢。肥胖是機(jī)體飲食攝入過多或能量代謝失衡導(dǎo)致的機(jī)體處于脂肪容量高狀態(tài)，是引發(fā)心腦血管疾病、2型糖尿病的高危因素[1]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的促甲狀腺激素(TSH)水平大多高于正常人群，而高TSH是提示甲狀腺功能減退的敏感指標(biāo)。此外，肥胖患者常伴隨輕度的胰島β細(xì)胞功能損傷，這可能與肥胖患者大量游離脂肪酸在胰島中沉積對胰島β細(xì)胞的脂毒性有關(guān)，長此以往可引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗(IR)，增加2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。相關(guān)研究[3]指出，相比于普通型肥胖，中心型肥胖(腰臀比大于0.9)人群體內(nèi)脂肪分解速率及轉(zhuǎn)換率的游離脂肪酸(FFA)水平相對較高，進(jìn)入血液后以TG的形式聚集在胰島細(xì)胞中，而β細(xì)胞中FFA、TG的沉積，則會(huì)通過神經(jīng)酰胺、蛋白激酶C、胰島素受體底物-2、胰十二指腸同源異型盒-1、過氧化物酶體增殖物激活受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑進(jìn)一步損害胰島β細(xì)胞，加速胰島β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島功能衰退。目前關(guān)于肥胖患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退是否會(huì)影響胰島β細(xì)胞功能及加重IR尚不明確，本次研究通過檢測臨沂市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的82例肥胖患者的胰島功能及甲狀腺功能，探究肥胖者高TSH水平對機(jī)體胰島β細(xì)胞功能、IR的影響。

1 資料與方法

1.1 兩組一般資料比較

選取2017年5月到2019年5月于臨沂市中心醫(yī)院內(nèi)分泌門診收治的82例肥胖患者作為研究對象，以血清TSH= 2.5 mU/L為界分為單純性肥胖組和高TSH肥胖組，高于2.5 mU/L，則為早期亞臨床甲狀腺功能減退[4]。高TSH肥胖組42例，單純性肥胖組40例，所有研究對象均知情同意。高TSH肥胖組(42例)，男25例，女17例；年齡(45.16±12.40)歲；肥胖病程(5.23±1.23)年。單純性肥胖組(40例)，男22例，女18例；年齡(44.73±12.19)歲；肥胖病程(5.62±1.25)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。本次研究臨沂市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為肥胖患者，BMI≥28 kg/m2；(2)年齡18～65歲；(3)患者知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿??；(2)合并肝腎功能不全、惡性腫瘤史；(3)合并充血性心力衰竭；(4)孕婦或處于哺乳期。

1.2 方法

所有納入對象檢測當(dāng)日停用藥物，統(tǒng)一培訓(xùn)后小組成員采用自制調(diào)查表調(diào)查所有肥胖者一般資料(性別、年齡、受教育程度、人均年收入、肥胖病程等)、體格檢查(身高、體重、腰圍、臀圍等)、實(shí)驗(yàn)室檢測(空腹血糖、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯等)等臨床資料。禁食8 h后抽取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀(日立008型)檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)，空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，低密度脂蛋白(LDL-C)，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)和空腹C肽水平。TSH試劑盒來源于武漢基因美公司，EMSA試劑盒來自美國賽默飛有限公司。計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵 抗 指 數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20 FINS/(FPG-3.5)×100%，分析TSH水平與HOMA-β、HOMA-IR的相關(guān)性。

采用全自動(dòng)生化儀(日立008型)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，甲狀腺功能正常按照本院實(shí)驗(yàn)室檢測標(biāo)準(zhǔn)，TC：＜5.20 mmol/L；TG：＜1.70 mmol/L；HDL-C：＞0.91 mmol/l，LDL-C：＜3.12 mmol/L；FPG：6.11～6.94 mmol/L；2hPBG：7.78～11.11 mmol/L；HbA1c：4%～6%；FINS：5-20 μIU/mL；C肽：0.8～4.2 ng/mL；FT3：3.1～6.8 pmol/L；FT4：12～22 pmol/L；TSH：0.27～4.2 mU/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血脂水平比較

高TSH肥胖組TC、TG、LDL-C高于單純性肥胖組，HDL-C低于單純性肥胖組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s)單位：mmol·L-1

表2 兩組血脂水平比較(±s)單位：mmol·L-1

組別 例數(shù) TC TG HDL-C LDL-C高TSH肥胖組426.42±0.312.90±0.230.62±0.217.05±1.86單純性肥胖組 405.03±0.462.54±0.250.73±0.195.84±1.52 t 16.1166.7912.4833.217 P＜0.001 ＜0.0010.0150.002

2.2 兩組血糖水平比較

高TSH肥胖組FPG、2hPBG、HbA1c水平均高于單純性肥胖組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組血糖水平比較(±s)

表3 兩組血糖水平比較(±s)

組別 例數(shù)FPG/(mmol·L-1)2hPG/(mmol·L-1)HbA1c/%高TSH肥胖組426.69±0.459.02±1.145.80±0.35單純性肥胖組 406.42±0.448.24±1.175.12±0.42 t 2.7453.0587.979 P 0.0070.003 ＜0.001

2.3 兩組胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

高TSH肥胖組HOMA-β水平低于單純性肥胖組，F(xiàn)INS、C肽、HOMA-IR水平高于單純性肥胖組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù) FINS/(μIU·mL-1)C肽/(ng·mL-1)HOMA-β/ % HOMA-IR高TSH肥胖組4232.41±2.065.07±0.6267.42±9.261.84±0.37單純性肥胖組 4027.84±1.534.14±0.5382.15±10.791.20±0.33 t 11.3597.2846.6448.252 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較

高TSH肥胖組患者TSH水平高于單純性肥胖組，F(xiàn)T3、FT4水平低于單純性肥胖組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)FT3/(pmol·L-1)FT4/(pmol·L-1)TSH/(mU·L-1)高TSH肥胖組427.23±0.5129.75±5.343.34±0.25單純性肥胖組 408.19±0.6234.12±6.502.23±0.21 t 7.6733.33321.715 P＜0.0010.001 ＜0.001

2.5 肥胖者TSH與HOMA-β、HOMA-IR的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，肥胖者血清TSH水平與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.542，P＜0.05)，肥胖者血清TSH水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.689，P＜0.05)。見表6。

表6 肥胖者TSH水平與HOMA-β、HOMA-IR的相關(guān)性分析

3 討 論

肥胖是多種代謝綜合征(MS)的高危因素，與機(jī)體多種內(nèi)分泌代謝疾病密切相關(guān)[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠較正常大鼠出現(xiàn)明顯的IR和TSH水平升高，提示肥胖可能與IR和甲狀腺功能減退有關(guān)[6]。目前臨床共識(shí)認(rèn)為肥胖是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一，肥胖促進(jìn)2型糖尿病形成的主導(dǎo)病理因素為胰島素抵抗。胰島β細(xì)胞通過分泌胰島素對血糖進(jìn)行代償，以維持健康的血糖水平，若胰島β細(xì)胞分泌的代償性的胰島素?zé)o法平衡胰島素抵抗，則血糖升高[7-8]。相關(guān)研究[9]指出，胰島β細(xì)胞的功能是處于動(dòng)態(tài)變化的，肥胖但血糖水平正常的人群仍然存在β細(xì)胞功能受損，因此需要對胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞的功能之間的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行研究，可對肥胖人群進(jìn)展為糖尿病進(jìn)行預(yù)防與干預(yù)指導(dǎo)。同時(shí)肥胖患者機(jī)體中蓄積大量脂肪組織，脂肪組織既是能量儲(chǔ)存場所，又能分泌多種炎癥因子。還有研究[10]認(rèn)為肥胖患者BMI與血清TSH水平呈正相關(guān)，且TSH水平升高是其脂代謝紊亂后果。TSH水平升高是提示甲狀腺功能減退的敏感指標(biāo)，這可能與肥胖者體內(nèi)出現(xiàn)的脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[11-12]。 因此我們推測TSH可能通過影響肥胖患者脂代謝過程從而影響胰島β細(xì)胞功能和IR的發(fā)生。

本次研究結(jié)果顯示，高TSH肥胖組TSH高于單純性肥胖組，F(xiàn)T3、FT4低于單純性肥胖組，提示高TSH肥胖患者甲狀腺功能減退和甲狀腺激素分泌不足較單純性肥胖者更嚴(yán)重。而高TSH肥胖患者TC、TG、HDL-C、LDL-C高于單純性肥胖組，提示肥胖患者出現(xiàn)甲減后脂代謝紊亂更嚴(yán)重。此外，TSH與胰島功能密切相關(guān)，高TSH肥胖組HOMA-β水平低于單純性肥胖組，F(xiàn)INS、C肽、HOMA-IR水平高于單純性肥胖組，提示高TSH肥胖患者胰島β細(xì)胞功能受損和IR較單純肥胖患者更嚴(yán)重，胰島素分泌不足，因而引發(fā)了血糖水平升高。TSH與BMI呈正相關(guān)。Antunes T[13]研究發(fā)現(xiàn)，TSH參與脂肪細(xì)胞的分化，其機(jī)制為TSH相關(guān)受體亦在脂肪細(xì)胞與前脂細(xì)胞中存在，TSH與脂肪細(xì)胞中的受體結(jié)合，通過CAMP/蛋白激酶信號通路，誘導(dǎo)前脂細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。另外有研究發(fā)現(xiàn)[14]，TSH與胰島素抵抗相關(guān)，高水平的TSH通過誘導(dǎo)前脂細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞進(jìn)而參與胰島素抵抗。同時(shí)甲狀腺功能正常的肥胖人群中TSH水平較正常人高，同時(shí)與糖脂代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，證明其與肥胖、血糖的相關(guān)性[15]。有學(xué)者[16]認(rèn)為，甲狀腺功能減退可引發(fā)葡萄糖吸收和肝糖原合成不足，從而影響胰島β細(xì)胞正常功能。IR是2型糖尿病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，IR的發(fā)生提示胰島素對葡萄糖攝取、糖原合成及脂肪分解抑制作用。目前關(guān)于TSH對IR影響及具體機(jī)制尚不明確，有學(xué)者通過建立肥胖模型大鼠發(fā)現(xiàn)，甲狀腺組織和睪周脂肪組織中TSH受體表達(dá)水平高于正常大鼠，推測TSH可能通過與睪周脂肪組織中TSH受體結(jié)合從而參與了IR的發(fā)生[17]。IR作為一個(gè)亞臨床慢性炎癥反應(yīng)過程，其發(fā)生與機(jī)體的炎癥因子密切相關(guān)[18]。有學(xué)者[19]給行甲狀腺切除術(shù)的甲狀腺癌病人重組TSH發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)急性增加的TSH能明顯促進(jìn)血液中IL-6等炎癥因子分泌，推測TSH可能通過增加機(jī)體促炎因子水平從而促進(jìn)IR的發(fā)生。Pearson相關(guān)性分析顯示，肥胖者血清TSH水平與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)，與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示肥胖患者TSH水平升高可加重IR和胰島β細(xì)胞損傷，且臨床中檢測肥胖患者TSH水平能在一定程度上判斷其胰島β細(xì)胞功能受損情況和IR嚴(yán)重程度。而IR也能在一定程度上影響甲狀腺功能。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖IR患者多伴隨糖脂代謝紊亂而出現(xiàn)代謝性肝病，影響肝臟中T4和T3之間轉(zhuǎn)化及TSH分泌的反饋調(diào)節(jié)，引發(fā)TSH水平的升高[20]。綜合以上研究[21-22]認(rèn)為，升高的TSH能促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放炎性因子，誘導(dǎo)IR的發(fā)生，而IR引發(fā)的高胰島素血癥造成機(jī)體血糖升高，高血糖反過來促進(jìn)血清TSH水平進(jìn)一步升高，因此TSH與IR存在互為因果關(guān)系，共同加重了肥胖患者甲狀腺功能不足和增高2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，肥胖者TSH水平升高能影響胰島β細(xì)胞功能、加重胰島素抵抗，增加2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中應(yīng)增加對肥胖患者的甲狀腺功能篩查，能在一定程度上幫助醫(yī)師評估IR嚴(yán)重程度并指導(dǎo)進(jìn)行血糖控制，以減少相關(guān)代謝并發(fā)癥的發(fā)生。