關(guān)燕，彭麗華，李克，段紅福

(鄭州市中醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450007)

我國(guó)獨(dú)創(chuàng)新劑型中藥注射劑是中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，該藥物能直接作用于肌肉、血液中，與傳統(tǒng)中藥相比，中藥注射劑具有生物利用度高、血藥濃度高、作用迅速等優(yōu)勢(shì)，臨床治療中應(yīng)用廣泛，發(fā)揮著重要作用[1-2]。但隨著中藥注射劑的使用和種類(lèi)不斷增多，該藥物不合理使用的情況日漸凸顯，增加了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)告[3]顯示，2021年藥品不良反應(yīng)/事件中，中藥占比13.0%；嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件中，中藥占比5.1%，其中27.5%是注射給藥。住院部患者病情相對(duì)門(mén)診患者嚴(yán)重復(fù)雜，加強(qiáng)住院患者用藥醫(yī)囑審核，分析不合理用藥因素，是提高住院患者安全用藥的重要保障。帕累托圖(柏拉圖)[4]在EXCEL中亦稱主次分析圖、排列圖，由V.Pareto名字命名，是用來(lái)識(shí)別消耗最多資源的少部分因素統(tǒng)計(jì)分析方法，其目的是組織、優(yōu)化最高至最低的數(shù)據(jù)，能從大量數(shù)據(jù)庫(kù)中找出主要、次要因素，并以圖形形式直觀表達(dá)出來(lái)。臨床分析中可通過(guò)帕累托圖區(qū)分藥物使用的主要、次要因素。本研究對(duì)鄭州市中醫(yī)院住院部患者中藥注射劑不合理醫(yī)囑情況用帕累托圖進(jìn)行分析，了解本院中藥注射劑應(yīng)用不合理現(xiàn)狀，為臨床中藥注射劑的合理使用提供數(shù)據(jù)支撐?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)本院醫(yī)院信息系統(tǒng) (HIS系統(tǒng))隨機(jī)抽取2020年1月至2021年12月住院使用中藥注射劑的1317份病歷。中藥注射劑納入標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)藥準(zhǔn)字“Z”開(kāi)頭的注射劑。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

按照《藥品說(shuō)明書(shū)》[5]、《中藥注射劑臨床應(yīng)用基本原則》[6]、《中成藥臨床用藥指導(dǎo)原則》[7]等資料，采取回顧性分析的方法，分析中藥注射劑的使用合理性情況。

1.3 繪制帕累托圖

數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析采用Excel 2016軟件，將中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥情況進(jìn)行分類(lèi)，同時(shí)按照構(gòu)成比對(duì)其進(jìn)行排序。根據(jù)帕累托圖分類(lèi)原則，將因素按照重要性分為A、B、C三類(lèi)。其中A、B、C類(lèi)分別為主要、次要、一般因素，累計(jì)構(gòu)成比區(qū)間范圍為主要因素0%～80%、次要因素81%～90%、一般因素91%～100%。將不合理用藥類(lèi)型作為橫坐標(biāo)，不合理用藥類(lèi)型出現(xiàn)的總頻次為縱坐標(biāo)做直方圖，累計(jì)構(gòu)成比做縱坐標(biāo)做折線圖，最后以橫坐標(biāo)為基準(zhǔn)，將直方圖和折線圖合并進(jìn)行帕累托圖繪制。

2 結(jié) 果

2.1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類(lèi)型分布及因素類(lèi)型

在篩選出的1317份中藥注射劑病歷中，不合理用藥情況存在415份(占比31.51%)；不合理用藥累計(jì)頻次為474次，不合理用藥類(lèi)型共9種，其中頻次數(shù)排序居前三位的為超劑量用藥、稀釋比例不適宜和適應(yīng)癥不適宜。次數(shù)構(gòu)成比分別為31.01%、30.17%和10.55%。見(jiàn)表l。

表1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類(lèi)型分布及因素類(lèi)型

2.2 不合理用藥類(lèi)型的帕累托圖

中藥注射劑醫(yī)囑不合理應(yīng)用的主要因素為超劑量用藥、稀釋比例不適宜及適應(yīng)證不適宜；次要因素為未單獨(dú)使用；一般因素為選擇溶媒不適宜、超療程用藥、未沖管或沖管劑量不足、重復(fù)用藥，給藥途徑不適宜。見(jiàn)圖1。

圖1 中藥注射劑醫(yī)囑不合理用藥類(lèi)型的帕累托圖

3 討 論

中藥注射劑是遵循中醫(yī)藥理論并結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，利用先進(jìn)技術(shù)通過(guò)藥材提純、配液、過(guò)濾、裝罐、滅菌、印子包裝等過(guò)程制成的我國(guó)獨(dú)創(chuàng)新制劑，具有起效快、療效好等優(yōu)勢(shì)，中藥注射劑的研制打破了傳統(tǒng)中藥只適合治療慢性疾病的傳統(tǒng)觀念，彌補(bǔ)了中醫(yī)臨床急救用藥的空缺，但隨著中藥注射劑品種日益增多、使用越發(fā)廣泛，不合理用藥情況出現(xiàn)愈加頻繁，而用藥醫(yī)囑在中藥注射劑在臨床治療環(huán)節(jié)中起重要作用。

3.1 不合理用藥主要因素分析

3.1.1 超劑量用藥情況

本院住院部分病歷中存在中藥注射劑單次超劑量用藥情況。例如，藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定天麻素注射液?jiǎn)未蝿┝繛? mL，但調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有82例病歷中天麻素注射液?jiǎn)未蝿┝繛?～10 mL；血塞通粉針單次劑量為200～400 mg，但有醫(yī)囑使用600～800 mg的單次劑量。臨床超劑量用藥是導(dǎo)致中藥注射液治療發(fā)生不良反應(yīng)的一項(xiàng)重要原因，中藥注射劑的超劑量使用，尤其是靜脈滴注給藥，可能會(huì)增加無(wú)效療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)患者的治療造成不良影響[8]，中藥注射劑超劑量使用會(huì)導(dǎo)致藥物進(jìn)入人體后血藥濃度過(guò)高，如果超出治療窗范圍會(huì)引起毒性反應(yīng)。尤其是老年患者、未成年患者及肝功能受損的患者等，若隨意超劑量使用中藥注射劑，易增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。建議用藥時(shí)要充分結(jié)合患者病情，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注劑量開(kāi)具醫(yī)囑，避免加大用量造成不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1.2 稀釋比例不適宜

稀釋比例不適宜多見(jiàn)于使用的溶媒體積不足，從而導(dǎo)致藥物配伍濃度過(guò)高。例如，艾迪注射液說(shuō)明書(shū)要求溶媒為400～450 mL，而調(diào)查中發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)囑中所用溶媒是250 mL，從而藥物濃度過(guò)高；有病歷中使用益氣復(fù)脈粉針5.2 g+5%葡萄糖注射液100 mL，但益氣復(fù)脈粉針說(shuō)明書(shū)中注明需用250～500 mL溶媒進(jìn)行稀釋?zhuān)粎⒏阶⑸湟盒栌?50～500 mL溶媒稀釋后使用，但有12例病歷中未進(jìn)行稀釋直接靜脈滴注。中藥注射劑溶液中的微粒數(shù)隨配伍濃度升高而增加，不溶性微粒數(shù)增加，可能引發(fā)靜脈炎等不良反應(yīng)[9-10]。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]：一患者在靜滴稀釋配比為100 mL∶250 mL的艾迪注射液后，出現(xiàn)面部發(fā)熱、心悸等癥狀。稀釋比例不適宜產(chǎn)生的原因除了部分醫(yī)師對(duì)說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不夠了解外，還有臨床醫(yī)師在考慮疾病原因、患兒特質(zhì)時(shí)擔(dān)心輸液量過(guò)多，從而減少溶媒體積，進(jìn)而導(dǎo)致因稀釋比例不適宜造成藥物濃度過(guò)高。臨床中應(yīng)根據(jù)中藥注射劑說(shuō)明書(shū)規(guī)定選擇合適的溶媒體積，不可隨意改變?nèi)苊接昧?，避免?duì)患者造成傷害。

3.1.3 適應(yīng)證不適宜

中藥注射劑使用適應(yīng)癥不適宜主要表現(xiàn)為超說(shuō)明書(shū)用藥，如丹參多酚酸鹽注射劑在說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定用于治療中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(輕中度腦梗死)恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)證，但臨床被用于頸椎病、腰椎間盤(pán)突出；血栓通粉針說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注主要用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛等的治療，而該藥在本院胃炎、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病患者中也有使用；瓜蔞皮注射液說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注主要用于痰濁阻絡(luò)之冠心病、穩(wěn)定型心絞痛，而臨床中有用于骨折患者的治療；丹紅注射液說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注主要用于胸痹、中風(fēng)等疾病中，而臨床中該藥也有用于外科手術(shù)的骨折患者中。相關(guān)指導(dǎo)原則[12]指出：中藥注射劑在應(yīng)用時(shí)不能超說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治用藥。作為以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的藥物，中藥注射劑應(yīng)用時(shí)需遵循中醫(yī)辨證理念，有研究[13]證實(shí)，在一定程度上辨證用藥具有減少不良反應(yīng)的作用，而辨證有誤，藥不對(duì)癥時(shí)可能會(huì)時(shí)機(jī)體陰陽(yáng)偏盛或偏衰，以致疾病更趨嚴(yán)重。亦有研究指出[14]非適應(yīng)證用藥更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。相關(guān)研究認(rèn)為，超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì)發(fā)生藥品不良事件，對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥目前已有相關(guān)報(bào)道，但缺乏高質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)，需臨床進(jìn)一步研究判定[15]。因此，臨床中藥注射劑的使用中建議不得隨意擴(kuò)大適應(yīng)證范圍，避免不對(duì)癥用藥，如需超適應(yīng)證用藥要有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且在醫(yī)務(wù)科備案，并有患者簽署的知情同意書(shū)。

3.2 不合理用藥次要因素分析

不合理用藥次要因素為未單獨(dú)使用。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)48例病歷中中藥注射劑如丹參多酚酸鹽注射液、瓜蔞皮注射液等和胰島素注射液或氯化鉀注射液混合靜脈滴注。但《中藥注射劑臨床使用基本原則》中有規(guī)定，中藥注射劑需忌與其他藥物配伍，藥物應(yīng)單獨(dú)使用，以減少藥物相互作用及不良反應(yīng)。

中藥注射劑的成分十分復(fù)雜，與其他藥物混合使用時(shí)，可能會(huì)引起酸堿度改變，過(guò)高或過(guò)低的酸堿度會(huì)使不溶性微粒超標(biāo)，甚至可能生成新的致敏物質(zhì)而發(fā)生藥品不良反應(yīng)[16]。因此，臨床應(yīng)慎用中藥注射劑聯(lián)合其他注射劑治療疾病，在對(duì)藥物相互作用不了解情況下應(yīng)盡量避免盲目與其他藥物聯(lián)合使用，建議醫(yī)師使用中藥注射劑時(shí)單獨(dú)用藥，防止因與其他藥物混合配伍而降低用藥安全性，產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3.3 不合理用藥一般因素分析

3.3.1 溶媒選擇不適宜

本院住院患者中溶媒選擇不適宜多集中在大株紅景天注射液、復(fù)方苦參注射液中。大株紅景天注射液說(shuō)明書(shū)中，注明了溶媒為5%的葡萄糖注射液，而實(shí)際發(fā)現(xiàn)有醫(yī)囑使用0.9%氯化鈉注射液；復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書(shū)中，注明了溶媒為0.9%的氯化鈉注射液，而實(shí)際中發(fā)現(xiàn)有醫(yī)囑使用5%葡萄糖注射液。因中藥注射劑成分復(fù)雜，若溶媒選擇不適宜容易導(dǎo)致鹽析或藥液酸堿度改變等致有效成分析出不溶性微粒的數(shù)量增加，造成局部血腫、損傷，甚至壞死，使不良反應(yīng)發(fā)生率上升[17]。有不良反應(yīng)/事件回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)[18]，某監(jiān)測(cè)中心收集的1369例中藥注射液不良事件中，涉及溶媒選擇不適宜的有765例。臨床用藥時(shí)應(yīng)選擇藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的溶媒品種。

3.3.2 超療程用藥

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定療程為14 d，而實(shí)際中發(fā)現(xiàn)有患者用藥療程為19 d；血栓通粉針規(guī)定療程為15 d，實(shí)際發(fā)現(xiàn)用藥療程17～19 d；丹參多酚酸鹽規(guī)定療程為14 d，實(shí)際中發(fā)現(xiàn)用藥療程為14～17 d。中藥注射劑是一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)的特殊制劑，對(duì)于有一定毒性或半衰期較長(zhǎng)的藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)在體內(nèi)蓄積從而引起毒性反應(yīng)，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。部分中藥注射劑說(shuō)明書(shū)中規(guī)定了該藥的用藥療程，因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格保證用藥療程，使患者獲得滿意的臨床療效。

3.3.3 未沖管或沖管劑量不足、重復(fù)用藥、給藥途徑不適宜

調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有病例中熱毒寧注射液聯(lián)用其他藥物時(shí)僅使用30 mL液體沖管，甚至不沖管，而熱毒寧說(shuō)明書(shū)要求使用50 mL以上液體沖洗輸液管。沖管可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，建議醫(yī)護(hù)人員按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定規(guī)范用藥。我國(guó)藥品種種較多，特別是我國(guó)獨(dú)有的中藥、中成藥、中藥與西藥的復(fù)方制劑較多，藥名復(fù)雜，一藥多名、同音字藥名、同名異藥現(xiàn)象多見(jiàn)，臨床配伍使用中導(dǎo)致重復(fù)用藥情況較多，如益氣復(fù)脈粉針和參附針中都含有紅參，聯(lián)用時(shí)成分重復(fù)，重復(fù)用藥得當(dāng)可收到良好的療效，使用不當(dāng)則會(huì)給患者造成經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命安全。給藥途徑不適宜表現(xiàn)為有喜炎平注射液通過(guò)霧化吸入給藥，因中藥注射劑中所含成分較多，安全、有效性方面證據(jù)不夠充足，不推薦霧化吸入給藥[19]。因此，臨床用藥中應(yīng)加強(qiáng)沖管劑量、藥物重復(fù)使用、給藥途徑的把控，避免對(duì)患者安全造成威脅。

4 結(jié) 論

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)中藥注射劑不合理醫(yī)囑的篩選分析，發(fā)現(xiàn)本院在中藥注射劑臨床應(yīng)用方面仍需加大管理力度，適當(dāng)加強(qiáng)行政干預(yù)，督促醫(yī)師嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)管理規(guī)范合理用藥；臨床藥師應(yīng)逐漸建立系統(tǒng)的同質(zhì)化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)醫(yī)囑審核、處方點(diǎn)評(píng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)中藥注射劑的不合理用藥問(wèn)題并進(jìn)行干預(yù)，同時(shí)針對(duì)不合理用藥因素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并積極開(kāi)展合理用藥培訓(xùn)，促進(jìn)本院中藥注射劑的合理使用，保障患者用藥安全。