潘洪麗

(南陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二病區(qū)，河南 南陽 473000)

妊娠期糖尿病患病率不斷增高，該疾病是指懷孕期間發(fā)生血糖異常升高或糖耐量異常，流行病學(xué)顯示6%～9%的妊娠女性伴發(fā)糖尿病，其中約90%為妊娠期糖尿病[1]。亞臨床甲減是臨床最常見的甲狀腺疾病，我國成人患病率高達(dá)5.6%，是妊娠期糖尿病最常見的合并癥。該病是指患者甲狀腺激素出現(xiàn)一定升高，但血清甲狀腺素仍在正常水平，妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減會增加妊娠期高血壓、妊娠期蛋白尿等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，若未得到及時(shí)干預(yù)還可引起流產(chǎn)、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局，因此上述合并癥的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)課題[2]。妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的常規(guī)治療方案一般為二甲雙胍+胰島素，該治療方法雖可取得一定效果，但隨著治療經(jīng)驗(yàn)的積累，臨床工作者發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療存在明顯缺陷，多數(shù)孕婦經(jīng)治療后仍出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。發(fā)生原因可能為僅使用胰島素難以穩(wěn)定控制甲狀腺腺素水平，甲狀腺激素對于調(diào)節(jié)孕期生理代謝以及促進(jìn)胎兒生長發(fā)育有著至關(guān)重要的作用，妊娠期母親體內(nèi)的甲狀腺激素是胎兒獲取該激素的主要來源。針對該情況，近年來臨床開始將左旋甲狀腺素應(yīng)用于上述合并癥的治療中并在實(shí)際應(yīng)用中取得了較理想的治療效果[3-4]。鑒于此，本次研究篩選出南陽市中心醫(yī)院收治的86例上述合并癥孕婦作為研究樣本，分析左旋甲狀腺素的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值及作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機(jī)抽樣法為分組依據(jù)，將本院2021年2月至2022年2月收治的86例妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減孕婦分為對照組(N=43)及試驗(yàn)組(N=43)。試驗(yàn)組年齡22～36歲、平均(28.69±3.28)歲；孕周20～27周，平 均(24.69±2.51)周。對 照 組 年 齡21～36歲，平 均(28.74±3.25)歲；孕 周20～26周、平均(24.72±2.53)周。83例孕婦/家屬對研究知情，且組間一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本次研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《妊娠期糖尿病指南2021年版》[5]、《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；精神、認(rèn)知狀態(tài)良好，能夠正常建立溝通；自愿參與研究者；有糖尿病家族遺傳產(chǎn)婦；血清甲狀腺激素＞妊娠期參考值上限，游離甲狀腺激素(FT4)在正常范圍內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料未收集完整，存在缺失者；合并心、肝、腎等臟器功能不足或異常者；妊娠前即患有甲狀腺疾病者；中途退出研究者；多胎妊娠孕婦。

1.2 方法

對照組常規(guī)藥物治療：鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20023370；0.5 g/片)，口服3次/d，0.25 g/次；門冬胰島素30(丹麥諾和諾德公司；批準(zhǔn)文號：S20090103；規(guī)格：100 U/mL，3 mL/支)，皮下注射，劑量為每天0.5～1.0 U/kg。

試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上增加左旋甲狀腺素(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司；國藥 準(zhǔn) 字H20060619；50 μg·1 mg)治 療， 用25～100 μg/d(0.5～2片)，口服。兩組治療周期均為14 d，治療期間需保持用藥的連續(xù)性，患者不可自行加減藥物作用劑量。另外有妊娠期糖尿病并發(fā)亞臨床甲減的特殊性，治療期間還需嚴(yán)格控制體重與飲食：在充分了解孕婦血糖情況及胎兒情況前提下，由專業(yè)營養(yǎng)師為孕婦制定飲食計(jì)劃、同時(shí)在制定計(jì)劃之前充分了解孕婦飲食結(jié)構(gòu)，根據(jù)其喜好，規(guī)定每天蛋白質(zhì)、糖、碳水、維生素等物質(zhì)攝入量；進(jìn)行中、低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，常有散步、瑜伽、健身操等，運(yùn)動(dòng)時(shí)間不可超過30 min。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對比兩組孕婦治療前及治療14 d后血糖指標(biāo)波動(dòng)情況。兩組孕婦均在空腹?fàn)顟B(tài)及餐后2 h下進(jìn)行外周靜脈采血，隨后將采集的血液進(jìn)行離心處理，將分離的血清置入試管內(nèi)待測(離心機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置在3000 P/m，時(shí)間規(guī)定為15 min)，空腹血糖與產(chǎn)后2 h血糖用羅氏血糖儀PERFORMA CONNECT檢測；使用選擇化學(xué)發(fā)光法檢測孕婦糖化血紅蛋白水平，檢查儀器為arkray HA-8380。

(2)對比兩組孕婦治療前及治療14 d后甲狀腺激素指標(biāo)波動(dòng)情況，均在檢查當(dāng)天早晨進(jìn)行空腹肘靜脈采血，采集劑量為5 mL，檢驗(yàn)人員對所采集的血液樣本進(jìn)行離心處理(速度設(shè)置：3000 r/min；時(shí)間設(shè)置10 min)，離心處理完后檢驗(yàn)人員將分離出的血清標(biāo)本置入促凝分離膠試管待測。樣本檢驗(yàn)：在4～6 h內(nèi)送于檢驗(yàn)室檢驗(yàn)，檢驗(yàn)采用全自動(dòng)生化儀MAGICL6800(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司；批準(zhǔn)文號：蘇械注準(zhǔn)20152221137)對采集標(biāo)本進(jìn)行檢驗(yàn)。

(3)檢測并對比兩組治療前及治療14 d后胰島功能指標(biāo)。

(4)詳細(xì)記錄并對比兩組孕婦治療期間妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況，包括妊娠期高血壓、妊娠期蛋白尿、妊娠期貧血、前置胎盤。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選擇SPSS 22.0軟件對研究內(nèi)全部數(shù)據(jù)實(shí)施計(jì)算處理，以%形式表達(dá)計(jì)數(shù)資料，開展χ2檢驗(yàn)；以x±s形式表達(dá)計(jì)量資料，開展t檢測，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較

治療前兩組血糖指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗(yàn)組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白控制情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組血糖指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù) 空腹血糖/(mmol·L-1) 餐后2 h血糖/(mmol·L-1) 糖化血紅蛋白/%治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后對照組 437.74±0.886.49±0.6811.25±1.299.43±1.138.72±0.946.86±0.71試驗(yàn)組 437.68±0.845.63±0.5911.18±1.258.07±0.928.77±0.955.55±0.62 t 0.3236.2640.2565.2450.2459.113 P 0.7470.0010.7990.0010.8070.001

2.2 兩組甲狀腺激素指標(biāo)比較

治療前兩組甲狀腺腺素指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗(yàn)組甲狀腺激素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組甲狀腺激素指標(biāo)比較(±s)單位：mu·L-1

表2 兩組甲狀腺激素指標(biāo)比較(±s)單位：mu·L-1

組別 例數(shù) 甲狀腺激素治療前 治療14 d后對照組 435.27±1.124.57±0.87試驗(yàn)組 435.63±1.132.04±0.62 t 1.48215.529 P 0.1420.001

2.3 兩組胰島功能指標(biāo)比較

治療前兩組各項(xiàng)胰島功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗(yàn)組空腹胰島素水平、空腹C肽水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較(±s )

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較(±s )

組別 例數(shù) 空腹胰島素/(mlu·L-1) 空腹C肽/(μg·L-1)治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后對照組 437.17±0.838.14±0.881.52±0.362.23±0.42試驗(yàn)組 437.21±0.868.81±0.921.54±0.382.67±0.48 t 0.2193.4510.2514.524 P 0.8270.0010.8030.001

2.4 兩組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較

試驗(yàn)組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，分別為4.65%、20.93%。見表4。

表4 兩組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

妊娠糖尿病是臨床發(fā)生率較高的妊娠并發(fā)癥，好發(fā)于肥胖、長期高糖、高脂肪飲食及35歲以上大齡孕婦，對孕婦及胎兒均會造成不良影響[7]。亞臨床甲減亦是妊娠期較常見的并發(fā)癥，若未得到有效干預(yù)，會直接遷延為“臨床甲減”；流行病學(xué)顯示每年約有5%～15%亞臨床甲減發(fā)展為“臨床甲減”。以上兩種疾病處于一種相互促進(jìn)、相互推動(dòng)關(guān)系，并發(fā)會增加孕婦流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其治療一直是臨床研究的重點(diǎn)課題[8]。

妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的常規(guī)治療方案為二甲雙胍+胰島素，前者的主要作用如下：進(jìn)入人體后能增強(qiáng)周圍相關(guān)組織對胰島素的敏感性，提升胰島素介導(dǎo)效果對葡萄糖利用的效率，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，促使孕婦脂肪、肌肉內(nèi)胰島素受體的數(shù)量擴(kuò)大增，進(jìn)而增強(qiáng)周圍組織胰島素受體酶活性，是上述合并癥最基礎(chǔ)的用藥[9]。胰島素的主要作用如下：將為血液中的葡萄糖帶到機(jī)體各個(gè)組織器官，來供應(yīng)細(xì)胞新陳代謝所需要的能量；還能夠促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)和脂肪的合成；使肝臟把葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原儲存起來[10]。上述用藥方案可發(fā)揮一定控制血糖、抑制甲減的作用，但對甲狀腺素的調(diào)節(jié)屬于“間接調(diào)節(jié)”，因此僅使用上述常規(guī)用藥難以取得理想的治療效果，在實(shí)際應(yīng)用中存在明顯缺陷[11]。隨著治療經(jīng)驗(yàn)的積累及治療藥物的更新，妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的治療系統(tǒng)逐漸完善，魏學(xué)杰[12]明確提出左旋甲狀腺激素可有效調(diào)節(jié)孕婦甲狀腺激素水平，將其與常規(guī)用藥聯(lián)合可綜合提升治療效果，在實(shí)際應(yīng)用中優(yōu)勢顯著。

本次研究結(jié)果顯示：治療前兩組血糖指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療14 d后實(shí)驗(yàn)控制情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前兩組各項(xiàng)胰島功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗(yàn)組空腹胰島素水平、空腹C肽水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。原因分析如下：妊娠期亞臨床甲減發(fā)生的原因?yàn)槿焉锲谂缘捏w內(nèi)的促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)等激素會發(fā)生不同程度的變化，此時(shí)甲狀腺功能會受到一定程度的影響，伴隨胎兒的生長發(fā)育，機(jī)體對甲狀腺激素的需求量也相對增加[13]。亞臨床甲減與妊娠期糖尿病孕婦胰島素敏感性降低顯著相關(guān)，其主要機(jī)制為細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體下調(diào)及直接影響胰島素分泌，故胰島素+二甲雙胍這種治療方案屬于一種“逆推治療法”，但對甲狀腺素的直接作用并不理想[14]。左甲狀腺素是甲狀腺疾病應(yīng)用率較高的一種藥物，該藥物的主要成分“合成左甲狀腺素”與人體正常分泌的甲狀腺激素基本相同，與內(nèi)源性激素的作用機(jī)制類似，在外周細(xì)胞可直接被轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)，再與其對應(yīng)受體結(jié)合，發(fā)揮治療作用，與胰島素、二甲雙胍聯(lián)用能綜合其降糖機(jī)制，故試驗(yàn)組胰島功能指標(biāo)、血糖控制情況均優(yōu)于對照組[15-16]。

本次研究結(jié)果顯示：治療前兩組甲狀腺腺素指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療14 d后試驗(yàn)組甲狀腺激素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。原因分析如下：甲狀腺激素的作用為刺激甲狀腺分泌，因此在妊娠早期可觀察到孕婦甲狀腺較孕前增大約18%，若增大超出該水平則引起亞臨床甲減并促使妊娠期糖尿病不斷加重，左旋甲狀腺素通過對下丘腦、甲狀腺激素、垂體、甲狀腺、甲狀腺激素、細(xì)胞代謝這一傳導(dǎo)通路的反饋可有效抑制甲狀腺激素的分泌，故試驗(yàn)組孕婦甲狀腺激素水平較對照組孕婦更低[17-18]。

本次研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，研究結(jié)果提示左旋甲狀腺素能顯著改善母嬰結(jié)局。原因分析如下：左旋甲狀腺素可逐漸調(diào)整孕婦甲狀腺激素失衡狀態(tài)，當(dāng)孕婦甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常水平后，該藥物對胃腸系統(tǒng)內(nèi)的磷酸激酶活性具有激化、增強(qiáng)作用，可提升腸道吸收葡萄糖的效率，對糖異生有促進(jìn)作用。同時(shí)其該藥物能直接增強(qiáng)兒茶酚胺的敏感度，進(jìn)而促進(jìn)糖原快速分解，以控制孕婦血糖水平，故試驗(yàn)組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率相對較低[19-20]。由于妊娠期孕婦是臨床較特殊的一個(gè)群體，該人群在接受左旋甲狀腺素時(shí)需明確相關(guān)注意事項(xiàng)：左甲狀腺素鈉應(yīng)該空腹服用，最好的服用時(shí)間依次是早餐前60 min、晚餐后3～4 h或睡前、早餐前30 min；左甲狀腺素鈉盡量不要和任何藥物同時(shí)服用，如果需要使用多種藥物，左甲狀腺素鈉應(yīng)單獨(dú)服用，盡量間隔幾個(gè)小時(shí)再使用其他藥物[21]；用藥治療期間需定期復(fù)查甲狀腺素、血糖等指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果合理調(diào)整治療方案與用藥劑量[22]。

綜上所述，左旋甲狀腺激素是妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減孕婦優(yōu)質(zhì)的用藥選擇，該藥物可有效控制血糖、甲狀腺激素、胰島素，值得臨床借鑒。