王雅靜，徐竟益，劉 影，任志忠，王天霄，汪椏琴，張躍偉*

(1.清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100084；2.清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心，北京 102218；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院肝膽外科，山東 濟(jì)南 250033)

85%肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)確診時(shí)已為中晚期,多無法手術(shù)切除，患者中位生存時(shí)間僅為6～10個(gè)月[1-3]；對其中12%～32%合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus， PVTT)[4]者應(yīng)以索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但單藥治療后患者中位總生存期(overall survival， OS)僅 3.1～6.0個(gè)月[5-6]，肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy， HAIC)可為伴血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移者明顯獲益[7]。以FOLFOX(奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、葉酸)-HAIC治療HCC腫瘤反應(yīng)率及患者生存率均較好[8]；聯(lián)合靶向藥物[9]及程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1， PD-1)治療不可切除HCC具有明顯優(yōu)勢[10]。本研究觀察FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療用于巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)-C期HCC的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月—2021年9月21例于清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院接受HAIC+靶向及免疫治療的BCLC-C期HCC患者，男20例，女1例；年齡37～69歲，平均(55.4±11.2)歲；東部腫瘤協(xié)作組評分為1分10例、2分11例；Child-Pugh肝功能A級8例、B級13例；其中19例乙型肝炎病毒陽性；谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase， GOT)為46.70(28.65，63.65)U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase， GPT)為57.60(42.30，87.35)U/L，總膽紅素(total bilirubin， TBIL)為(22.56±2.21)mmol/L，白蛋白(37.47±1.16)g/L，甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)為363.00(61.60，14 701.61)μg/L，異常凝血酶原Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ， PIVKA-Ⅱ)為2 347.96(140.56，26 162.92)mAU/ml。21例均為多發(fā)HCC，病灶平均直徑(74.71±7.96)mm，其中16例伴肝外轉(zhuǎn)移；PVTT分型為VP1～2型8例、VP3型8例、VP4型5例；部分患者既往曾接受TACE、放射及靶向治療等，其中10例為TACE后復(fù)發(fā)或抵抗，5例靶向藥物治療后進(jìn)展，3例放射治療后復(fù)發(fā)，2例于同時(shí)接受放射、靶向及免疫治療后進(jìn)展。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診HCC，上腹部增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI資料完整，BCLC-C期；②Child-Pugh肝功能為A/B級；③根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)確定至少1個(gè)病灶可測量；④膽紅素水平≤2倍正常上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后復(fù)發(fā)接受治療；②HAIC或靶向免疫治療不規(guī)律；③臨床資料不完整。

1.2 治療方案

1.2.1 HAIC 以Siemens Artist zeeⅢ biplane數(shù)字減影血管造影機(jī)為引導(dǎo)設(shè)備。局麻下以Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入動(dòng)脈鞘，引入5F RH導(dǎo)管行腹腔干動(dòng)脈造影，根據(jù)腫瘤供血情況，采用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX-HAIC化療方案行HAIC：奧沙利鉑每日50 mg輸注2 h，予1～3日；5-氟尿嘧啶每日1.5 g輸注12 h，予1～3日；亞葉酸鈣每日300 mg輸注2 h，予1～3日。間隔3～8周行1個(gè)周期化療，直至肝內(nèi)病變完全緩解(complete response， CR)、疾病進(jìn)展(progressive disease， PD)或出現(xiàn)藥物不耐受。采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(5.0版)評估治療期間不良事件；根據(jù)歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[11]對免疫相關(guān)不良事件進(jìn)行診斷、治療和隨訪。

1.2.2 靶向治療 對既往未服用靶向藥物者，在HAIC治療前1～4周予口服侖伐替尼或索拉非尼，侖伐替尼每日4 mg，索拉非尼200 mg，2次/日；若無法耐受，則改為口服阿帕替尼或瑞戈非尼，阿帕替尼每日250 mg，瑞戈非尼每日80 mg，根據(jù)患者耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量。若因酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor， TKI)不良事件而中止治療，當(dāng)不良事件恢復(fù)至1～2級時(shí)可繼續(xù)口服TKI。

1.2.3 免疫治療 于HAIC治療周期內(nèi)予靜脈輸注免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors， ICI)PD-1抑制劑信迪利單抗200 mg/卡瑞麗珠單抗200 mg/特瑞普利單抗240 mg，每3周1次；遇疾病進(jìn)展或出現(xiàn)肝功能損害時(shí)則停藥，繼續(xù)行HAIC及靶向治療。

1.3 療效評價(jià) 每2個(gè)周期HAIC后復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI，根據(jù)mRECIST評價(jià)治療效果；復(fù)查血常規(guī)、肝功能、AFP及PIVKA-Ⅱ等。記錄患者OS、無進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)、總緩解率(overall response rate， ORR)及疾病控制率(disease control rate， DCR)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)比較治療前后AFP、PIVKA-Ⅱ差異。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線估算中位OS及PFS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療2個(gè)周期后， AFP中位水平為184.07(9.45，7 147.93)ng/ml，PIVKA-Ⅱ中位水平為289.99(33.35，2 893.90)ng/ml，均較治療前明顯降低(Z=-3.883、-3.549，P均<0.001)。

2.1 生存評價(jià) 治療3個(gè)月后，ORR、DCR分別為57.14%(12/21)和95.24%(20/21)。共隨訪4～33個(gè)月、中位時(shí)間15個(gè)月，期間13例因腫瘤進(jìn)展死亡，患者中位OS為11.0[(95%CI(6.47，15.52)]個(gè)月，中位PFS為5.0[95%CI(4.23，5.76)]個(gè)月。見圖1、2。

圖1 患者女，64歲，HCC A～C.治療前腹部軸位增強(qiáng)CT圖(A)示肝內(nèi)137 mm×70 mm×70 mm占位累及Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ段，侵犯肝左、肝中靜脈及門靜脈左支(B，箭)，造影圖(C)示團(tuán)塊狀腫瘤染色及條帶狀靜脈癌栓染色，主要由肝左動(dòng)脈供血； D～F.治療2個(gè)周期后，增強(qiáng)CT圖(D)示腫瘤體積縮小為54 mm×86 mm×47 mm，呈不均勻強(qiáng)化，肝中靜脈顯影(E，箭)，造影顯示腫瘤染色較前減少(F)； G～I(xiàn).4個(gè)周期治療后，增強(qiáng)CT圖(G)示腫瘤體積55 mm×30 mm×36 mm，可見肝中、肝左靜脈及門靜脈左支(H，箭)，造影見腫瘤染色消失(I)

圖2 接受FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療的BCLC-C期HCC患者生存曲線 A.OS； B.PFS

2.2 安全性和耐受性 治療期間常見1～2級不良事件包括AST升高、TBIL升高、乏力；免疫相關(guān)不良事件包括急性糜爛性胃炎、甲狀腺功能減退、高血壓及手足綜合征等，見表1。16例出現(xiàn)3級不良事件，其中1例發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎并死于全身多器官臟器衰竭，其他15例不良事件均于下一治療周期前恢復(fù)。

表1 FOLFOX-HAIC聯(lián)合靶向、免疫治療BCLC-C期HCC不良事件 [例(%)，n=21]

3 討論

TKI治療晚期HCC后患者PFS約3.6個(gè)月，長期生存獲益少[12]；KEYNOTE-524 Ⅰb期研究中，免疫聯(lián)合TKI治療不可切除初治肝癌的PFS為8.6個(gè)月[13]。HAIC聯(lián)合免疫治療大體積、多發(fā)肝內(nèi)HCC可使患者獲益[14]，但伴門靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移者并無明顯生存獲益[15-16]。UESHIMA等[7]對2 006例HCC患者進(jìn)行分層對照研究，發(fā)現(xiàn)HAIC可為已發(fā)生血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者帶來顯著生存獲益。HAIC聯(lián)合靶向治療不僅可明顯提高PFS和OS，也是治療BCLC-C期HCC的潛在一線方案[17]。侖伐替尼聯(lián)合帕博立珠單抗治療BCLC-B/C期HCC具有一定效果[16]。對比單藥，HAIC聯(lián)合侖伐替尼、特瑞普利單抗可為晚期HCC患者帶來顯著生存效益，而毒性反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，聯(lián)合治療后，初治且不伴PVTT的HCC患者的中位PFS達(dá)11.1個(gè)月[9]。LIU等[18]報(bào)道，HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療初治晚期HCC同樣安全、有效。

以索拉非尼和侖伐替尼作為一線治療用于不伴PVTT或肝門部轉(zhuǎn)移的晚期HCC后，患者PFS為3.6～7.4個(gè)月[12，19-20]；而TKI不適用于肝功能較差者。PD-1或PD-L1抗體是治療晚期HCC的二線方法，ORR較低而完全緩解率極低，PD-1抑制劑治療晚期HCC的PFS約2.1個(gè)月[21]。聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗于2021年成為首個(gè)生存率優(yōu)于索拉非尼的方案，并已作為治療不可切除HCC的新一線標(biāo)準(zhǔn)方案[10，22]。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療初治晚期肝癌后患者OS長達(dá)22個(gè)月[23]。HAIC聯(lián)合靶向、免疫治療不伴肝外轉(zhuǎn)移的BCLC-C期HCC特別是對伴血管侵犯的晚期HCC[7]也顯示出良好的安全性和有效性[9，14，18]。

HCC伴PVTT、肝門部轉(zhuǎn)移多不能耐受全身化療或確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，伴PVTT者預(yù)后更差[5]；而反復(fù)抗腫瘤治療可能加重肝功能損傷或使肝儲(chǔ)備功能下降。HAIC中，奧沙利鉑可直接激活腫瘤微環(huán)境中的抗原表達(dá)及T細(xì)胞功能；TKI為多靶點(diǎn)酶抑制劑，在抑制血管內(nèi)皮生長信號通路的同時(shí)增強(qiáng)PD-1抑制劑效果。HAIC聯(lián)合免疫及TKI可提高BCLC-C期HCC伴PVTT/肝門部轉(zhuǎn)移患者部分緩解率。免疫、靶向治療可進(jìn)一步清除殘留病灶，使患者獲得生存獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，HAIC聯(lián)合ICI及TKI治療后，ORR、DCR分別為57.14%和95.24%，與既往研究[21]相比提高了ORR(57.14%vs. 26.5%)。

本組隨訪4～33個(gè)月，中位時(shí)間15個(gè)月，患者中位OS為11.0個(gè)月、中位PFS為5.0個(gè)月，遠(yuǎn)低于上述報(bào)道，與本組病例均伴PVTT(其中76.19%伴肝外轉(zhuǎn)移)，且大部分為TACE抵抗或放療、靶向治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展有關(guān)；而所獲PFS與既往研究[5]相近。治療期間1例因免疫性肺炎致重癥感染，后死于多臟器衰竭，但多數(shù)不良反應(yīng)可控，且停藥后或下一治療周期前均可好轉(zhuǎn)，提示HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療晚期HCC安全且可耐受。

綜上，HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療BCLC-C期HCC安全、有效。但本研究樣本量小，且為單中心、回顧性研究，有待加大樣本、開展多中心前瞻性研究進(jìn)一步觀察。