張夢杰，陳敏潔

顳下頜關(guān)節(jié)(temporomandibular joint, TMJ)疾病包括咀嚼肌紊亂、結(jié)構(gòu)紊亂、骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎性病變、創(chuàng)傷與占位性病變，患者常有耳前痛、下頜運(yùn)動(dòng)受限、關(guān)節(jié)彈響、牙頜面畸形等臨床癥狀[1]。自身免疫性疾病常累及甲狀腺、血管、腎臟、皮膚、關(guān)節(jié)等組織和器官，累及TMJ損害亦有報(bào)道，且關(guān)節(jié)破壞程度與自身免疫性疾病的程度相關(guān)[2]。常見累及TMJ的自身免疫性疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)等，其中以RA最為多見。關(guān)節(jié)強(qiáng)直是自身免疫性疾病所致TMJ損害的最終階段，自身免疫性疾病導(dǎo)致的TMJ強(qiáng)直約占所有TMJ強(qiáng)直的10%[2]。TMJ損害發(fā)展至強(qiáng)直階段時(shí)關(guān)節(jié)置換是唯一有效的治療方法[3]，對于關(guān)節(jié)損害未達(dá)終末期的患者，其預(yù)后主要與相關(guān)藥物的治療效果有關(guān)[2]。因此，通過臨床和影像學(xué)早期鑒別可阻斷疾病進(jìn)一步發(fā)展，從而取得較好療效。

本文報(bào)道了2014年12月至2021年6月間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔外科就診的15例自身免疫性疾病累及TMJ患者的病例資料，旨在結(jié)合文獻(xiàn)研究總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)，為早期明確診斷提供參考。

1 病例報(bào)告

1.1 一般資料

患者資料如表1所示，本組病例中男5例，女10例，年齡28～70歲，平均年齡(49.5±12.7)歲。其中10例以張口受限或伴張口疼痛為主訴癥狀，4例以耳前區(qū)疼痛為主訴癥狀，1例主訴顳下頜關(guān)節(jié)疼痛?；颊呖刹榧邦愶L(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、IgE、抗O抗體效價(jià)、HLA-B27、血沉等免疫指標(biāo)異常，或有自身免疫性疾病病史，經(jīng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診已確診為自身免疫性疾病。其中RA 11例(73.3%)，AS、SLE、結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)、自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)患者各1例(表1)?；颊咦陨砻庖咝约膊∑骄〕?3.5年(6個(gè)月～30年)，3例患者以TMJ為首發(fā)(20%)，TMJ癥狀平均病程26.1個(gè)月(2周～15年)。

表1 15例自身免疫性疾病患者的基本信息

1.2 臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)

就診患者均經(jīng)過完整的臨床檢查，包括面部對稱性、張口度、關(guān)節(jié)彈響、關(guān)節(jié)疼痛、咬合情況等，并行進(jìn)一步影像學(xué)檢查(MRI、CT、全景片)。張口受限是本組自身免疫性疾病累及TMJ患者的最常見臨床癥狀(n=14,93.3%)，其中達(dá)到關(guān)節(jié)強(qiáng)直程度的有5例，且均為雙側(cè)；其次癥狀為疼痛(n=7,46.7%)；彈響僅1例，為關(guān)節(jié)盤中帶穿孔導(dǎo)致的張閉口運(yùn)動(dòng)中的雜音。影像學(xué)檢查中(圖1)，1例(RA)僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)液滲出(圖1A)；2例出現(xiàn)關(guān)節(jié)盤中帶穿孔(圖1B)；4例出現(xiàn)髁突骨結(jié)構(gòu)破壞，其中3例為原發(fā)的骨破壞，關(guān)節(jié)盤位置良好，另1例為與關(guān)節(jié)盤中帶穿孔伴發(fā)的髁突破壞(圖1C)；1例纖維性強(qiáng)直為AS患者(圖1D)；4例出現(xiàn)了骨性融合，均為RA患者(圖1E)；4例患者TMJ結(jié)構(gòu)未發(fā)現(xiàn)異常，考慮肌肉、韌帶等軟組織異常為主。

A:關(guān)節(jié)上下腔關(guān)節(jié)液滲出；B:關(guān)節(jié)盤中帶穿孔伴上下腔積液；C:關(guān)節(jié)盤穿孔、積液伴髁突破壞吸收；D:纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)直；E:骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直

1.3 治療、預(yù)后

對患者進(jìn)行相應(yīng)治療，定期門診隨訪。5例并發(fā)關(guān)節(jié)強(qiáng)直患者中，1例因個(gè)人原因未行手術(shù)，1例采用了間隙手術(shù)，1例采用了肋骨軟骨置換，2例進(jìn)行了人工關(guān)節(jié)置換。1例因疼痛劇烈影響生活的髁突破壞患者也接受了人工關(guān)節(jié)置換。所有手術(shù)患者平均隨訪1年(1個(gè)月～8年)，張口受限或疼痛緩解，無復(fù)發(fā)。其余患者于風(fēng)濕免疫科接受相關(guān)藥物治療，TMJ癥狀基本緩解。

2 文獻(xiàn)回顧

以“autoimmune disease; temporomandibular joint disorder”為關(guān)鍵詞，在Pubmed中檢索1974年至2020年間相關(guān)文獻(xiàn)17篇共280例病例進(jìn)行回顧(表2)，其中131例為RA患者，55例為LE患者，35例為AS患者，24例為SS患者，18例為SPA患者，15例為CTD患者，RP、PsA患者各1例[2-18]。本病較好發(fā)于女性,在201例提及性別的病例中，女性占77.1%(n=156)，男性占22.9%(n=45)。年齡范圍22～73歲，40～55歲中年患者更為多見。病例臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)詳見表2，一般來說疼痛和下頜運(yùn)動(dòng)受限是最為常見的主訴和臨床表現(xiàn)，其中疼痛是相較于一般TMJ疾病患者較為突出的癥狀，常見表現(xiàn)形式為耳痛、TMJ區(qū)疼痛、咀嚼肌疼痛、頭痛等。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)常見髁突及關(guān)節(jié)窩骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄等，與一般TMJ疾病表現(xiàn)相似。結(jié)合本文報(bào)道的15例病例，對照總結(jié)了部分常見自身免疫性疾病累及顳下頜關(guān)節(jié)的特點(diǎn)(表3)。既往文獻(xiàn)的病例報(bào)告中提及的治療手段有藥物治療和手術(shù)治療。常用的藥物為抗風(fēng)濕藥物、非甾體類抗炎藥或免疫抑制藥；人工關(guān)節(jié)置換在手術(shù)方法中最多使用，關(guān)節(jié)盤切除等方法亦有報(bào)道。以上治療方式均能夠改善臨床癥狀，取得較好治療效果。

表2 280例自身免疫性疾病累及顳下頜關(guān)節(jié)病例

表3 常見自身免疫性疾病累及顳下頜關(guān)節(jié)病特點(diǎn)

3 討 論

自身免疫性疾病的病譜分布十分廣泛，RA、AS、SLE等是常見的影響TMJ的自身免疫性疾病。RA最常累及的關(guān)節(jié)為指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)，TMJ損害較為少見，發(fā)生率在各研究中差異較大，TMJ常在出現(xiàn)臨床癥狀前已受到影響[19]。AS出現(xiàn)TMJ病變的可能性為正常人群的2.66倍[20]。其他如結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)等引起TMJ損害也有報(bào)道。從發(fā)病時(shí)間看，TMJ癥狀出現(xiàn)與自身免疫性疾病的初發(fā)之間的間隔時(shí)間比較長，平均10年左右，但也有以TMJ癥狀為首發(fā)癥狀，本組研究中占20%。80%患者存在自身免疫性疾病病史，對早期診斷至關(guān)重要。自身免疫性疾病病程越長、程度越重的患者TMJ更易受累[21]。

3.1 免疫及病理表現(xiàn)

大部分自身免疫性疾病可查及相應(yīng)抗原改變或自身抗體產(chǎn)生。全血、CRP、血沉、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA)的檢查對RA的診斷十分重要，其中RF和ACPA對其診斷有較高價(jià)值[6]。90% AS患者HLA-B27抗原陽性[20]， SLE患者可查及自身抗體如抗Ro、抗Sm、抗La、抗nRNP、ANA等[17]。一般來說，ACPA陽性的RA患者、HLA-B27陽性的AS患者相比于陰性患者自身免疫性疾病較重，TMJ累及可能更早出現(xiàn)或損害程度更重[20,22]。本組病例中均有相關(guān)免疫指標(biāo)的異?；蜉^長的自身免疫性疾病病史，是臨床診斷的重要依據(jù)。

由自身免疫性疾病引起的TMJ疾病和經(jīng)典的TMJ疾病在病理上通常難以區(qū)分[4]?；ぱ资亲陨砻庖咝约膊∫鸬腡MJ損害最主要的病理變化，且RA、PsA、AS等不同自身免疫性疾病引起的滑膜炎相似[5]。以RA為例，RA引起的TMJ損害發(fā)展過程與其他關(guān)節(jié)如膝關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)損害相同：關(guān)節(jié)液增多，血液中的細(xì)胞和大分子進(jìn)入關(guān)節(jié)液；最終形成肉芽組織，造成關(guān)節(jié)盤甚至骨的損害[2]。ACPA是RA患者產(chǎn)生的特征性自身抗體，能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)并靶向激活破骨細(xì)胞，在RA患者的關(guān)節(jié)損害中發(fā)揮重要作用[23-24]。在早期自身抗體缺乏時(shí)，關(guān)節(jié)的損害主要由TNF介導(dǎo)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和疼痛產(chǎn)生[22]，可能是自身免疫性疾病所致TMJ疾病疼痛癥狀更為突出的原因。除RA以外的自身免疫性疾病所致TMJ疾病中免疫因素的作用有待進(jìn)一步研究。一般來說，自身免疫性疾病患者滑膜中較高濃度的IgG復(fù)合物(如IgG RF)使得TMJ軟骨或骨組織更易被已形成的滑膜肉芽組織累及[5]。咬合類型、飲食變化、功能或副功能等非炎癥因素在TMJ疾病發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用[19]。

3.2 臨床表現(xiàn)

疼痛、關(guān)節(jié)彈響及關(guān)節(jié)雜音、下頜運(yùn)動(dòng)受限是自身免疫性疾病導(dǎo)致TMJ病變患者的主要主訴。一項(xiàng)既往研究顯示75%的RA患者有耳前疼痛[6]，張口受限、咀嚼肌緊張、關(guān)節(jié)摩擦音、眼部癥狀等在伴RA患者中也較為多見[25]，而關(guān)節(jié)強(qiáng)直是不常見的晚期表現(xiàn)，若關(guān)節(jié)強(qiáng)直發(fā)生則常為雙側(cè)強(qiáng)直[26]。部分患者還可能繼發(fā)下頜后部畸形、前牙開牙合[27]。4%～35% AS患者可出現(xiàn)TMJ癥狀，常見的主訴為TMJ區(qū)疼痛和緊張、關(guān)節(jié)彈響[28]，頸背部疼痛亦多見。伴SLE患者TMD癥狀可為關(guān)節(jié)痛、頭痛、下頜運(yùn)動(dòng)受限、肩痛等，其中頭痛和下頜運(yùn)動(dòng)受限是其相較一般TMD患者較為突出的癥狀[17]。與RA所致TMJ紊亂病患者相比，伴AS或SLE患者出現(xiàn)張口受限的概率較少。伴CTD時(shí)咬合紊亂、頻繁TMJ區(qū)疼痛或頭痛可能為TMJ紊亂患者的主訴[4]。

本院收治的15例患者中發(fā)現(xiàn)張口受限依然是患者就診的最主要主訴，占93.3%；其次為疼痛，占46.7%。其中4例為咀嚼肌問題導(dǎo)致的張口受限和疼痛。終末期(關(guān)節(jié)強(qiáng)直)發(fā)生率也比較高，占1/3，可能與早期易漏診有關(guān)。就臨床癥狀而言，自身免疫性疾病導(dǎo)致TMJ病變無特異性表現(xiàn)。

3.3 影像學(xué)表現(xiàn)

RA是最常見的導(dǎo)致TMJ紊亂的自身免疫性疾病。50%～80%的RA患者能夠在影像學(xué)上觀察到TMJ的改變[28]。MRI能夠顯示輕微的炎癥和滑膜改變，TMJ損害較輕時(shí)，滑膜增生的典型MRI表現(xiàn)可為軟組織腫脹、輪廓不連續(xù)、關(guān)節(jié)間隙減小[29]。MRI可見部分患者的關(guān)節(jié)盤被相對低信號的肉芽組織替代[30-31]，當(dāng)TMJ受累嚴(yán)重時(shí)關(guān)節(jié)間隙幾乎全部被纖維肉芽組織占據(jù)[31]。關(guān)節(jié)積液的T2高信號可在小部分RA所致的TMJ損害中發(fā)現(xiàn)[32]，是炎癥活躍的表現(xiàn)。關(guān)節(jié)盤的損害也較常見，并且與滑膜增生和浸潤的程度相適應(yīng)，部分患者可能在MRI中查及關(guān)節(jié)中帶的穿孔[30]，區(qū)別于長期關(guān)節(jié)盤前移位造成的盤后區(qū)穿孔。骨的改變更適合用CT檢查，常見骨損害的影像學(xué)表現(xiàn)有髁突吸收、髁突扁平硬化等[6,29]。

與伴RA患者相比，伴AS患者的TMJ影像學(xué)改變較為少見，約30%患者能夠觀察到影像學(xué)改變，出現(xiàn)在疾病較晚期且程度較輕，關(guān)節(jié)間隙狹窄是其最常見的表現(xiàn)，亦可發(fā)現(xiàn)髁突吸收、骨贅生、骨硬化等表現(xiàn)。伴CTD的TMJ紊亂患者的MRI改變研究較少，關(guān)節(jié)盤和骨質(zhì)吸收被認(rèn)為較少出現(xiàn)，而髁突骨贅生和關(guān)節(jié)間隙狹窄可能較為常見[4]。

本組影像資料中特征性的表現(xiàn)有無明顯創(chuàng)傷誘因的關(guān)節(jié)上下腔積液、關(guān)節(jié)盤中帶穿孔、無盤移位的髁突扁平狀吸收、雙側(cè)囊內(nèi)纖維性或骨性強(qiáng)直，強(qiáng)直的表現(xiàn)為全關(guān)節(jié)面的融合，區(qū)別于外傷后的關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

3.4 治療方案

因自身免疫性疾病引起的TMJ損害治療常包括非手術(shù)階段和手術(shù)階段。非手術(shù)階段包括下頜休息、關(guān)節(jié)保健、咬合板、藥物治療等，對大部分患者有效[32]。癥狀嚴(yán)重、經(jīng)藥物治療后無效或發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直的患者行關(guān)節(jié)置換術(shù)是有效的方法[32]，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

早期使用抗風(fēng)濕免疫藥物能夠延緩疾病的進(jìn)展[6]，減少或防止關(guān)節(jié)的損傷。最常用的藥物為非甾體抗炎藥和抗風(fēng)濕藥物(如甲氨蝶呤)[27]，固醇類抗炎藥依然是減輕癥狀的必要藥物[19]。靶向藥物如TNF-α抑制劑、抗CD20等已投入臨床使用，而JAK通路抑制劑、組蛋白去乙?；?HDAC)位點(diǎn)、NF-κB轉(zhuǎn)錄抑制劑(如SN50)、巨噬細(xì)胞抑制劑(CLD)等是近年來靶向藥物研究的熱點(diǎn)[33-35]。本組病例中60%(9/15)患者經(jīng)不同的藥物治療達(dá)到了癥狀緩解的目的，當(dāng)然癥狀可能復(fù)發(fā)，但在達(dá)到關(guān)節(jié)置換適應(yīng)證之前，藥物治療依然是最有效、安全的方法。

除藥物外針對TMJ的非手術(shù)治療方法可采用物理治療、咬合板和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等。低強(qiáng)度激光治療能夠減輕關(guān)節(jié)的水腫、疼痛和僵硬等臨床癥狀。咬合板能夠限制關(guān)節(jié)的過度承重[19]，使關(guān)節(jié)得到休息。這兩種方法作為輔助治療也起到一定緩解癥狀的作用[33]。關(guān)節(jié)內(nèi)注射能夠減輕炎癥，常用藥物為皮質(zhì)類固醇激素和非甾體抗炎藥[19]，初期可產(chǎn)生較好療效，但其長期療效仍有爭議，可能出現(xiàn)骨和軟骨的吸收、骨關(guān)節(jié)炎[19]。

關(guān)節(jié)置換是損害發(fā)展至嚴(yán)重髁突破壞或強(qiáng)直時(shí)的唯一選擇，若不行全關(guān)節(jié)置換，而僅在切除后的間隙內(nèi)插入如硅膠、顳肌、皮膚、真皮等填充物，或行肋軟骨瓣重建常導(dǎo)致手術(shù)失敗或再強(qiáng)直[19]。自身免疫性疾病是自體骨置換的禁忌證，除非炎癥得到控制否則仍然可能損壞再生的組織[36]。故伴自身免疫性疾病的TMJ置換應(yīng)盡可能選用人工關(guān)節(jié)，減少復(fù)發(fā)可能，使長期療效得以穩(wěn)定。本研究中1例病程較短(16個(gè)月)、癥狀穩(wěn)定的患者采用了肋骨軟骨置換，3例采用了人工關(guān)節(jié)置換，獲得了良好的效果。

4 結(jié) 論

自身免疫性疾病所致的TMJ疾病在其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)上相較于經(jīng)典TMJ疾病均有所不同。綜上所述，應(yīng)通過臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)盡早明確免疫性疾病相關(guān)的TMJ病變，并指導(dǎo)后續(xù)治療方式的選擇，若診斷及時(shí)可阻斷疾病進(jìn)一步發(fā)展，防止出現(xiàn)更加嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能喪失，改善患者預(yù)后。一旦到達(dá)晚期，仍以人工關(guān)節(jié)置換療效更穩(wěn)定。