王震，宋佳

(河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院胸外科，河南南陽(yáng) 473000)

肺腺癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，隨著人口老齡化的加劇，我國(guó)老年肺腺癌患者的比例不斷增大，且年齡越大死亡率越高。胸腔鏡肺癌根治術(shù)創(chuàng)傷小、安全性高，利于高齡患者術(shù)后恢復(fù)，在高齡患者的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用[1]。但由于肺腺癌本身的特點(diǎn)，術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率，因此術(shù)后輔以化療能夠有效降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。高齡肺腺癌患者多合并心腦血管或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，身體機(jī)能退化，加之手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致患者術(shù)后化療容易出現(xiàn)耐受性差、不良反應(yīng)多等問(wèn)題，部分患者難以堅(jiān)持4個(gè)療程化療而中途放棄[3]。本研究通過(guò)比較高齡肺腺癌患者行胸腔鏡肺癌根治術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案輔助治療的近期療效和不良反應(yīng)情況，為高齡肺腺癌患者制訂安全有效的術(shù)后輔助化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月—2019年1月在我院采用胸腔鏡肺癌根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療輔助治療的112例高齡(≥75歲)肺腺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)聯(lián)合術(shù)后病理診斷確診為肺腺癌；②年齡75～85歲；③術(shù)后病理分期為ⅠB～ⅡB 期；④預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；⑤術(shù)前均未接受放療、化療等治療；⑥無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑦無(wú)化療禁忌證；⑧臨床資料完整；⑨患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等重要臟器重大疾??；②合并其他惡性腫瘤；③行傳統(tǒng)開胸肺癌根治術(shù)；④對(duì)化療藥物過(guò)敏；⑤采用其他抗腫瘤治療。根據(jù)患者術(shù)后化療方案分為兩組，其中58例術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的患者作為觀察組，54例術(shù)后采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案的患者作為對(duì)照組，兩組患者在性別、年齡、病理分期等臨床病理資料方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法兩組患者均采用雙腔氣管插管靜脈復(fù)合全身麻醉，術(shù)中單肺通氣，健側(cè)臥位，左右兩側(cè)均行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。胸腔鏡觀察孔位于腋中線第7肋間，做切口長(zhǎng)1.0～1.5 cm，放入10 mm胸腔鏡Trocar；根據(jù)切除腫瘤所在部位于腋前線第3或第4肋間作主操作孔，切口長(zhǎng)約3 cm，于腋后線第7肋間作左右副操作孔約2 cm；行常規(guī)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，對(duì)血管、支氣管與肺采用切割縫合器切割縫合。

1.2.2 化療方法對(duì)照組患者采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注多西紫杉醇(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093092)，劑量75 mg/m2；同時(shí)第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356)，劑量75 mg/m2。觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案，患者第1天靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288)，劑量500 mg/m2；同時(shí)第1～3天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356)，劑量75 mg/m2。兩組患者均以21天為1個(gè)周期，連續(xù)化療4個(gè)周期。在化療前1周到化療結(jié)束3周內(nèi)兩組患者均給予口服葉酸、注射維生素B12，在化療給藥前1天、給藥當(dāng)天及給藥后1天均服用地塞米松(山西亨瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022127)，劑量9 mg/d。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者進(jìn)行4個(gè)周期化療結(jié)束后，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%[4]。

1.4 不良反應(yīng)情況依據(jù)WHO化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄患者每個(gè)周期的不良反應(yīng)及分級(jí)，并根據(jù)最嚴(yán)重的分級(jí)數(shù)據(jù)比較兩組患者的不良反應(yīng)情況。

1. 5 生存情況對(duì)兩組患者均進(jìn)行定期隨訪，隨訪截止日期為2021年1月或死亡，比較兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、1年生存率、2年生存率；PFS為患者開始化療至腫瘤進(jìn)展或最后一次隨訪的日期。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較化療4個(gè)周期后，兩組患者的ORR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者生存情況比較對(duì)照組患者的1年生存率為77.78%(42/54)，2年生存率為37.04%(20/54)；觀察組患者的1年生存率為74.14%(43/58)，2年生存率為41.38%(24/58)；對(duì)照組患者的中位PFS為13個(gè)月(95%CI:9.916～16.084)，觀察組患者的中位PFS為13個(gè)月(95%CI:9.733～16.267)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.442，P=0.230)。如圖1所示。

圖1 兩組患者生存曲線圖

2.3 兩組患者的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)情況比較觀察組患者的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)情況[n(%)]

3 討 論

隨著居民生活方式的轉(zhuǎn)變以及環(huán)境污染的加劇，我國(guó)肺癌的發(fā)病率明顯上升，老年患者是各類肺癌的高發(fā)人群[5-6]。對(duì)于這部分高齡患者來(lái)講，由于年齡因素其身體機(jī)能出現(xiàn)不同程度的退化，且多合并高血壓、冠心病等基礎(chǔ)性疾病，常規(guī)開胸手術(shù)的創(chuàng)傷較大，患者術(shù)后死亡率較高，因此高齡肺癌患者一般直接采用放化療治療方案[7-8]。HAAS等[9]研究指出胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者的5年生存率與傳統(tǒng)術(shù)式一致。同時(shí)胸腔鏡肺癌根治術(shù)可使局部解剖操作更加精細(xì)，術(shù)中止血更加確切，有效減少了術(shù)中出血量，而且由于其不需要撐開肋骨，完全鏡下操作，手術(shù)創(chuàng)傷明顯減少，完全適用于早期的高齡肺腺癌患者。

研究表明，60%以上的肺腺癌患者術(shù)中切除了能夠看到的腫瘤病灶，但仍會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，因此術(shù)后輔助化療是減少肺腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要治療措施[10-11]。目前以鉑類為主的雙藥聯(lián)合化療仍是治療肺腺癌的主要方案，鉑類抗腫瘤藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物，能夠有效阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，抗腫瘤效果顯著[12]。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，單純使用的抗腫瘤有效率可達(dá)16%～20%；多西紫杉醇可增強(qiáng)細(xì)胞微管聚合效果，從而抑制微管解聚和癌細(xì)胞進(jìn)展，二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效果，是目前治療肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[13]。

培美曲塞是新一代細(xì)胞周期特異性抗代謝藥物，屬于抗葉酸制劑，能夠通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中的葉酸代謝，起到抗腫瘤效果；同時(shí)可抑制二氫葉酸還原酶以及胸苷酸合成酶等的活性，減少嘌呤產(chǎn)物與胸腺嘧啶核苷生成物，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的作用[14-15]。本研究對(duì)高齡肺腺癌患者術(shù)后采用了不同的化療方案，經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的化療后，結(jié)果表明兩組的ORR分別為36.21%和33.33%，療效相當(dāng)。而且通過(guò)對(duì)兩組患者的PFS和生存率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的PFS及1年生存率、2年生存率比較并無(wú)明顯差異，這表明兩種化療方案均能對(duì)高齡肺腺癌患者產(chǎn)生一定的效果。但本研究結(jié)果顯示兩組患者的ORR及2年生存率都不是很高，這主要是由于高齡肺腺癌患者病情較為嚴(yán)重，雖然分期并不是晚期，但是低/低中分化患者所占比例較高，這部分患者對(duì)于化療的敏感性低，難以起到有效的作用，加之患者年齡較高，身體機(jī)能退化，免疫力弱，導(dǎo)致患者的治療效果并不顯著。同時(shí)高齡患者多合并其他基礎(chǔ)性疾病，導(dǎo)致患者化療的耐受性降低，尤其是術(shù)后輔助化療，必須考慮到高齡患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受性。本研究結(jié)果顯示，治療期間觀察組患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，其他不良反應(yīng)兩組比較無(wú)明顯差異。這主要是順鉑作為第一代鉑類藥物，其毒副作用較大，且多西紫杉醇的骨髓抑制及過(guò)敏反應(yīng)較為嚴(yán)重，因此導(dǎo)致對(duì)照組患者化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。而培美曲塞具有低毒、高效的特點(diǎn)，因此采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案能夠有效減輕患者骨髓抑制，高齡肺腺癌患者的耐受性較好。

綜上所述，高齡肺腺癌患者胸腔鏡術(shù)后采用培美曲塞聯(lián)合順鉑或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案輔助治療均能起到較好的治療效果且療效相當(dāng)，但培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對(duì)患者造成的不良反應(yīng)少，患者耐受性更好。