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大黃蒽醌類有效成分抗腫瘤作用研究進展

2022-12-03 11:58陳祎凡皮佩仙李繼蕾汪秋穎樂佳美
中成藥 2022年11期
關(guān)鍵詞:蒽醌蘆薈類化合物

陳祎凡 皮佩仙 李繼蕾 汪秋穎 樂佳美

(上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院, 上海201318)

目前,惡性腫瘤的病例和死亡人數(shù)迅速上升,這對人類健康造成了極大的威脅[1]。過去十年中,手術(shù)治療、免疫治療、放化療等主要癌癥治療方法有了明顯進步[2],然而,由于術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率極高,惡性腫瘤的治療結(jié)果仍然不佳。因此,如何安全有效地治療惡性腫瘤一直是該領(lǐng)域研究的熱點問題。

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隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入,許多藥用植物因其良好的療效和安全性可作為治療癌癥的代替物。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認為惡性腫瘤病機可歸納為氣滯血瘀、熱毒內(nèi)蘊、氣血虧虛和經(jīng)絡(luò)瘀阻[3]。大黃作為藥用植物最早出現(xiàn)在漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》中[4],傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為其具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效[5]。大黃因具有清熱解毒的功效能從熱毒內(nèi)蘊這個病機有效地治療癌癥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大黃具有抗腫瘤[6]、調(diào)節(jié)腸胃菌群[7]、保護腸黏膜屏障[8]、抗炎、抑制肺纖維化[9]等藥理活性,并且含有蒽醌類、蒽酮類、多糖類及鞣質(zhì)類等多種有效成分[10]。大量體內(nèi)外實驗證明,大黃提取物蒽醌類化合物具有良好的抗癌潛力。本文就近幾年來大黃蒽醌類有效成分及其抗腫瘤作用機制的研究進展進行綜述,旨在為大黃進一步開發(fā)和臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

1 大黃蒽醌類有效成分

蒽醌類是目前大黃中研究最多的活性成分,同時也是大黃中的主要活性成分(含量為3%~5%),在不同來源藥材及不同飲片中含量有所不同[11]。大黃中的蒽醌類物質(zhì)主要是羥基分布于兩側(cè)苯環(huán)上的大黃素型蒽醌[12]。蒽醌(C14H8O2)母核被羥基、羥甲基、甲氧基、羧基取代則形成一系列蒽醌衍生物(蒽酮類、蒽醌類),蒽醌衍生物則是大黃的主要特征成分之一,并且在大黃中常以游離的形式或與糖結(jié)合成蒽醌苷存在[13]。按照母核結(jié)構(gòu)大黃蒽醌類化合物可分為單蒽核類、雙蒽核類,基本骨架及取代基見圖1。蒽醌衍生物又可分為游離蒽醌類和結(jié)合蒽醌類,游離型蒽醌主要有大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等,結(jié)合型蒽醌以和葡萄糖結(jié)合狀態(tài)為多,主要為葡萄糖苷(大黃素?8?O?β?D?葡萄糖苷、大黃酚?1?O?β?D?葡萄糖苷、大黃酸二葡萄糖苷、蘆薈大黃素?1?O?β?D?葡萄糖苷等)或雙蒽酮苷(番瀉苷A~D 等)。常見蒽醌類化合物名稱及分子式見表1。

表1 大黃中蒽醌類化合物

圖1 大黃中蒽醌類化合物的基本骨架

研究表明,大黃通過多種途徑和靶標在腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個生物學(xué)過程中起至關(guān)重要的作用,這些抗腫瘤作用主要歸因于大黃中的蒽醌類化合物。目前,大黃蒽醌類化合物主要的抗腫瘤研究集中在大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酚、番瀉苷A,化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2。研究發(fā)現(xiàn),它們通過多種機制途徑抑制抗惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,具有靶向性強、副作用小的優(yōu)點,可顯著提高病人的存活率、減少癌癥的復(fù)發(fā),與其他抗腫瘤藥物合用還可產(chǎn)生協(xié)同作用。

圖2 大黃抗腫瘤主要蒽醌類化合物結(jié)構(gòu)

2 大黃蒽醌類化合物抗腫瘤作用及機制

2.4 誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬 自噬是一種除細胞凋亡之外的細胞代謝調(diào)節(jié)形式,在多種生理病理過程中起關(guān)鍵作用,如腫瘤發(fā)生、發(fā)展、細胞死亡和存活[64?65]。研究發(fā)現(xiàn),自噬通過防止受損蛋白質(zhì)和細胞器,特別是線粒體的毒性積累并限制氧化應(yīng)激、慢性組織損傷和致癌信號,從而抑制癌癥的發(fā)生[66]。天然化合物通過自噬在癌癥的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用[67]。蘆薈大黃素在肺癌A547、NCI?H1299 細胞中通過激活MAPK 信號通路并抑制Akt/mTOR 途徑誘導(dǎo)ROS 依賴的自噬[68],并在肝癌中通過促進Bax、caspase?3 mRNA 及蛋白表達誘導(dǎo)SMMC?7721 細胞發(fā)生自噬,從而引發(fā)細胞凋亡[69]。大黃素也可通過促進結(jié)腸癌SW480 細胞內(nèi)ROS 表達來激活細胞自噬進而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡[70]。番瀉苷A 則通過抑制JAK2/STAT3 信號傳導(dǎo),上調(diào)促自噬與凋亡蛋白水平,促進前列腺細胞LNCap 自噬性死亡[71]。

2.3 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 與癌癥相關(guān)的高死亡率是由腫瘤細胞從原始部位的轉(zhuǎn)移性擴散引起的。侵襲和轉(zhuǎn)移是指腫瘤細胞從原發(fā)病灶脫落,穿越基底膜進入血液或淋巴系統(tǒng),并隨血液和淋巴擴散至全身各組織器官的多因素、多步驟共同參與調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程,是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特性之一[45]。大黃蒽醌類化合物抗癌活性的一個關(guān)鍵方面是對癌癥轉(zhuǎn)移的抑制作用。

研究發(fā)現(xiàn),大黃素干預(yù)口腔鱗癌Tca8113 細胞后,其細胞周期表現(xiàn)為G0/G1期細胞阻滯,細胞相關(guān)蛋白CDK2、cyclin E、P21 表達降低,且大黃素呈時間和濃度依賴性地抑制Tca8113 細胞增殖[17]。大黃素對肝癌HepG2/C3A 細胞的生長具有抑制作用,其機制可能是通過刺激p53、p21 蛋白表達,導(dǎo)致細胞在G2/M 期停滯[18]。除了大黃素外,蘆薈大黃素可使亞G1細胞周期停滯抑制胰腺癌MIAPaCa?2 細胞和PANC?1 細胞增殖[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),蘆薈大黃素能夠時間和劑量依賴性地抑制膠質(zhì)母細胞瘤U87MG 細胞增殖且在S 期和G2/M 期阻滯,同時體內(nèi)實驗也發(fā)現(xiàn),蘆薈大黃素對U87MG 細胞也有抑制作用[20]。大黃酚能通過抑制NF?κB 磷酸化水平以及其下游cyclin D1、cyclin E 表達使乳腺癌MCF?7、MDA?MB?231 細胞周期在G1?S 節(jié)點停滯繼而抑制乳腺癌細胞的惡性增殖[21]。

水壺:冬季鍛煉往往與夏天相比不容易口渴,但不口渴并不代表不需要補水,水壺是運動的必備裝備之一。運動量大的話裝一些運動飲料,運動量小的話直接白水就好,切記不要喝碳酸飲料或者含咖啡因的飲料。

2.1.2 激活相關(guān)通路和靶點 Zhang 等[23]通過虛擬篩選發(fā)現(xiàn),大黃素在乳腺癌化療中是一種有效的芳香烴受體(AhR)激動劑,并通過實驗驗證發(fā)現(xiàn),大黃素處理后的乳腺癌MCF?7 細胞的AhR 和細胞色素P450 1A1(CYP1A1)蛋白表達升高,提示大黃素可能通過激活A(yù)hR?CYP1A1 信號通路來抑制乳腺癌細胞MCF?7 增殖。人表皮生長因子受體2(HER?2)是一種原癌基因,目前已被證實在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[24]?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),大黃酸通過抑制人乳腺癌SK?Br?3 細胞中HER?2 蛋白表達從而抑制乳腺癌細胞的增殖分化[25]。此外,蘆薈大黃素呈濃度依賴性地抑制人胃癌BGC?823 細胞增殖并降低β?catenin、TCF7L2 基因及蛋白表達,其作用機制可能與Wnt 信號通路有關(guān)[26]。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 凋亡過程是復(fù)雜生物系統(tǒng)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持的基礎(chǔ)。正常凋亡機制的失調(diào)或失敗將有助于細胞轉(zhuǎn)化,并為癌細胞提供生長優(yōu)勢。凋亡特征主要包括細胞收縮、染色質(zhì)濃縮、DNA 斷裂和特定半胱氨酸蛋白酶(caspase)的活化。凋亡主要通過2 種主要的信號途徑啟動,分別為內(nèi)源性線粒體細胞色素釋放途徑和外源性死亡受體途徑。這2 種途徑都可以通過激活caspase 誘導(dǎo)細胞凋亡[27]。研究表明,大黃蒽醌類化合物可通過以上2 種途徑促進腫瘤細胞凋亡。

在水量與水質(zhì)相結(jié)合的現(xiàn)代水權(quán)制度中,同時對水權(quán)的水量和水質(zhì)進行了規(guī)定,既明確了水權(quán)所有者的水量和水質(zhì)權(quán)益,也明確了作為水權(quán)保證人的地方政府在保證水權(quán)擁有人的水量和水質(zhì)要求的責(zé)任,這就要求地方政府真正擔負起水量水質(zhì)統(tǒng)一管理的職責(zé),也為打破水量水質(zhì)的分割部門管理創(chuàng)造了條件。

黨的十九大報告指出:“發(fā)展社會主義先進文化要不忘本來、吸收外來、面向未來。”習(xí)近平新時代孝廉文化傳承與創(chuàng)新是進一步厘清馬克思主義與中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),堅持馬克思主義的指導(dǎo)地位,是站在中華文化立場,立足當代中國現(xiàn)實基礎(chǔ)上,發(fā)展中國特色社會主義文化的內(nèi)在要求。

2.2.2 外源性死亡受體途徑 Bax 是Bcl?2 家族的成員,是細胞凋亡內(nèi)在途徑的核心調(diào)節(jié)因子,在凋亡刺激下,線粒體外膜(MOM)被激活和寡聚化,以改變線粒體通透性,這被認為是凋亡的關(guān)鍵步驟[34]。大黃酸可劑量依賴性地誘導(dǎo)非小細胞肺癌PC?9、H460、A549 細胞凋亡,其機制可能是通過升高促凋亡蛋白Bax 表達,降低抗凋亡蛋白Bcl?2 表達[35]。蘆薈大黃素可通過Bax 和Fas 死亡途徑,調(diào)節(jié)Bcl?2家族蛋白的表達并激活caspase?3、caspase?8、caspase?9 進而誘導(dǎo)人肺鱗癌CH27 細胞凋亡[36]。經(jīng)典死亡受體途徑激活的凋亡信號通路有Fas/FasL 通路,F(xiàn)as 屬于凋亡誘導(dǎo)受體的腫瘤壞死因子(TNF)家族,通過與其配體FasL 形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC)活化caspase?8 及caspase 家族其他成員參與誘導(dǎo)細胞凋亡[37]。

2.2.1 內(nèi)源性線粒體細胞色素釋放途徑 線粒體是調(diào)節(jié)細胞凋亡的主要細胞系,其凋亡通路能被多種刺激激活,如紫外線、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、DNA 斷裂等,這些刺激最終導(dǎo)致線粒體膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而引起凋亡[28]。

研究發(fā)現(xiàn),大黃酸可直接作用于線粒體,使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道開放以及線粒體功能受損,從而誘導(dǎo)肝癌HepG2 細胞凋亡,并證明線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道在大黃酸誘導(dǎo)的HepG2 細胞凋亡中起著關(guān)鍵性作用[29]。另有研究發(fā)現(xiàn),大黃素通過刺激HepG2 細胞內(nèi)活性氧(ROS)堆積,使線粒體膜電位下降,進而誘導(dǎo)線粒體通透轉(zhuǎn)運孔開放,導(dǎo)致細胞色素C 外流,激活caspase 蛋白家族,誘導(dǎo)細胞凋亡[30]。蘆薈大黃素作用于結(jié)直腸癌SW620、HT29 細胞產(chǎn)生ROS 導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴途徑激活,促進結(jié)直腸癌細胞凋亡[31]。內(nèi)源性ROS 產(chǎn)生和代謝的主要場所也是線粒體,當ROS 過量時,反作用于線粒體,破壞線粒體DNA,突變線粒體蛋白又可增加ROS 的產(chǎn)生,由此形成循環(huán)誘導(dǎo)細胞凋亡。線粒體活性氧除了可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,還能激活線粒體依賴性細胞凋亡途徑[32]。因此,ROS 在腫瘤細胞內(nèi)源性線粒體凋亡途徑中至關(guān)重要。大黃酚可增加卵巢癌ES2 細胞中ROS 產(chǎn)生并破壞線粒體膜電位,增加線粒體中的鈣離子濃度促進上皮性卵巢癌細胞凋亡[33]。

目前,材料具有石灰?guī)r以及玄武巖兩種不同的巖性種類形式,在公路施工的過程中,使用不同的材料后,路面的面層情況也會不同。單純就路面的表現(xiàn)效果來講,使用石灰?guī)r作為材料的路面會在投入使用后的一段時間內(nèi)呈現(xiàn)發(fā)白的狀態(tài),瀝青薄膜也會相應(yīng)的出現(xiàn)磨損的現(xiàn)象。而使用玄武巖作為材料的路面會在投入時候后的一段時間內(nèi)呈現(xiàn)發(fā)黑的狀態(tài),其瀝青薄膜的耐磨性要優(yōu)于使用石灰?guī)r的路面。

此外,PI3K/Akt 信號通路可減少細胞凋亡并促進腫瘤細胞生長,抑制該途徑在細胞凋亡中起重要作用,也是治療人類癌癥的有效方法[38]。大黃素甲醚可通過抑制Akt 磷酸化,調(diào)控PI3K/Akt 通路,降低胰腺癌細胞存活率,促進其凋亡[39]。大黃素能有效抑制Akt 和細胞外信號相關(guān)激酶(ERK)的磷酸化,通過調(diào)節(jié)死亡受體途徑抑制PI3K/Akt信號通路并激活p38 誘導(dǎo)HepG2 細胞凋亡[40]。大黃酸則通過激活NF?κB 經(jīng)典信號通路誘導(dǎo)彌漫性B 細胞淋巴瘤OCI?LY8 細胞的凋亡[41]。NF?κB 屬于轉(zhuǎn)錄因子家族,參與多種生物反應(yīng)的調(diào)節(jié),被認為是癌癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因素,能與其他信號分子合作來抑制惡性腫瘤[42]。研究發(fā)現(xiàn),蘆薈大黃素通過抑制Notch?1/Akt/NF?κB 信號通路起到誘導(dǎo)細胞凋亡的作用[43],Notch?1 是Notch 基因家族成員之一,其可激活PI3K/Akt 信號通路,繼而使活化的Akt 直接激活NF?κB,抑制腫瘤細胞的凋亡[44]。

2.1.1 阻滯腫瘤細胞周期 細胞分裂的正常過程通過細胞周期發(fā)生,這是一系列由細胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)和相關(guān)特定細胞周期蛋白在分子水平上共同協(xié)調(diào)的高度調(diào)節(jié)步驟[22]。大黃蒽醌類化合物可通過干預(yù)非正常細胞周期從而抑制腫瘤細胞的過度增殖。

2.3.1 調(diào)控腫瘤細胞的粘附能力 粘附是惡性腫瘤形成克隆性轉(zhuǎn)移灶的關(guān)鍵步驟,健康組織中體內(nèi)平衡強烈依賴于細胞間粘附和細胞間基質(zhì)相互作用,介導(dǎo)這些相互作用的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為細胞粘附分子,已有許多研究闡明細胞粘附分子在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中起重要作用[46]。蘆薈大黃素通過降低膠質(zhì)瘤SHG44 細胞的粘附能力從而降低細胞體外遷移和侵襲能力[47]。N?cadherin、E?cadherin 屬于細胞粘附分子中鈣黏蛋白(cadherin)。N?cadherin 是一種鈣依賴性單鏈跨膜糖蛋白,介導(dǎo)同型和異型細胞之間的粘附,已發(fā)現(xiàn)N?cadherin 在多種癌癥中異常表達并且可作為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的治療靶點[48]。E?cadherin 則是位于上皮細胞膜外的跨膜蛋白,其功能喪失是促進侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,并且E?cadherin 丟失導(dǎo)致細胞間粘附抑制是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的關(guān)鍵步驟,而遷移及侵襲均依賴于EMT[49]。大黃素可通過激活Wnt/β?catenin 信號通路升高E?cadherin 表達并降低N?cadherin、Snail、β?catenin 表達來抑制EMT,從而抑制結(jié)腸癌RKO 細胞的侵襲和遷移能力[50]。最新研究發(fā)現(xiàn),與單獨使用大黃素相比,大黃素和順鉑聯(lián)合應(yīng)用后E?cadherin表達升高,細胞遷移速度和距離降低,從而抑制HepG2 細胞的侵襲、遷移[51]。此外,大黃素通過抑制黑色素瘤B16F10 細胞對細胞外基質(zhì)(ECM)的粘附和侵襲從而抑制B16F10 細胞的肺轉(zhuǎn)移[52]。

2.3.2 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達 研究表明,多種蛋白酶尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶對細胞外基質(zhì)和基底膜的降解與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類鋅依賴性蛋白酶,可降解ECM 和基底膜上的大多數(shù)蛋白質(zhì),在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[53]。在這些基質(zhì)金屬蛋白酶中,MMP2、MMP9 在惡性腫瘤中經(jīng)常過度表達,并直接影響癌細胞的侵襲。大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸可通過抑制MMP?2、MMP?9 蛋白表達從而抑制人舌癌SCC?4 細胞的遷移和侵襲[54]。大黃酸可能通過抑制Rac1/ROS/MMPs 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中c?Jun 氨基末端激酶(JNK)、AP?1 蛋白磷酸化,降低基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,從而抑制卵巢癌SKOV3?PM4 細胞侵襲和轉(zhuǎn)移[55]。研究發(fā)現(xiàn),番瀉苷A 可抑制肝癌HepG2、SMMC?7721 細胞的轉(zhuǎn)移,其機制可能與抑制Wnt 信號通路、TNF 信號通路、NF?κB 信號通路、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路并降低MMP?9 蛋白表達有關(guān)[56]。

2.3.3 抑制新生血管生成 新生血管形成的過程是癌癥的標志之一,也是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[57]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管生成的重要原因,并且在大多數(shù)癌癥中過度表達,而新生血管的生成主要通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體信號來破壞血管供應(yīng),使腫瘤缺乏營養(yǎng)和氧氣[58]。細胞適應(yīng)缺氧條件的一個關(guān)鍵因素就是缺氧誘導(dǎo)因子?1(HIF?1α)的生成,HIF?1α 可通過直接激活血管內(nèi)皮生長因子增加血管形成從而刺激腫瘤轉(zhuǎn)移[59]。大黃素可能通過抑制HIF?1α mRNA 表達,從而降低VEGFmRNA 表達來抑制HepG2 細胞新生血管的形成[60]。在缺氧的條件下,大黃酸可抑制人胰腺癌MiaPaCa?2 細胞中HIF?1α 蛋白表達,并降低其下游靶基因VEGF 表達,從而抑制腫瘤血管形成并控制腫瘤生長[61]。此外,體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn),大黃素對胰腺癌SW1990 細胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用,其機制可能是大黃素改變了新生血管相關(guān)Ang?1、Ang?2、Tie?2、VEGF 表達[62]。大黃素還通過靶向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NCOR2、SerRS 來抑制血管內(nèi)皮生長因子VEGFA 的轉(zhuǎn)錄并阻斷三陰性乳腺癌(TNBC)小鼠腫瘤血管生成,提高其存活率[63]。

2.1 抑制腫瘤細胞增殖 癌細胞區(qū)別于正常細胞的重要特征是不受凋亡調(diào)控的異常增殖。因此,抑制腫瘤細胞增殖是治療惡性腫瘤的重要治療方法之一。研究表明,大黃蒽醌類化合物(包括大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚等)能抑制各種癌細胞的生長和增殖,其抗增殖活性已在多種腫瘤細胞系中得到證實,包括口腔鱗癌[17]、肝細胞癌[18]、胰腺癌[19]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[20]、乳腺癌[21]等。

大家哄笑著,把這兩對新人分別往團長面前推。田志芳蒙了神,她想質(zhì)問向陽花,可她已被推到寫有她名字的臉盆前。上面清清楚楚地用毛筆寫著:

2.5 調(diào)控腫瘤相關(guān)炎性微環(huán)境 炎癥被認為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的標志[72],腫瘤組織中炎癥微環(huán)境是癌癥領(lǐng)域的主要研究重點[73]。炎癥促進腫瘤發(fā)生的所有階段,癌細胞以及周圍的間質(zhì)細胞和炎癥細胞相互作用形成腫瘤微環(huán)境(TME)[74]。致瘤性炎癥通過阻斷抗腫瘤免疫、使TME 向腫瘤狀態(tài)發(fā)展,并通過對上皮細胞和癌細胞施加直接的腫瘤促進信號促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[75]。大黃蒽醌類化合物被多次報道可減輕多種炎癥反應(yīng)進而改善炎癥微環(huán)境。

常規(guī)炎癥反應(yīng)由多種細胞因子介導(dǎo),細胞因子白細胞介素?1β(IL?1β)和腫瘤壞死因子?α(TNF?α)是主要的促炎細胞因子,并具有強大的促炎活性,可促進多種促炎介質(zhì)的分泌[76]。研究發(fā)現(xiàn),大黃酚可通過抑制巨噬細胞的TNF?α 表達從而改善脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠炎癥反應(yīng)[77]。大黃素也可通過抑制LPS 誘發(fā)的炎癥因子(IL?1β、TNF?α、IL?6)的釋放和炎性信號通路(TLR4?NF?κB)激活,抑制結(jié)腸癌細胞轉(zhuǎn)移[78]。NF?κB 是炎癥與免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子,能夠調(diào)節(jié)多種促炎細胞因子的表達,也是關(guān)聯(lián)慢性炎癥與癌癥的重要分子之一[79]。研究發(fā)現(xiàn),大黃素可激活NF?κB 通路并通過減少其磷酸化和降解以及κB激酶B 的磷酸化,減弱NF?κB p65 的核轉(zhuǎn)移及其DNA 結(jié)合活性(IKK),發(fā)揮抗炎作用[80]。

綜上所述,蒽醌類化合物抗腫瘤的主要作用機制有抑制腫瘤細胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)腫瘤自噬,調(diào)控腫瘤相關(guān)炎性微環(huán)境,具體機制見圖3、表2。

降鈣素:降鈣素升高是甲狀腺髓樣癌MTC的特異性標志,可用來觀察髓樣癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。但由于兒童MTC患病率低,并且缺乏兒童降鈣素的正常參考值,不作為常規(guī)檢查。對于有MTC或多發(fā)性內(nèi)分泌瘤家族史,或細胞學(xué)檢查疑似MTC的患兒,血清降鈣素應(yīng)作為常規(guī)檢查指標[5]。

表2 大黃蒽醌類化合物抗腫瘤的作用機制

圖3 大黃主要蒽醌類化合物抗腫瘤作用機制

3 討論

大黃蒽醌類化合物已被證實具有明顯的抗癌作用,且具有多層次、多靶點等特點,其可通過抑制腫瘤細胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移,調(diào)節(jié)腫瘤細胞自噬并調(diào)控腫瘤相關(guān)炎性微環(huán)境,進而發(fā)揮抗腫瘤效果。綜上所述,大黃蒽醌類化合物有望成為新的抗腫瘤藥物研發(fā)的候選藥物。但是部分蒽醌類化合物存在溶解度較差,生物利用度不高,體內(nèi)代謝及作用機制不明,毒性較大等問題,因此積極尋找有效的載藥體系,提高其生物利用度,闡明藥物體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物及作用機制,降低腫瘤放化療中的毒副作用尤為重要。

研究表明,同一有效成分在不同類型腫瘤細胞中發(fā)揮的作用及機制各異,這種細胞差異性可能是由不同腫瘤細胞本身的異質(zhì)性及其所處的不同生存環(huán)境導(dǎo)致的。此外,不同的蒽醌類化合物也具有不同的抗腫瘤作用和機制。例如,大黃素對肝癌、乳腺癌、人口腔鱗癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、人舌癌、黑色素瘤都有一定的抑制效果,其作用機制包括阻滯細胞周期G0/G1、G2/M 期;激活A(yù)hR?CYP1A1 信號通路、Wnt/β?catenin 信號通路;抑制PI3K/Akt 信號通路、MMP?2 和MMP?9 蛋白表達、LPS 誘發(fā)炎癥因子的釋放和炎性信號通路激活;調(diào)控ROS 調(diào)控細胞凋亡自噬等。蘆薈大黃素對胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、肺

鱗癌、人舌癌、肺癌、肝癌有抑制作用,其機制包括阻滯細胞周期G1、S、G2/M 期;激活Wnt/β?catenin、MAPK 信號通路以及Bax 和Fas 死亡途徑;抑制Notch?1/Akt/NF?κB信號通路、Akt/mTOR 途徑;降低腫瘤細胞粘附能力等。大黃酸對人非小細胞肺癌、彌漫性大B 細胞淋巴瘤、肝癌、人舌癌、卵巢癌、人胰腺癌等腫瘤有抑制作用,其作用機制為激活NF?κB 經(jīng)典和非經(jīng)典信號通路;抑制MMP?2、MMP?9、HIF?1α 表達以及Rac1/ROS/金屬蛋白酶(MMPs)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;損害線粒體功能等。大黃酚對上皮性卵巢癌、乳腺癌有抑制作用,機制與增加ROS 產(chǎn)生并破壞線粒體膜電位,抑制NF?κB 的磷酸化水平有關(guān)。除了這些常見的抗腫瘤蒽醌類化合物之外,研究發(fā)現(xiàn),大黃素甲醚能通過調(diào)控PI3K/Akt 通路抑制胰腺癌細胞,番瀉苷A 則通過調(diào)控Wnt 信號通路、TNF 信號通路、NF?κB 信號通路、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路以及JAK2/STAT3 信號通路來抑制肝癌和前列腺癌。

目前對于蒽醌化合物的研究仍存在許多局限性,因其活性成分在復(fù)雜細胞信號通路的潛在機制和因果關(guān)系還不夠深入并且缺乏一致性模型和評價標準,尤其缺乏高質(zhì)量、大樣本的臨床數(shù)據(jù),所以就現(xiàn)有研究而言無法為大黃蒽醌化合物抗腫瘤臨床研究提供更多的科學(xué)依據(jù)。因此需要進一步尋找相關(guān)靶點,開展具體的臨床研究評估大黃蒽醌化合物在預(yù)防和治療各種腫瘤中的有效性和安全性。未來蒽醌類抗癌藥物開發(fā)方向可以以尋找靶向性強、毒副作用小的新型藥物制劑和結(jié)合藥代動力學(xué)和毒理學(xué)參數(shù)的多藥聯(lián)合應(yīng)用為研究重點,為進一步推進該類化合物向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供參考。

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