田 穎郭棟 劉永成 樊茂霞 魏思寧 朱俊潼

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 高血壓國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地， 山東 濟(jì)南250014； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250300； 3.山東科技大學(xué)， 山東 濟(jì)南250000）

過去十幾年間，高血壓已經(jīng)成為全球疾病負(fù)擔(dān)的首位病因［1］?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》［2］顯示，中國(guó)心血管疾病防治工作在取得初步成效的同時(shí)，又面臨新的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，其患病率及死亡率仍處于上升階段，是最常見的慢性病之一，也是威脅人類生命健康的主要疾病之一。中成藥具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、不良反應(yīng)相對(duì)較小，服用、攜帶、貯藏保管方便的特點(diǎn)，被廣泛用于高血壓的臨床治療。韓學(xué)杰等［3］報(bào)道，中成藥適合所有高血壓病患者，Ⅰ級(jí)高血壓病可單用中成藥，Ⅱ、Ⅲ級(jí)應(yīng)將中成藥和西藥聯(lián)合使用。但目前降壓中成藥存在品種繁多、應(yīng)用廣泛、不能被辨證使用等諸多問題，故本研究基于循證醫(yī)學(xué)的理念，從源頭對(duì)2020 年版《國(guó)家醫(yī)保藥物目錄》收載降壓中成藥功效和安全性進(jìn)行梳理，以期推動(dòng)該類藥物合理的臨床應(yīng)用，并為后期開展臨床研究提供選題思路。

1 數(shù)據(jù)來源

首先，根據(jù)2020 年版《國(guó)家醫(yī)保藥物目錄》［4］中所列降壓中成藥品種，使用“用藥助手”軟件進(jìn)行藥品說明書查詢，結(jié)合2020 年版《中國(guó)藥典》［5］并參考《國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥名詞術(shù)語成果轉(zhuǎn)化與規(guī)范推廣項(xiàng)目》，納入功效中明確有降壓作用及適應(yīng)癥的品種。其次，為確保查找全面，主要依據(jù)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中“眩暈”“頭痛”“頭風(fēng)”等病的證型分類，在目錄中尋找具有對(duì)應(yīng)治法（根據(jù)藥品說明書）的中成藥，同時(shí)通過數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，有治療高血壓文獻(xiàn)記載者予以納入。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)收集 中成藥品種確定后，以2020 年版《中國(guó)藥典》一部為主要信息來源，結(jié)合“用藥助手”軟件，在Excel 軟件中以中成藥名稱為行，處方組成為列，建立共詞矩陣的數(shù)據(jù)庫(kù)1；以中成藥名稱為行，以“方劑出處”“組方”“功效”“主治”“現(xiàn)代應(yīng)用”“用法與用量”“藥性分析”“藥理作用”“不良反應(yīng)”“藥品禁忌”“注意事項(xiàng)”為列，建立信息匯總的數(shù)據(jù)庫(kù)2。

2.2 文本數(shù)據(jù)預(yù)處理與加工 ①中成藥劑型不同但中藥組成相同，以常用名稱錄入，如逍遙丸、逍遙片、逍遙顆粒均按照“逍遙丸類中成藥”錄入；②根據(jù)2020 年版《中國(guó)藥典》對(duì)中成藥按功效進(jìn)行分類，并進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，如“酒白芍”統(tǒng)一為“白芍”、“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，而中藥材提取物則以中藥材原型錄入，如“水牛角濃縮粉”統(tǒng)一為“水牛角”。

2.3 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 利用Microsoft Office Excel 2007軟件錄入數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS Statistic22.0、SPSS Clementine12.0 軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

3 結(jié)果

3.1 品種命名、分類及組方來源 共納入70 種降壓中成藥，其中逍遙丸、六味地黃丸為非處方藥。降壓中成藥命名方式多元化，如根據(jù)方劑來源出處命名的金匱腎氣丸（源自《金匱要略》）；以中成藥組成命名的知柏地黃丸；以功效命名的血府逐瘀丸；以治療疾病命名的降壓片等。有4 種中成藥含有西藥成分，分別是珍菊降壓片、復(fù)方羅布麻顆粒（片）、脈君安片、避風(fēng)降壓片。按用藥途徑分為口服和注射液2類，前者包括片劑、膠囊、顆粒、口服液、合劑、滴丸、酊劑，后者包括生脈注射液、刺五加注射液、丹參注射液、丹紅注射液。少部分藥組方來源來自于《金匱要略》《傷寒論》《景岳全書》《丹溪心法》《太平惠民和劑局方》《醫(yī)便》等經(jīng)典名方，其余為研制方。根據(jù)功效可分為9類，具體見表1。

表1 2020 年版《國(guó)家醫(yī)保藥物目錄》收載降壓中成藥名稱及分類

3.2 不良反應(yīng)、藥品禁忌、注意事項(xiàng) 70 種降壓中成藥中不良反應(yīng)未提及的有10種，尚不明確的有44種，明確寫出的有16 種（22.9%）；藥品禁忌中未提及的有8種，尚不明確的有32種，明確寫出的有30 種（40%）；注意事項(xiàng)中未提及的有9種，尚不明確的有11種，明確寫出的有50種（71.4%），具體見表2。

表2 降壓中成藥不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)

續(xù)表2

續(xù)表2

3.3 相關(guān)指南和共識(shí)推薦品種 檢索相關(guān)的高血壓指南和文獻(xiàn)［3，6?7］，部分降壓中成藥推薦品種主要有天麻鉤藤飲、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸、銀杏葉片、牛黃降壓丸等十余種，具體見表3。

表3 相關(guān)指南和共識(shí)推薦的降壓中成藥

3.4 中藥使用頻率 70 種降壓中成藥包含145 種中藥，總頻次469次，數(shù)量最少（即單味藥）的有6種，為全天麻中成藥、夏枯草中成藥、山綠茶降壓片、血脂康中成藥、丹參類中成藥、刺五加中成藥，頻次≥4 次者有42味，使用頻率見表4。

表4 中藥使用頻率（頻次≥4 次）

3.5 中藥關(guān)聯(lián)度分析 采用SPSS clementine12.0 軟件對(duì)“3.4”項(xiàng)下42 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Apriori 建模進(jìn)一步挖掘配伍關(guān)系，設(shè)置“最低條件支持度”為8%，“最小規(guī)則置信度”為80%，“最大前項(xiàng)數(shù)”為5，提升大于1，模式選項(xiàng)設(shè)置為“專家”，條件選擇“支持度”“置信度”等，共得到核心中藥組合7組，見表5（山藥?山茱萸支持度表示在42 味中藥中兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率為11%，置信度表示有山藥出現(xiàn)的方劑中同時(shí)會(huì)出現(xiàn)山茱萸的可能性為87.5%，以此類推），提升度＞1 且值越高，表明正相關(guān)性越高，而上述組合的提升度均＞3，表示在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義［8］。設(shè)置可顯示最大鏈接數(shù)為80，35 以上為強(qiáng)鏈接，15以下為弱鏈接，以強(qiáng)鏈接表現(xiàn)為重，繪制關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示圖，見圖1。

圖1 中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示圖

表5 核心中藥組合

4 討論

中醫(yī)學(xué)將高血壓歸于“眩暈”“頭痛”“風(fēng)?！薄邦^風(fēng)”等病證范疇。根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科臨床診療指南》［6］所列《眩暈?。ㄔl(fā)性高血壓）中醫(yī)臨床診療指南》中介紹的原發(fā)性高血壓基本證候特征，并強(qiáng)調(diào)“肝脾腎分期”的病機(jī)演變特點(diǎn)，以協(xié)助臨床醫(yī)師掌握無證可辨的要點(diǎn)，從“肝、脾、腎”論治高血壓，即“早期變動(dòng)在肝，中期進(jìn)展在脾，晚期根源在腎”。

中成藥的再評(píng)價(jià)中依然不能忽視辨病與辨證的結(jié)合，需進(jìn)行證候及適應(yīng)癥的再研究，并發(fā)掘該成藥的個(gè)性化特征［9］。不同的降壓成藥有其不同的功效與主治范圍，選用時(shí)必須根據(jù)病人所表現(xiàn)的癥狀，辨證施治，才能收到較好的臨床效果。辨證用藥正確，降壓的同時(shí)還可以改善患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。《眩暈?。ㄔl(fā)性高血壓）中醫(yī)臨床診療指南》中介紹，高血壓辨證分型包括肝火亢盛證、痰瘀互結(jié)證、陰虛陽亢證、腎氣虧虛證4 大類。根據(jù)高血壓基本證候分型依據(jù)“肝脾腎分期”的病機(jī)演變特點(diǎn)，除前面列出部分指南和共識(shí)推薦的中成藥，本研究嘗試根據(jù)產(chǎn)品組方特征進(jìn)行分類，對(duì)應(yīng)高血壓各證候類型使用，供臨床參考。臨床癥狀以眩暈、頭痛、急躁易怒、面紅、目赤，可酌情選用平肝類、清肝類、疏肝類，比如天麻鉤藤飲制劑、逍遙丸、舒肝解郁膠囊、夏枯草膏、龍膽瀉肝丸、山綠茶降壓片、降壓片、清肝降壓膠囊、牛黃降壓丸等，其中天麻鉤藤飲制劑是治療肝陽上亢型高血壓的首選藥物；兼見腰酸膝軟、失眠、耳鳴等，可酌情選用滋肝腎類降壓中成藥如六味地黃丸、知柏地黃丸、杞菊地黃丸左歸丸、補(bǔ)腎益腦丸等；癥見頭昏或頭重如裹、以頭重如裹、胸脘痞悶、身重困倦為主要癥狀者，可選用化痰類降壓中成藥如強(qiáng)力天麻杜仲丸、頭痛寧膠囊、血脂康膠囊、絞股藍(lán)總苷片、牛黃清心丸、安宮牛黃丸等；以頭痛如刺痛有定處、面色晦暗、皮下瘀斑、舌質(zhì)紫暗為主要表現(xiàn)者，可選用化瘀類降壓中成藥如腦心通、復(fù)方丹參片、血府逐瘀丸、銀丹心腦通、銀杏酮酯片、心可舒片、愈風(fēng)寧心片、山楂降壓片和心脈通片等；以頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳?、發(fā)脫或齒搖、夜尿頻等為主要表現(xiàn)者，可酌情選用滋肝腎和溫陽類降壓中成藥如金匱腎氣丸、桂附地黃丸、右歸丸等。

鑒于中藥獨(dú)有的多靶點(diǎn)調(diào)控、多病共治的優(yōu)勢(shì)，而且高血壓患者多數(shù)有合并癥的情況，本研究亦嘗試根據(jù)產(chǎn)品說明書和相關(guān)臨床研究，列舉以下高血壓合并疾?。喜Y用藥：如高血壓合并抑郁者可選用舒肝解郁膠囊、逍遙丸、加味逍遙丸、丹梔逍遙丸等；合并高血脂者可選用血脂康膠囊、松齡血脈康、絞股藍(lán)總苷片、心脈通片等；合并冠心病、腦梗死者可以選用復(fù)方丹參制劑、丹參片、丹參注射液、丹紅注射液、銀杏葉制劑、腦心通膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、心脈通制劑等；合并頭痛或偏頭痛者可選用養(yǎng)血清腦顆粒、頭痛寧膠囊、丹珍頭痛膠囊、愈風(fēng)寧心片等；合并干眼癥者可選用杞菊地黃丸；合并糖尿病或腎病或女性更年期者可以選用六味地黃丸、知柏地黃丸、牛黃降壓片、生脈飲、金匱腎氣丸等；合并冠心病者可選用生脈飲、心可舒、參松養(yǎng)心膠囊、血府逐瘀口服液等；合并中風(fēng)者可以選用安宮降壓丸、腦得生丸等；高血壓眩暈癥狀明顯者可以選用強(qiáng)力定眩片、眩暈寧片、愈風(fēng)寧心片、平眩膠囊等；合并藥物性肝損害者可以選用葵花護(hù)肝片；合并輕中度的血管性癡呆患者可選用天智顆粒［10］；合并睡眠障礙者可以選用舒肝解郁膠囊［11］、刺五加片、參松養(yǎng)心膠囊等；強(qiáng)力天麻杜仲制劑可應(yīng)用于中風(fēng)引起的后遺癥；有中風(fēng)先兆和腦血栓后遺癥者可以選用牛黃清心丸；合并有中風(fēng)、驚厥、高熱者可選用安宮牛黃丸；合并心力衰竭、水腫者可以用五苓散，是利用其利水化氣的作用［12］。

70 種降壓中成藥的功效主要集中在平肝潛陽、清肝泄火、活血化瘀等方面，此3 類藥占比60%。而針對(duì)高血壓后期經(jīng)常出現(xiàn)的腎氣虧虛、陰陽兩虛、氣血兩虛證的治療中成藥較少。對(duì)于治療痰瘀互結(jié)證相關(guān)中成藥的品種更少，比如化痰類降壓中成藥的功效僅有頭痛寧膠囊提及的熄風(fēng)滌痰；血脂康膠囊提及的除濕祛痰。而根據(jù)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院高血壓住院患者病歷資料顯示，痰瘀互結(jié)型患者占比接近50%，建議在完善高血壓病中醫(yī)證類研究的基礎(chǔ)上，開發(fā)該證型相關(guān)中成藥。大部分藥物未提及或尚不明確其不良反應(yīng)，接近一半藥物的藥品禁忌尚不明確，另外需注意，對(duì)于幾種含化學(xué)藥物的復(fù)方降壓藥，其不良表現(xiàn)多為其所含化學(xué)藥物的不良反應(yīng)；舒肝丸和補(bǔ)腎益腦丸均含有朱砂，不宜過量久服；左金丸、龍膽瀉肝丸應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下服用；高血壓患者應(yīng)忌服強(qiáng)力天麻杜仲丸（膠囊），但又有臨床證據(jù)顯示該藥治療高血壓［13］，因此對(duì)該藥的應(yīng)用尚需要進(jìn)一步相關(guān)證據(jù)加以驗(yàn)證；對(duì)于聯(lián)合用藥情況，大部分降壓中成藥都沒有給出注意事項(xiàng)的說明。對(duì)于不良反應(yīng)、藥品禁忌和注意事項(xiàng)尚不明確或說明書未提及的藥物，建議在今后的再評(píng)價(jià)研究中予以關(guān)注。另外許多中成藥的功效主治說明中所列項(xiàng)廣泛，主治多種疾病，這既是優(yōu)勢(shì)又是劣勢(shì)，優(yōu)勢(shì)在于可以一藥多用、多病共治，對(duì)于高血壓兼合并癥患者可能會(huì)減少服藥的種類從而減輕藥物不良反應(yīng)，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等等，但其劣勢(shì)在于臨床定位不明確，可能會(huì)舍本逐末，影響中藥的療效。另外，對(duì)于一些較早上市的藥物如果臨床研究證據(jù)充分，可以拓寬修訂原有的說明書。指南和共識(shí)中共同推薦的降壓中成藥有牛黃降壓丸、天麻鉤藤顆粒、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸等十余種，但亦可能存在因藥物品種繁多，宣傳推廣力度不同，或受南北地域差異影響，很多療效好的藥物仍不為臨床醫(yī)生所了解。

從降壓中成藥中用藥頻次≥4 次的藥物中可以看出常用的有活血化瘀藥、祛痰化濕藥、平肝潛陽藥、補(bǔ)益肝腎類等。42 種高頻用藥在總的145 種組方中藥中僅占不足1／3的比例，這亦說明降壓中成藥并非是簡(jiǎn)單的降壓中藥堆疊，而是通過合理組方的多靶點(diǎn)、多通道調(diào)節(jié)作用，是1＋1＞2整體調(diào)節(jié)的綜合效應(yīng)。近年來，各地對(duì)中藥降壓作用進(jìn)行了大量的藥理學(xué)研究，許多中藥的降壓成分及降壓機(jī)制逐漸被闡明并且中藥復(fù)方應(yīng)用更有益于高血壓的治療。目前現(xiàn)代的藥理學(xué)分析已經(jīng)明確的有降壓作用的中藥已達(dá)一百余種，包括單味藥和復(fù)方藥。根據(jù)中藥降壓的作用機(jī)制，主要包括對(duì)交感神經(jīng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)、鈣通道、血管內(nèi)皮保護(hù)和血液流變學(xué)等機(jī)制［14］。目前的研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤具有保護(hù)內(nèi)皮的功能，主要的作用為抑制內(nèi)皮細(xì)胞的自由基累積，對(duì)于患者因高血壓而導(dǎo)致的血管損傷［15］；夏枯草對(duì)高血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用，其提取物夏枯草苷除降壓外還可保護(hù)心?。?6］；中藥復(fù)方天麻鉤藤方制劑則是治療肝陽上亢型高血壓的代表［17］；對(duì)于含有化學(xué)成分的代表藥物珍菊降壓片，相比單純的西藥降壓藥，其中可樂定和氫氯噻嗪2 類成分的含有量較低，僅為西藥中常用藥量的40%，但是療效卻沒有因?yàn)槌煞值慕档投魅?，反而效果增?qiáng)，充分地體現(xiàn)了中西藥結(jié)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)［18］。納瑾、呂靈艷等［19?20］對(duì)降壓中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究均有較為詳細(xì)的闡述，在此不再一一贅述。

5 結(jié)語

中藥具有療效好、可多靶點(diǎn)調(diào)控、多病共治等優(yōu)勢(shì)，被廣泛使用于臨床。正確辨證使用降壓中成藥，可促進(jìn)血壓達(dá)標(biāo)，改善癥狀，減輕不良反應(yīng)。中成藥用藥可憑借其自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，為廣大基層醫(yī)生、非中醫(yī)科醫(yī)生提供容易掌握的降壓中成藥合理用藥指導(dǎo)。但需要指出的是，中成藥在應(yīng)用中也需注意其安全性，高血壓中成藥品種雖多，但部分品種目前尚缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需進(jìn)一步研究以形成完整全面的證據(jù)鏈與推薦體系。