王莉斐 胡敏棣

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院腦病二科，甘肅蘭州 730050

心力衰竭（heart failure，HF）是指各種原因造成心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常改變，導(dǎo)致心室射血和（或）充盈障礙，從而引起以疲乏無力、呼吸困難和液體潴留（肺瘀血、體循環(huán)瘀血以及外周水腫）為主要表現(xiàn)的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。HF作為各種心臟疾病的終末階段，常與多種合并癥并存，其中認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）為重要合并癥之一。目前證據(jù)顯示，HF后CI的發(fā)病機制多與腦血流量灌注不足、低氧、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激、海馬神經(jīng)元凋亡學(xué)說、神經(jīng)–體液調(diào)節(jié)、營養(yǎng)素缺乏等有關(guān)[2,3]。臨床常用的認(rèn)知障礙篩查工具主要有簡易精神狀態(tài)檢查（mini mental status examination，MMSE）量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）等，但差異性較大。近年來，生物標(biāo)志物也被作為早期診斷和識別HF后CI的潛在手段之一。治療方面主要以藥物治療為主，輔以認(rèn)知訓(xùn)練、有氧運動、調(diào)整飲食等，總體上可用于預(yù)防和阻止認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，但是需要更多的研究來充分證實這一證據(jù)。

1 定義及流行病學(xué)

CI是一種大腦認(rèn)知功能的獲得性損害，包括復(fù)雜的注意力、執(zhí)行力、學(xué)習(xí)和記憶、語言、視覺空間功能和社會認(rèn)知的損害，根據(jù)其認(rèn)知損害程度可分為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆。MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能發(fā)生進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，癡呆是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心并導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力和社會交往能力明顯減退的綜合征[5]。目前HF后CI患者發(fā)病率正在逐年上升，已成為消耗醫(yī)療衛(wèi)生資源的主要因素之一，是社會關(guān)注的熱點問題。流行病學(xué)顯示，HF患者的CI患病率為25%～75%[6]。Dodson等[7]在282例因HF住院的老年患者中觀察到有46.8%的患者存在認(rèn)知障礙，其中符合MCI的占25.2%，符合中到重度認(rèn)知障礙的占21.6%。患有CI的HF患者大多自我保健能力較差，其再次住院和死亡的風(fēng)險增加。2018年，歐洲心力衰竭雜志還針對相關(guān)問題發(fā)表了“心力衰竭心腦交互作用共識”[8]。

2 HF后CI的病理機制

2.1 血流量灌注不足

患者出現(xiàn)慢性HF后，心功能受損、心肌收縮力下降，心臟射血分?jǐn)?shù)下降，腦血流灌注也隨之減少，造成局部缺血及血管活性因子的釋放增加，導(dǎo)致CI的發(fā)生[9]。Babayi?it等[10]發(fā)現(xiàn)HF患者經(jīng)顱多普勒的腦血流速度降低，說明HF患者的腦血流量速度降低會影響整體認(rèn)知功能、注意力和執(zhí)行功能[11]。除了由心輸出量和血壓降低引起的系統(tǒng)性灌注不足外，腦血管自動調(diào)節(jié)功能下降也對腦血流量降低起到了關(guān)鍵作用，使用血管擴張劑后大腦的自動調(diào)節(jié)能力有助于維持大腦中足夠的血流量[12]。研究顯示，HF引起的低灌注會加重CI，其可能的機制為心肌缺血時導(dǎo)致腦灌注減少、神經(jīng)自動調(diào)節(jié)功能受損和腦血流量減少，灰質(zhì)（海馬、額葉皮質(zhì)）丟失，最終出現(xiàn)CI、自主神經(jīng)障礙和睡眠呼吸障礙[13]。

2.2 低氧

腦灌注不足會減少葡萄糖和氧向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的輸送，能量缺乏及已建立的缺氧環(huán)境使神經(jīng)元容易受到氧化應(yīng)激的影響，出現(xiàn)自由基產(chǎn)生增加、蛋白質(zhì)處理無效、神經(jīng)元功能障礙、血腦屏障通透性增加和水腫，最終導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)CI[14]。Hofmeijer等[15]將新生大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的培養(yǎng)網(wǎng)絡(luò)放在多電極陣列上生長，然后暴露于部分缺氧的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)在缺氧3h、6h期間，自發(fā)網(wǎng)絡(luò)活動、功能連接和突觸驅(qū)動的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)顯著降低，說明缺氧大鼠的認(rèn)知功能發(fā)生障礙。

2.3 炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激

炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激是相互依賴、相互影響的，并且在HF后CI中起重要作用。Masoumeh等[16]認(rèn)為其機制可能與白細(xì)胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）、白細(xì)胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、白細(xì)胞介素–17A（interleukin17A，IL–17A）及腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、C反應(yīng)蛋白（C–reactive protein，CRP）等炎癥因子通過改變突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生來調(diào)節(jié)認(rèn)知功能并直接抑制參與學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)遞質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。Gonzalez等[17]發(fā)現(xiàn)在炎癥因子中，IL–1β和TNF–α是炎性反應(yīng)的主要驅(qū)動因子和調(diào)節(jié)因子，通過增加神經(jīng)毒性，使IL–1β減少谷氨酸的釋放，進(jìn)而影響腦源性神經(jīng)因子的釋放，促進(jìn)海馬p38絲裂原激活蛋白激酶，干擾海馬的記憶和鞏固能力。

2.4 海馬神經(jīng)元凋亡學(xué)說

海馬組織是學(xué)習(xí)和記憶過程中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。研究顯示HF和年齡相關(guān)的CI與Wnt通路功能改變有關(guān)[18]。Wnt通路在很大程度上涉及突觸組裝的調(diào)節(jié)以及海馬神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞和突觸可塑性，參與海馬和杏仁核的依賴性記憶，Wnt通路的抑制會導(dǎo)致突觸可塑性受損和記憶缺陷[19]。Toledo等[20]模擬容量超負(fù)荷HF大鼠模型，用行為和生化方法來評估HF大鼠的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)與健康的大鼠相比，容量超負(fù)荷HF大鼠表現(xiàn)出記憶力減退和學(xué)習(xí)障礙，容量超負(fù)荷HF大鼠海馬Wnt信號傳導(dǎo)受到影響導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能下降，其機制與β–連環(huán)蛋白水平降低有關(guān)，說明Wnt/β–catenin通路的改變在HF大鼠認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用。

2.5 神經(jīng)–體液調(diào)節(jié)

交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素–血管緊張素系統(tǒng)激活以及HF中兒茶酚胺水平升高均與認(rèn)知能力有關(guān)，而HF中兒茶酚胺水平的增加可能會干擾Wnt信號通路導(dǎo)致β–腎上腺素能通路的喪失[21]。Toledo等[20]研究發(fā)現(xiàn)患有HF且射血分?jǐn)?shù)正常的大鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)過程受損和記憶喪失，大鼠中的CI與下調(diào)的Wnt/β–連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)相關(guān)，這會減弱海馬中的磷酸化糖原合酶激酶3β水平并降低突觸可塑性，最終損害認(rèn)知功能。同時，HF引起交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活和神經(jīng)激素軸失衡，伴隨兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的過量釋放，觸發(fā)神經(jīng)毒性級聯(lián)反應(yīng)，從而改變大腦的β–淀粉樣蛋白代謝，進(jìn)而引起進(jìn)一步的腦損傷[22]。

2.6 營養(yǎng)素缺乏

硫胺素是一種水溶性復(fù)合維生素，它是參與能量代謝的必需B族維生素之一。HF患者因營養(yǎng)素吸收障礙或利尿劑的使用常造成硫胺素缺乏。Yu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，硫胺素缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)外樹突棘密度、興奮性傳導(dǎo)速度降低，突觸和神經(jīng)回路的功能障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。Nunes等[24]對具有神經(jīng)系統(tǒng)體征的大鼠中斷硫胺素治療15d后接受莫里斯水迷宮實驗的空間認(rèn)知任務(wù)，發(fā)現(xiàn)硫胺素缺乏的大鼠在學(xué)習(xí)過程中表現(xiàn)出缺陷，說明硫胺素缺乏可引起大鼠認(rèn)知功能障礙。

3 HF后CI生物標(biāo)志物

3.1 血清神經(jīng)絲輕蛋白（serum neurofilament light protein，NfL）

NfL是一種中間絲蛋白，它是神經(jīng)元細(xì)胞骨架的組成部分，在軸突中大量表達(dá)[25]。血清NfL的增加與腦脊液水平和認(rèn)知障礙相關(guān)[26]。Hoyer–Kimura等[27]模擬HF后CI的小鼠模型，24d后使用新物體識別測試評估小鼠認(rèn)知功能，結(jié)果證明與HF鹽水治療的小鼠相比，用新型糖基化血管緊張素1–7 Mas受體激動劑治療的小鼠可逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能障礙并減少循環(huán)NfL，NfL的水平變化與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。因此，NfL水平可作為識別認(rèn)知功能變化的預(yù)后指標(biāo)。

3.2 心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和氨基末端腦鈉肽前體（anterior N–terminal B–type natriuretic peptide，NT–proBNP）

研究表明，心肌損傷和心臟功能障礙的生物標(biāo)志物，如cTnT和NT–proBNP，即使在沒有臨床疾病的情況下，也與老年人的認(rèn)知功能下降有關(guān)[28]，這說明cTnT和NT–proBNP與認(rèn)知功能密切相關(guān)。Leto等[29]對2011年10月至2014年5月入院的HF患者進(jìn)行研究，分析了BNP與主要參數(shù)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BNP的升高與HF患者發(fā)生CI或癡呆的風(fēng)險之間存在相關(guān)性，BNP濃度與MMSE評分相關(guān)，BNP水平較高的患者認(rèn)知能力下降。一項前瞻性研究調(diào)查了因急性失代償性心力衰竭（左心室射血分?jǐn)?shù)<40%）住院的患者的CI發(fā)生率、認(rèn)知變化及CI與新生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示CI組的BNP水平顯著高于非CI組[30]。因此推測cTnT和NT–proBNP未來也可作為預(yù)測心力衰竭后認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物。

3.3 Aβ–淀粉樣蛋白和總t–tau水平

Chen等[31]在基線時通過免疫磁減量測定對22名遺忘性MCI患者的血漿Aβ42和t–tau水平進(jìn)行了量化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Aβ42和t–tau較高水平時，MCI患者的語言記憶和認(rèn)知較前下降。Nam等[32]選取年齡匹配的對照組（n=26）、輕度認(rèn)知障礙組（n=30）和輕度阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）組（n=20），分別測量了患者的血清tau蛋白及與認(rèn)知功能相關(guān)的MMSE、臨床癡呆評分（clinical dementia score，CDR）和全球惡化量表（global deterioration scale，GDS）評分，發(fā)現(xiàn)輕度AD組的血清t–tau顯著高于對照組，血清t–tau與MMSE和GDS評分存在顯著相關(guān)性。因此，Aβ42和t–tau可被視為反映早期記憶障礙患者監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，可用于早期識別及診斷認(rèn)知功能障礙。但是，臨床上用于腦脊液檢查的腰椎穿刺不易被患者接受，生物標(biāo)志物的檢測仍依賴于抽血檢查，相對方便，更適用于臨床。

3.4 炎癥因子

Redwine等[33]研究了45名Ⅰ～Ⅲ級的門診心力衰竭患者，通過分析血液學(xué)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)TNF–α、可溶性細(xì)胞間黏附分子–1（soluble intercellular adhesion molecules–1，sICAM–1）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子–1（soluble vascular cell adhesion molecules–1，sVCAM–1）與認(rèn)知功能密切相關(guān)，說明血管炎癥與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)。Pung等[34]在對69名有癥狀的HF患者進(jìn)行探索性平行設(shè)計研究中，觀察到CRP和IL–6水平的變化預(yù)示著MoCA評分的變化。因此，炎癥因子也可作為心力衰竭后認(rèn)知障礙的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物之一。

4 HF后CI常見的篩查工具

目前對HF患者認(rèn)知障礙的常用篩查工具主要包括MMSE、MoCA、圣路易大學(xué)精神狀態(tài)測驗（St.Louis University mental state test，SLUMS）、快速認(rèn)知量表（rapid cognition scale，RCS）及劍橋認(rèn)知量表（Cambridge cognitive scale，CAMCOG）等。其中MMSE和MoCA是目前臨床最常用于評估認(rèn)知障礙的量表。Cameron等[35]系統(tǒng)評價得出MMSE的敏感性較低，但特異性較高。迄今為止尚無特定疾病的認(rèn)知測量工具可用于識別HF患者的CI。理想的CI篩查措施的優(yōu)點是高敏感度和特異性，以及簡潔、可靠、簡單，在常規(guī)臨床實踐中易于管理。此外，不同認(rèn)知障礙患者的臨床表現(xiàn)也各不相同，因此需要進(jìn)一步研究制定針對不同?？萍膊∪巳旱恼J(rèn)知評估工具[36]。

5 西醫(yī)治療

5.1 藥物治療

5.1.1 HF治療藥物對認(rèn)知的影響 目前HF患者以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，MRAs）治療為主，以降低HF的再入院率和病死率。Jane等[37]認(rèn)為，盡管理論上ARNI可導(dǎo)致CI的發(fā)生，但目前多個研究均未發(fā)現(xiàn)HF患者應(yīng)用ARNI后出現(xiàn)CI發(fā)病率的增加，其機制可能與β–淀粉樣蛋白降解的替代相關(guān)。研究表明，ARB通過抑制皮質(zhì)中Aβ積累的潛在益處，比ACEI具有更強的防止記憶衰退的作用[38]。β受體阻滯劑可通過控制血壓降低CI的發(fā)病率。一項Meta分析表明β受體阻滯劑與血管性癡呆的發(fā)生有關(guān)[39]，但目前尚存在爭議，仍需進(jìn)一步研究確定β受體阻滯劑與CI之間的特定關(guān)系。

5.2 非藥物治療

5.2.1 心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）Hoth等[40]選取27名中度至重度HF患者，分別在CRT之前和之后3個月進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評估、6分鐘步行試驗和超聲心動圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF患者在接受CRT后左心室射血分?jǐn)?shù)得到改善，中度至重度HF患者在CRT后的3個月內(nèi)認(rèn)知功能較之前有所改善。Fumagalli等[41]研究發(fā)現(xiàn)接受CRT植入的HF患者在手術(shù)后6個月認(rèn)知功能有所改善。Duncker等[42]對CRT聯(lián)合植入式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）治療的HF患者與單獨使用ICD治療的HF患者進(jìn)行了一項前瞻性研究，與單獨使用ICD相比，在HF患者中，CRT–ICD治療后除了抑郁癥狀減輕外，認(rèn)知功能、注意力能力和生活質(zhì)量均顯著改善。

5.2.2 計算機化認(rèn)知訓(xùn)練（computerized cognitive training，CCT）計算機化認(rèn)知訓(xùn)練是根據(jù)患者的神經(jīng)心理模式提供個性化治療，刺激大腦受損區(qū)域，通過強化神經(jīng)通路來改善注意力、記憶力和執(zhí)行行為等。探索CCT改善HF患者認(rèn)知功能的作用機制發(fā)現(xiàn)，CCT參與長期記憶的形成與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平顯著升高相關(guān)[43]。Peng等[44]選取140名MCI患者隨機分為干預(yù)組和對照組各70例，對照組不提供任何干預(yù)措施，干預(yù)組進(jìn)行計算機化認(rèn)知訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組患者認(rèn)知水平的改善明顯高于對照組，這些變化甚至在干預(yù)3個月后仍然存在。因此，認(rèn)知訓(xùn)練普遍應(yīng)用有助于改善HF患者的記憶和認(rèn)知能力，提高藥物依從性。

5.2.3 遺忘曲線記憶訓(xùn)練 甘春霞等[45]研究顯示，基于遺忘曲線的記憶訓(xùn)練可以改善老年HF患者認(rèn)知功能，提高目標(biāo)人群的自我護(hù)理能力，改善其服藥依從性，但本研究樣本量較少，隨訪時間較短，有待證實其長期效果，但短期效果尚佳。

5.2.4 有氧運動訓(xùn)練 在一項前瞻性臨床試驗中，將30名遺忘型MCI患者隨機分為兩組并接受了12個月的干預(yù)，其中一組（n=15）進(jìn)行有氧訓(xùn)練，另一組（n=15）進(jìn)行拉伸訓(xùn)練作為對照干預(yù)，兩組都進(jìn)行了5～30min的訓(xùn)練，每周3次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12個月的有氧訓(xùn)練可改善患者的心肺功能和記憶功能[46]。Bao等[47]通過對C57/BL老年小鼠進(jìn)行有氧運動訓(xùn)練（5d/周，持續(xù)6周），然后使用新物體識別測試和莫里斯水迷宮測試檢查記憶和認(rèn)知障礙，通過蛋白質(zhì)印跡法分析ROCK和凋亡蛋白的表達(dá)，證明有氧運動訓(xùn)練能改善認(rèn)知行為功能，這與ROCK信號通路的上調(diào)有關(guān)。

5.2.5 補充營養(yǎng)、調(diào)整飲食 苯磷硫胺是一種生物利用度很高的硫胺素類似物，Moraes等[48]在大鼠腦室注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)CI的實驗?zāi)Ｐ?，然后補充150mg/kg苯磷硫胺，30d后發(fā)現(xiàn)苯磷硫胺可改善認(rèn)知功能，說明苯磷硫胺是治療CI的潛在新方法。一項回顧性研究顯示，截至目前，葉酸、維生素E、omega–3脂肪酸和某些多營養(yǎng)素配方對于CI的治療已顯示出一些初步的作用[49]，但飲食干預(yù)如低鹽飲食、地中海飲食和高纖維飲食、生酮飲食等在改善MCI和癡呆方面的潛在效用仍需進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)

CI是HF患者常見但常被掩蓋的合并癥，對患者的生活質(zhì)量有著顯著的負(fù)面影響，并且可能在死亡率、再入院率、住院時間以及醫(yī)療保健費用等方面產(chǎn)生不良后果。目前HF后CI的具體病理生理機制仍不明確，且尚未確定適合HF后CI患者的敏感度和特異性較高的篩查工具，仍需進(jìn)一步深入研究，以提高對HF患者CI的早期識別和診斷，及早制定有針對性的治療方案，有助于增強患者的治療依存性，對提高患者生存質(zhì)量和延緩癡呆發(fā)生具有重要臨床意義。此外，生活方式的改變，如體育鍛煉、戒煙、飲食等可作為改善HF患者CI的潛在輔助手段。