陸 露 何偉明 陳 理

1.溧陽市中醫(yī)醫(yī)院針灸康復(fù)科，江蘇溧陽 213300；2.江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇南京 210000；3.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，江蘇南京 210000

抑郁癥又稱抑郁障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能減退為主要特征，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)罪惡感甚至自殺傾向，為患者家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。抑郁癥的臨床診斷主要基于患者的心理與生理變化，沒有實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)。下丘腦–垂體–腎上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）軸假說、免疫炎性反應(yīng)假說、單胺類假說、神經(jīng)營養(yǎng)因子等是目前關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的主要認(rèn)識(shí)[1]。隨著對(duì)腦–內(nèi)分泌–免疫研究逐漸深入，神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫反應(yīng)在抑郁癥發(fā)病中的影響越來越受到關(guān)注。本綜述回顧了抑郁癥HPA軸、糖皮質(zhì)激素受體、NLRP3炎性小體相關(guān)免疫方面的研究進(jìn)展，提出糖皮質(zhì)激素受體在兩種機(jī)制之間及與抑郁癥發(fā)病之間的聯(lián)系。

1 HPA軸亢進(jìn)與抑郁癥發(fā)生

HPA軸是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)應(yīng)激應(yīng)答的重要內(nèi)分泌軸，調(diào)控多種肽及激素的產(chǎn)生與釋放，在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。生理狀態(tài)下，大腦皮質(zhì)傳遞信號(hào)至下丘腦室旁核，釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin–releasing hormone，CRH），刺激垂體前葉，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）。ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類以皮質(zhì)醇為主，動(dòng)物以皮質(zhì)酮為主）、鹽皮質(zhì)激素。二者分別與相應(yīng)受體結(jié)合，負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦和垂體，限制CRH和ACTH合成，維護(hù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。

在抑郁癥發(fā)生機(jī)制中，HPA軸過度活躍占主導(dǎo)地位。HPA軸亢進(jìn)，血漿ACTH與皮質(zhì)醇（cortisol，CORT）增多，兩者長期處于異常高水平。朱海兵等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血漿ACTH、CORT水平持續(xù)增高可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)CRH反應(yīng)減退、晝夜分泌節(jié)律紊亂。長期ACTH、CORT高水平會(huì)損害大腦顳葉及海馬結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致錐形細(xì)胞層神經(jīng)元萎縮和再生功能障礙，造成顳葉萎縮、海馬缺損，進(jìn)而表現(xiàn)出抑郁癥狀，如記憶力差、情緒低落、意欲低下等。海馬對(duì)CRH具有抑制作用，當(dāng)其功能受損時(shí)抑制作用亦減退，繼而ACTH、CORT分泌失調(diào)，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致抑郁癥狀進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，抗抑郁藥物被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)HPA軸功能且與治療效果有關(guān)，療效提高則HPA軸功能越接近正常，反之則HPA軸功能嚴(yán)重紊亂[3]。

2 GR表達(dá)減少與HPA軸亢進(jìn)

皮質(zhì)醇屬于糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC），是HPA軸的最終產(chǎn)物，與相應(yīng)受體結(jié)合可以負(fù)反饋形式作用于上游靶組織，如下丘腦室旁核、海馬等區(qū)域，降低HPA軸亢進(jìn)程度，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。GC發(fā)揮作用必須與相應(yīng)的受體相結(jié)合，其受體主要為糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）與鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptors，MR）兩種。MR對(duì)皮質(zhì)醇的親和力高，低濃度時(shí)GC先與MR結(jié)合，調(diào)節(jié)HPA軸的生理波動(dòng)（如皮質(zhì)醇釋放的晝夜節(jié)律）。GR在HPA軸的關(guān)鍵區(qū)域如海馬、杏仁核、下丘腦廣泛表達(dá)，其親和力較MR低，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)等條件釋放的較高濃度皮質(zhì)醇與GR相結(jié)合。GR結(jié)構(gòu)分為氨基酸端轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)、脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）結(jié)合區(qū)、羧基端配體結(jié)合區(qū)3個(gè)部分。GR在胞內(nèi)為非活化狀態(tài)，與熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）90、HSP70、HSP56、免疫親和蛋白組成多蛋白復(fù)合物，以保持GR穩(wěn)定及高度配基親和力。在機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下，血漿中GC大量釋放，通過血–腦脊液屏障入腦。此時(shí)，HSP、免疫親和蛋白與GR脫離，透過胞膜的GC與胞內(nèi)GR相結(jié)合，形成GC–GR復(fù)合物，以二聚體方式轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與DNA上糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合，抑制下丘腦CRH轉(zhuǎn)錄，對(duì)HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)[4]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)GC高濃度可引起GR抵抗、GR表達(dá)減少或功能下調(diào)，其介導(dǎo)的負(fù)反饋受損，造成HPA軸過度活躍，可能是抑郁發(fā)生的關(guān)鍵之一[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，垂體和海馬GR基因敲除小鼠可出現(xiàn)HPA軸功能亢進(jìn)，導(dǎo)致內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫功能異常，并出現(xiàn)抑郁樣行為[6]。Wang等[7]在大鼠海馬內(nèi)輸注GR抑制劑后觀察到GR表達(dá)降低，同時(shí)大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為。研究顯示，米帕明等三環(huán)類抗抑郁藥被發(fā)現(xiàn)能增加大鼠下丘腦、海馬神經(jīng)元的GR基因表達(dá)，提高機(jī)體對(duì)GC敏感性，可修復(fù)GR對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能[4]；米非司酮作為GR拮抗劑，能阻斷皮質(zhì)醇增高及受體下調(diào)帶來的不良影響，同時(shí)代償性上調(diào)GR數(shù)量，增強(qiáng)HPA軸負(fù)反饋，其抗抑郁作用研究已處于臨床實(shí)驗(yàn)Ⅲ期，可有效緩解抑郁癥狀，改善認(rèn)知功能。

3 NLRP3炎性小體激活與HPA軸亢進(jìn)

近年來，免疫與心理之間的相關(guān)性越來越得到重視。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞在重度抑郁癥患者體內(nèi)顯著激活，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）–1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）–α等炎癥因子水平顯著升高，血腦屏障通透性增高，引發(fā)持續(xù)中樞神經(jīng)炎性反應(yīng)，促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生。炎癥因子的水平與抑郁程度呈正相關(guān)，抗炎治療能在一定限度減輕患者不良情緒[8]。隨著心理免疫的發(fā)展，有觀點(diǎn)認(rèn)為免疫激活及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的介導(dǎo)、誘發(fā)多種抑郁相關(guān)病理改變，是應(yīng)激造成抑郁癥負(fù)性循環(huán)的初始環(huán)節(jié)。

固有免疫是人體免疫的第一道屏障，模式識(shí)別受體是其重要組成。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide–binding oligomerization domain–like receptor，NLR）屬于胞內(nèi)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）。NLRP3是人類眾多NLRs家族中研究最多、最受重視的成員之一，多表達(dá)于免疫細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等。近期研究表明，NLRP3炎性小體有可能是連接免疫與壓力應(yīng)激的橋梁，其在神經(jīng)炎性反應(yīng)與抑郁癥相關(guān)的研究中成為熱點(diǎn)[9]。NLRP3炎性小體由胱天蛋白酶（Caspase）–1、NLRP3蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis–associated speck–like protein containing a CARD，ASC）3部分組成。NLRP3的激活分預(yù)處理、活化兩個(gè)步驟[7]。預(yù)處理多由Toll樣受體（The Toll–like receptor，TLR）誘導(dǎo)，募集髓系分化因子（myeloid differentiation factor，MyD）88，激活核因子κB（nuclear factor κB，NF–κB）信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥因子相關(guān)基因如NLRP3炎性小體、IL–1β、IL–18等的表達(dá)?；罨^程即Caspase–1激活以及炎性小體3部分的組裝，可由細(xì)胞外三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、淀粉樣β蛋白、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、致病微生物等介導(dǎo)。NLRP3激活釋放IL–1β、IL–18、白三烯和前列腺素10等炎癥因子，引起免疫反應(yīng)。NLRP3炎性小體作為細(xì)胞應(yīng)激中關(guān)鍵整合點(diǎn)之一，可對(duì)多種刺激做出反應(yīng)，導(dǎo)致自我抑制喪失，包括病毒RNA、溶酶體損傷、細(xì)胞外ATP、糖酵解或線粒體代謝的抑制以及細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的滲透性等[10]。

由應(yīng)激激活NLRP3炎性小體釋放的細(xì)胞因子是HPA軸的強(qiáng)刺激物。IL–1β過表達(dá)誘導(dǎo)可從外周到小鼠海馬募集不同白細(xì)胞群，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，引起炎性反應(yīng)[11]。炎癥因子使得HPA軸處于亢進(jìn)狀態(tài)，釋放大量ACTH、CRH、CORT，參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控。另一個(gè)細(xì)胞因子IL–18基因中的兩個(gè)單核酸多肽性（IL18–607C>A、IL18–137G>C）被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)激后抑郁易感性增加有關(guān)[12]。NLRP3基因敲除或Caspase–1基因敲除小鼠在慢性應(yīng)激下出現(xiàn)的抑郁樣行為減輕。氟西汀治療慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激大鼠6周，能有效抑制腦中NF–κB通路、NLRP3炎性小體活性及中樞炎性反應(yīng)，大鼠抑郁樣行為得到改善。使用氟西汀、帕羅西汀等臨床抗抑郁藥物半年后，發(fā)現(xiàn)可顯著減少重度抑郁癥患者外周NLRP3炎性小體及IL–1β、IL–18水平[7]。此外，NLRP3炎性小體抑制劑被發(fā)現(xiàn)可顯著改善抑郁樣行為，間接證實(shí)了NLRP3炎性小體與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)[13]。

4 NLRP3炎性小體激活與GR表達(dá)減少

目前已確定的NLRP3炎性小體激活機(jī)制有3種。第一種：涉及ROS產(chǎn)生，線粒體功能障礙，硫氧還蛋白分離，觸發(fā)NLRP3炎性小體組裝[14]。第二種：鉀離子（K+）外排也被認(rèn)為可激活NLRP3，細(xì)胞外高水平的ATP可以激活P2X7嘌呤能受體并降低細(xì)胞內(nèi)K+水平，是細(xì)菌觸發(fā)感染的必需事件，進(jìn)而激活NLRP3炎性小體[15]。第三種：細(xì)胞吞噬引起溶酶體破裂，釋放組織蛋白酶B，激活NLRP3炎性小體[16]。目前研究證實(shí)NLRP3炎性小體的3種激活機(jī)制均與糖皮質(zhì)激素密切相關(guān)。如糖皮質(zhì)激素會(huì)引起活性氧產(chǎn)生的增加，糖皮質(zhì)激素會(huì)增加Na+–K+–ATP酶活性而影響K+外排，溶酶體與糖皮質(zhì)激素之間存在反比關(guān)系（溶酶體是GR降解的位點(diǎn)，控制細(xì)胞質(zhì)GR的穩(wěn)定性）[17]。

GC可發(fā)揮抗炎作用，亦可發(fā)揮促炎作用，主要體現(xiàn)在對(duì)免疫細(xì)胞和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。GC作為抗炎劑可下調(diào)炎癥因子，減輕免疫炎性反應(yīng)；在急性狀態(tài)下，GC能引起機(jī)體免疫應(yīng)激，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。GR活化后與TNF–α協(xié)同促進(jìn)NF–κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子，結(jié)合TLR2啟動(dòng)子，TLR2表達(dá)增多，炎癥因子激活，同時(shí)誘導(dǎo)NLRP3表達(dá)，IL–1β、IL–18的表達(dá)與分泌增多，引起免疫炎性反應(yīng)[18]。而在長期慢性病程中，長期刺激導(dǎo)致HPA軸過度活化，GC持續(xù)高水平，導(dǎo)致機(jī)體自然殺傷細(xì)胞功能抑制，淋巴細(xì)胞、炎癥因子大量釋放，炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活。與此同時(shí)，GC釋放的反饋抑制作用減弱和GR功能受損，機(jī)體產(chǎn)生GC抵抗，會(huì)減弱對(duì)NF–κB的抑制，使得IL–1β、TNF–α的表達(dá)增多[19]。炎性反應(yīng)增強(qiáng)更激發(fā)HPA軸亢進(jìn)，進(jìn)而出現(xiàn)負(fù)性循環(huán)[20]。Caspase–1作為NLRP3炎性小體組成部分，其過表達(dá)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體裂解增強(qiáng)，降低糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合率，機(jī)體產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗[21]。

隨著心理神經(jīng)免疫學(xué)的不斷進(jìn)步，大量研究表明異常的腦–內(nèi)分泌–免疫相互作用，失調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫反應(yīng)在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中有重要作用。神經(jīng)元活動(dòng)的增強(qiáng)可能引起免疫炎性反應(yīng)，外周炎癥因子水平也被發(fā)現(xiàn)與抑郁癥嚴(yán)重程度聯(lián)系密切。炎癥因子可激活HPA軸釋放糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)生或加重應(yīng)激反應(yīng)；長期暴露于糖皮質(zhì)激素可降低機(jī)體對(duì)抗反饋的敏感性，導(dǎo)致炎性調(diào)節(jié)減弱，降低免疫系統(tǒng)功能[22]。總的來說，應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)從穩(wěn)態(tài)炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變向有害反應(yīng)，對(duì)情緒和行為產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。慢性應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸功能亢進(jìn)引起皮質(zhì)醇的體內(nèi)持續(xù)高水平，GR表達(dá)下降，GC敏感性降低。NLRP3炎性小體激活，IL–1β、IL–18表達(dá)和分泌增多，免疫炎性反應(yīng)促進(jìn)和加重抑郁癥的發(fā)生。目前研究認(rèn)為HPA軸功能亢進(jìn)以及皮質(zhì)醇持續(xù)增高對(duì)抑郁癥的產(chǎn)生起著主導(dǎo)作用，但GC與GR在抑郁癥不同狀態(tài)下發(fā)揮促炎或抗炎作用的具體實(shí)現(xiàn)路徑、NLRP3炎性小體激活的具體通路、NLRP3炎性小體產(chǎn)生的炎癥因子與行為學(xué)改變之間的聯(lián)系等問題目前尚未明確。在如今的高通量生物技術(shù)和生物信息技術(shù)時(shí)代，對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究應(yīng)盡量實(shí)現(xiàn)從基因、細(xì)胞，到組織、個(gè)體等各個(gè)層次多方位的整合，同時(shí)還需要更廣泛、更深入地探索以闡釋3者之間聯(lián)系以及與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，為臨床治療提供更有效的靶點(diǎn)與策略。