邢亞君， 孔旭東， 崔曉敬， 柳 芳*

(1.中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029；2.太原市中心醫(yī)院藥劑科，山西 太原 030009；3.中日友好醫(yī)院呼吸中心呼吸與危重癥醫(yī)學科二部臨床微生物與感染實驗室，北京 100029)

雷公藤多苷是從雷公藤根中分離提取出的活性成分混合物，具有抗炎、抑制免疫作用，在類風性關節(jié)炎和腎病綜合征等治療中廣泛應用[1-2]。利福布汀是一種含有螺哌嗪基的半合成抗生素，其作用機制與利福平相同，可阻礙細菌mRNA合成，用于治療非結核分枝桿菌、結核分枝桿菌及幽門螺桿菌感染[3]，相較于利福平，其蛋白結合率較低，細胞內(nèi)濃度更高，分布容積更大，組織/血漿濃度比更高，同時是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導劑，被認為與其他藥物聯(lián)用時的相互作用更小，可作為替代藥物[4-6]，但它可造成骨髓抑制、葡萄膜炎、多關節(jié)痛等嚴重不良反應[7]。目前，國內(nèi)尚無雷公藤多苷聯(lián)合利福布汀引起不良反應的報道，故本研究對1例雷公藤多苷聯(lián)合利福布汀致白細胞減少的病例進行分析，以期為臨床相關用藥方案的調(diào)整提供參考。

1 資料與方法

1.1 藥學問診 患者女，60歲，2021年6月11日就診，血象檢查結果顯示白細胞1.50×109/L，醫(yī)師咨詢是否與用藥相關，藥師通過藥學問診得知其病情及用藥信息，診斷為類風濕性關節(jié)炎(難治活動)、肺非結核分枝桿菌病，目前進行抗風濕、抗非結核分枝桿菌、保肝治療。患者使用醋酸潑尼松、來氟米特、雷公藤多苷片進行抗風濕治療已有二年余，其間血象檢查結果指標正常，2020年11月因肺部非結核分枝桿菌感染入院，后使用大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、乙胺丁醇的三聯(lián)治療，血常規(guī)檢測未見異常。2021年6月1日，因患者主訴胳膊疼痛，曾考慮利福平作為強肝藥酶CYP 3A4誘導劑，可能會影響抗風濕效果，故調(diào)整為利福布汀。經(jīng)藥師分析，白細胞減少可能與雷公藤多苷與利福布汀合用相關，故建議停用雷公藤多苷片，同時將利福布汀改為利福平。2021年6月17日，患者停用來氟米特、雷公藤多苷片，使用鹽酸小檗胺、利可君片對癥治療，復查血象顯示白細胞2.32×109/L。2021年6月23日，停用利福布汀，延續(xù)利福平，并調(diào)整三聯(lián)治療頻次為隔天1次，3 d后復查血象顯示白細胞6.08×109/L。

1.2 用藥重整 發(fā)生不良反應前1個月，患者治療過程見表1。

表1 患者發(fā)生不良反應期間治療過程

1.3 文獻回顧 查詢PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬方、CBM、VIP數(shù)據(jù)庫，時間截至2021年6月，關鍵詞“Rifabutin”“Leukopenia”“Leucopenia”“White Blood Cell”“利福布汀”“白細胞減少”“白細胞”，將題目、摘要或全文包含關鍵詞的文獻進行整理，納入所有關于利福布汀引起白細胞減少的病例報道，排除動物、細胞等基礎實驗，提取相關信息，進行統(tǒng)計分析。

2 討論

2.1 白細胞減少關聯(lián)分析 藥物相互作用會影響體內(nèi)代謝，不良反應發(fā)生率也會因合用藥物而改變。目前，尚無針對聯(lián)合用藥的不良反應評價標準，交互作用的不良反應大多是靠數(shù)據(jù)挖掘，故本研究中不良反應關聯(lián)分析是從單藥入手，再分析合用藥物產(chǎn)生的影響。

本研究推斷，白細胞減少可能由雷公藤多苷與利福布汀合用所致。從利福布汀入手，根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心關聯(lián)性評價方法，結合患者血常規(guī)指標及用藥情況，包括(1)用藥與不良反應事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系？有，在使用利福布汀10 d后血常規(guī)檢查顯示白細胞減少;(2)反應是否符合該藥已知的不良反應類型？符合，白細胞減少是利福布汀已知的不良反應，其說明書明確發(fā)生概率約為10%，為常見；(3)停藥或減量后，反應是否消失或減輕？是，在停用利福布汀3 d后白細胞總數(shù)恢復正常；(4)再次使用藥品是否還會出現(xiàn)同樣反應事件？否，停藥后未再服用；(5)反應事件是否可用合并用藥作用、患者病情進展、其他治療的影響來解釋。在發(fā)生白細胞減少的之前的半個月里，患者未使用其他療法，治療方案唯一的調(diào)整是將利福平改為利福布汀。

回顧患者合用的藥物，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素、乙胺丁醇、來氟米特、醋酸潑尼松均不影響利福布汀代謝。雷公藤多苷片對CYP 3A4酶存在強抑制作用[8-9]，而利福布汀經(jīng)CYP 3A4酶代謝，同時也是較弱的肝藥酶CYP 3A4誘導劑，兩者合用時利福布汀會出現(xiàn)血藥濃度升高、藥理作用、毒性增強的現(xiàn)象，而雷公藤多苷會降低，導致患者白細胞減少發(fā)生率及抗風濕治療失敗率增加。另外，停用雷公藤多苷6 d后再停用利福布汀，發(fā)現(xiàn)9 d后患者血象恢復正常，考慮白細胞減少可能是由二藥合用所致。

2.2 雷公藤多苷片對血液系統(tǒng)影響和藥物相互作用 雷公藤多苷片對血液系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為紅細胞、白細胞、血小板減少，嚴重者可發(fā)生粒細胞缺乏、貧血、再生障礙性貧血[10]，同時該成分經(jīng)肝臟代謝，當與CYP 3A誘導劑合用時不良反應發(fā)生率降低[11]。雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯甲是雷公藤多苷片活性成分，其中前者大劑量下在體外、動物實驗中均表現(xiàn)出強效的CYP 3A4抑制作用[12]。因此，當雷公藤多苷片在與其他經(jīng)CYP 3A4代謝藥物合用時，可能會引起體內(nèi)蓄積，導致不良反應發(fā)生率增加。

2.3 利福布汀對血液系統(tǒng)影響和藥物相互作用 利福布汀導致白細胞減少的文獻有29篇，其中英文20篇，中文9篇[13-41]，根據(jù)文獻作者、發(fā)表年份、利福布汀劑量、合并用藥、白細胞減少例數(shù)(占比)和處理方面進行總結，結果見表2。由此可知，2篇文獻包括利福布汀單獨使用數(shù)據(jù)，白細胞減少占比分別為7%、3%[14,18]；3篇文獻使用大劑量利福布汀(600 mg/d)，其中1篇為個案報道，另外2篇不良反應占比分別為43%、31%，若600 mg利福布汀給藥頻次為每周一、三、五，則不良反應占比為14%[15-16,24]。利福布汀可造成溶血、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、全血細胞減少、粒細胞缺乏、淋巴細胞減少、粒細胞減少、嗜酸粒細胞增多等，文獻[16]報道，其服用劑量越大，給藥間隔越短，發(fā)生白細胞降低的概率越大，與其相關的白細胞減少存在2種模式，發(fā)生較快，且持續(xù)較久，以及逐漸下降，若停藥處理，血象均能恢復至正常范圍[15,32]。

表2 利福布汀引起白細胞減少的文獻報道

利福布汀較少單獨使用，大多數(shù)與其他藥物聯(lián)用，29篇文獻中1篇合用唑類抗真菌藥[14]，7篇合用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[15-17,21-22,24,40]，6篇合用質(zhì)子泵抑制劑[23,25-26,29,32-33]，1篇合用大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制藥[35]，1篇合用炔雌醇[20]，均可發(fā)生相互作用。利福布汀是CYP 3A4酶的底物，其代謝受細胞色素P450誘導劑或抑制劑的影響，故與相關抑制劑聯(lián)用時需要適當減少劑量，反之則根據(jù)情況增加劑量，如300 mg/d利福布汀與200 mg/d氟康唑合用時，后者作為CYP 3A4抑制劑，可使前者AUC、Cmax分別升高82%、88%[42]；與1 g/d克拉霉素合用時，后者作為CYP 3A4酶抑制劑和底物，可使后者AUC降低50%，自身AUC升高75%。

利福布汀作為利福菌素中的弱CYP 3A4誘導劑，對其他藥物產(chǎn)生的影響較小，相對而言更有優(yōu)勢，但它主要經(jīng)CYP 3A4代謝，受其他藥物的影響較大，故白細胞減少等常見不良反應應引起重視。因此，當選用利福布汀治療時可根據(jù)臨床療效適當調(diào)整用量，同時監(jiān)測相關不良反應指標，從而保證用藥安全有效。

2.4 可能影響利福布汀代謝的中藥

蘇木、大黃、五味子、羌活、白芷、肉桂、丁香、牡丹皮醇提物對CYP3A4活性的抑制作用較強[43]，而人參皂苷Rd、槲皮素(銀杏、貫葉連翹和人參)、梔子苷、金絲桃苷、半枝蓮提取物、吳茱萸提取物、牛蒡子提取物、止咳橘紅顆粒可抑制其活性[44-47]，當它們與利福布汀合用時均會增加血藥濃度，故需密切監(jiān)護相關指標，從而保證相關藥物治療的安全有效。由于對中藥藥動學方面的研究較少，通常在說明書中沒有明確，導致在發(fā)生藥物相互作用時較難厘清，故需查閱相關文獻來做出判斷，視情況調(diào)整藥物用量。

綜上所述，中西藥聯(lián)合使用時應加強監(jiān)護，臨床藥師可參與其中來保障患者用藥安全。