陳 晨，韓曉紅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1臨床藥理研究中心 國(guó)家藥監(jiān)局藥物臨床研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新藥物臨床PK/PD北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

罕見病目前尚無統(tǒng)一的國(guó)際定義[1]，其是一類發(fā)病率極低、多于兒童期起病、常危及生命的疾病。雖然罕見病單一病種患病人數(shù)少，但由于種類多、人口基數(shù)大，我國(guó)總體患病人數(shù)仍然較多。2018年5月，我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，涵蓋了121種罕見病[2]。

治療罕見病的藥物被認(rèn)定為孤兒藥。截至2022年8月，用于治療121種罕見病的藥物在美國(guó)、歐盟、日本已上市的藥物涉及86種罕見病，而這86種罕見病中，仍有9種未在我國(guó)上市，且我國(guó)罕見病治療藥物主要依賴于進(jìn)口[3]。為解決我國(guó)罕見病患者的用藥問題，孤兒藥的本土化生產(chǎn)日益受到重視，其中瓶頸問題之一是孤兒藥研發(fā)過程中的藥物臨床試驗(yàn)[4]。因此，分析我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀和研究態(tài)勢(shì)具有重要意義。

本研究基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，匯總和分析了2012—2021年《第一批罕見病目錄》涵蓋的121種罕見病藥物臨床試驗(yàn)情況，旨在通過具體的數(shù)據(jù)分析，探討罕見病藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀與特點(diǎn)，為完善我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)研究相關(guān)決策提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究為回顧性分析。數(shù)據(jù)來自國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)(http://www.chinadrugtrials.org.cn)登記數(shù)據(jù)庫(kù)。以《第一批罕見病目錄》涵蓋的121種罕見病為主檢索詞，同時(shí)以《罕見病診療指南》中121種罕見病別名或細(xì)分疾病名稱為補(bǔ)充檢索詞檢索該數(shù)據(jù)庫(kù)2012年11月1日(開放注冊(cè))至2021年11月28日登記的罕見病藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)信息。

1.2 數(shù)據(jù)提取

從最終納入研究的罕見病相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)登記信息中提取數(shù)據(jù)信息，主要包括：(1)基本信息：題目、申辦者、主要研究者、公示日期等；(2)試驗(yàn)科學(xué)信息：目的、試驗(yàn)藥物、適應(yīng)證、試驗(yàn)設(shè)計(jì)(包括試驗(yàn)分期、設(shè)計(jì)類型、試驗(yàn)范圍)等注冊(cè)試驗(yàn)的相關(guān)特征。

1.3 試驗(yàn)分期及歸類

根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)中各臨床試驗(yàn)詳細(xì)信息中登記的試驗(yàn)分期，將Ⅰ期、Ⅰb/Ⅱ期、1/2/3期、Ⅰb/Ⅱa期和Ⅰ/Ⅱa期均劃分為Ⅰ期臨床試驗(yàn)；Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期劃分為Ⅱ期臨床試驗(yàn)；藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、探索性臨床試驗(yàn)等劃分為其他。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2020軟件錄入、整理數(shù)據(jù)并進(jìn)行描述性分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示。臨床試驗(yàn)?zāi)昃鲩L(zhǎng)率(%)={2021年的臨床試驗(yàn)數(shù)目/有臨床試驗(yàn)計(jì)數(shù)的最早年份的臨床試驗(yàn)數(shù)目)^[1/(2021-有計(jì)數(shù)最早的年份)]-1}×100%。

2 結(jié)果

2.1 近10年我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展總體趨勢(shì)

2012年11月1日至2021年11月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)共登記15 134項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，篩選出235項(xiàng)《第一批罕見病目錄》涉及的罕見病藥物臨床試驗(yàn)。其中Ⅰ期41項(xiàng)，Ⅱ期22項(xiàng)，Ⅲ期74項(xiàng)，Ⅳ期15項(xiàng)，生物等效性試驗(yàn)77項(xiàng)，其他6項(xiàng)。從發(fā)展趨勢(shì)看，我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)數(shù)目總體呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，年均增長(zhǎng)率約為54%。此外，我國(guó)開展罕見病生物等效性試驗(yàn)較多，占比約為33%(表1，圖1)。

圖1 2012—2021年《第一批罕見病目錄》中罕見病藥物臨床試驗(yàn)分布及趨勢(shì)

表1 2012—2021年中國(guó)《第一批罕見病目錄》中罕見病臨床試驗(yàn)分布[n(%)]

2.2 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)涉及的罕見病領(lǐng)域

Ⅰ期和Ⅱ期罕見病藥物臨床試驗(yàn)共涉及16種罕見病。其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)涉及10種罕見病，主要集中于血友病、特發(fā)性肺纖維化、多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；涉及33種藥物，其中國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥20種、國(guó)產(chǎn)非創(chuàng)新藥7種、跨國(guó)企業(yè)藥物6種。Ⅱ期臨床試驗(yàn)涉及11種罕見病，主要集中于特發(fā)性肺纖維化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；涉及20種藥物，其中國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥9種、國(guó)產(chǎn)非創(chuàng)新藥4種、跨國(guó)企業(yè)藥物7種(表2)。

表2 2012—2021年《第一批罕見病目錄》中罕見?、?Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)涉及的疾病和藥物

2.3 各期臨床試驗(yàn)主要研究者地域分布特征

目錄中包含的罕見病藥物臨床試驗(yàn)主要研究者地域分布廣泛，共涵蓋26個(gè)省/市(自治區(qū))。其中，北京市研究者牽頭的臨床試驗(yàn)最多，Ⅰ期14項(xiàng)、Ⅱ期17項(xiàng)、Ⅲ期23項(xiàng)；其次是天津市，Ⅰ期12項(xiàng)、Ⅲ期18項(xiàng)；上海市排名第三，Ⅰ期9項(xiàng)、Ⅱ期6項(xiàng)、Ⅲ期4項(xiàng)(圖2)。

圖2 2012—2021年《第一批罕見病目錄》中罕見病藥物臨床試驗(yàn)主要研究者地域分布

2.4 各期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

41項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)單中心臨床試驗(yàn)25項(xiàng)(61%)，國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)16項(xiàng)(39%)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)單中心臨床試驗(yàn)1項(xiàng)，國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)有12項(xiàng)(55%)，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)9項(xiàng)(41%)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)以國(guó)內(nèi)多中心為主，共45項(xiàng)(61%)，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)共28項(xiàng)(38%)。平行對(duì)照研究設(shè)計(jì)Ⅰ期19項(xiàng)(46%)，Ⅱ期13項(xiàng)(65%)，Ⅲ期25項(xiàng)(34%)；單臂試驗(yàn)Ⅰ期15項(xiàng)(34%)，Ⅱ期8項(xiàng)(36%)，Ⅲ期47(64%)；交叉研究Ⅰ期7項(xiàng)(20%)，Ⅱ期1項(xiàng)(5%)，Ⅲ期2項(xiàng)(3%)，見表3。

表3 2012—2021年《第一批罕見病目錄》中罕見病藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)情況[n(%)]

2.5 各期臨床試驗(yàn)受試者規(guī)模

從受試者規(guī)模來看，Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者人數(shù)主要集中于11～50例(83%，34/41)，僅1項(xiàng)受試者人數(shù)<10例；受試者規(guī)模隨分期增加逐漸增大，Ⅱ期13項(xiàng)(59%，13/22)大于50例，其中51～100例5項(xiàng)，>100例8項(xiàng)；Ⅲ期 51～100例21項(xiàng)(28%，21/74)，101～500例18項(xiàng)(24%，18/74)，>500例8項(xiàng)(11%，8/74)，詳見表4。

表4 2012—2021年《第一批罕見病目錄》中罕見病藥物臨床試驗(yàn)受試者規(guī)模[n(%)]

3 討論

本研究對(duì)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)開放注冊(cè)以來至2021年11月28日，中國(guó)《第一批罕見病目錄》中涵蓋的121種罕見病藥物臨床注冊(cè)試驗(yàn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)開展總數(shù)較少，且新藥研發(fā)僅涉及10余種罕見病。但近10年來罕見病藥物研發(fā)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，臨床試驗(yàn)注冊(cè)年均增長(zhǎng)率高達(dá)54%。

我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)的快速增長(zhǎng)得益于我國(guó)為促進(jìn)罕見病藥物研發(fā)出臺(tái)的一系列政策[5]。其一是優(yōu)先及加速審評(píng)審批，如2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，明確加快審評(píng)審批罕見病等疾病的創(chuàng)新藥；2015年11月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》,指出罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行單獨(dú)排隊(duì)，加快審評(píng)審批。此外，針對(duì)孤兒藥研發(fā)建立專門的保護(hù)制度，2018年4月26日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局辦公室公開征求《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法(暫行)》意見中提出，罕見病用藥自該適應(yīng)證首次在中國(guó)獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期。但目前，我國(guó)與國(guó)外罕見病藥物研發(fā)仍存在一定差距。一項(xiàng)既往研究結(jié)果顯示，截至2019年10月底，基于ClinicalTrials.gov平臺(tái)檢索的481項(xiàng)針對(duì)罕見病的藥物臨床試驗(yàn)中，美國(guó)注冊(cè)的罕見病臨床試驗(yàn)最多，共233項(xiàng)，占48%[6]。中、美兩國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)目懸殊主要是由于我國(guó)生物醫(yī)藥研究起步較晚，尚處于成長(zhǎng)期，仍存在基礎(chǔ)研究水平低、自主創(chuàng)新能力相對(duì)較弱等問題，因此對(duì)孤兒藥的研發(fā)也相應(yīng)落后[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，《第一批罕見病目錄》中的121種罕見病相關(guān)藥物的早期臨床試驗(yàn)涉及的疾病類型僅有16種，主要集中于血友病、特發(fā)性肺纖維化、多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。這一現(xiàn)象首先與罕見病發(fā)病率相關(guān)，發(fā)病率高、患病人數(shù)多的罕見病，易于招募受試者和開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院住院病例(1500萬例次)中涉及罕見病情況的調(diào)查結(jié)果顯示，居于前三的罕見病為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、特發(fā)性肺纖維化、多發(fā)性硬化癥[8]，反映出我國(guó)此類罕見病發(fā)病率相對(duì)較高。而由于121種罕見病中有58種累及對(duì)象是兒童，進(jìn)一步限制了潛在臨床試驗(yàn)參與者的可獲得性[9]。其次，藥物研發(fā)進(jìn)程還與對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制和致病機(jī)理的認(rèn)識(shí)程度有關(guān)，靶點(diǎn)機(jī)制研究越深入，針對(duì)不同靶點(diǎn)的新藥研究進(jìn)程也越快。如血友病的發(fā)病機(jī)制和分型已非常明確，按照患者所缺乏的凝血因子類型可快速進(jìn)行藥物研發(fā)，截至2021年11月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)18種針對(duì)血友病的孤兒藥上市。美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)鞘脂病、范科尼綜合征、卟啉癥等相關(guān)罕見病臨床試驗(yàn)相對(duì)較多[6]，這與本研究結(jié)果存在明顯差異，而罕見病藥物臨床試驗(yàn)涉及領(lǐng)域的差異從側(cè)面反映了我國(guó)罕見病疾病譜的不同，因此需制訂適合我國(guó)國(guó)情的藥物研發(fā)策略。

本研究還發(fā)現(xiàn)，罕見病藥物早期臨床試驗(yàn)中，平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)最多，其次是單臂開放試驗(yàn)，說明我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)依然以傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為主，同時(shí)也提示平行對(duì)照試驗(yàn)在發(fā)病人數(shù)相對(duì)較多的罕見病早期臨床試驗(yàn)中具有可行性。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為普通疾病藥物臨床研究普遍采用，但本研究中64%的罕見?、笃谒幬锱R床試驗(yàn)采用的是單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步說明罕見病藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同于普通疾病。對(duì)于某些缺乏有效治療措施的罕見病，考慮其疾病特殊性和陽(yáng)性對(duì)照藥物的合理性問題，可采用真實(shí)世界證據(jù)作為其外部對(duì)照。此外，罕見病藥物臨床試驗(yàn)需根據(jù)不同階段的特點(diǎn)采用靈活的替代臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(包括適應(yīng)性無縫試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)、隨機(jī)安慰劑設(shè)計(jì)、隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)、多臂試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)、籃子試驗(yàn)等[10])，以通過有限的患者數(shù)據(jù)，獲得滿足獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)證據(jù)，提高藥物研發(fā)效率[11]。例如，2020年8月7日，美國(guó)FDA基于關(guān)鍵性臨床FIREFISH研究(針對(duì)2～7個(gè)月患兒)和SUNFISH研究(針對(duì)2～25歲患者)的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)利司撲蘭(risdiplam)上市，用于治療成人和2個(gè)月以上兒童脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA)。其中FIREFISH研究是一項(xiàng)開放性、兩部分無縫銜接、多中心Ⅱ/Ⅲ 期臨床研究。第一部分為開放、非隨機(jī)劑量遞增研究，共入組21人；第二部分為療效驗(yàn)證研究，共入組41人，在第一部分選擇的劑量下口服治療24個(gè)月后，進(jìn)入為期3年的開放延長(zhǎng)期[12- 13]，這一無縫試驗(yàn)加速了劑量選擇驗(yàn)證過程，為藥物上市節(jié)省了時(shí)間。又如，一種治療兒童和成人Ⅶ型黏多糖貯積癥(mucopolysaccharidosis，MPS Ⅶ)的重組人β葡糖醛酸糖苷酶藥物Mepsevii，其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)在初始治療期后進(jìn)行強(qiáng)制劑量滴定，以評(píng)估最佳劑量， Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲、自身安慰劑對(duì)照以及自身交叉設(shè)計(jì)，同時(shí)采用多域反應(yīng)指數(shù)(multi-domain responder index, MDRI)為主要終點(diǎn)指標(biāo)，Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)共入組23名受試者，基于此有限患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該藥上市[14- 15]。未來，在我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)中，應(yīng)通過采用靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，從有限的患者數(shù)據(jù)，獲得滿足獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)證據(jù)，提高罕見病藥物臨床試驗(yàn)效率。

基于國(guó)家權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，本研究從多角度分析了我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，但仍存在一定局限性：(1)數(shù)據(jù)來源較單一，僅包含了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的數(shù)據(jù)，其他平臺(tái)(如中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心)注冊(cè)的由研究者發(fā)起的罕見病藥物臨床試驗(yàn)研究并未納入分析，結(jié)果可能存在一定偏倚。(2)本研究納入分析的是藥物臨床試驗(yàn)公示日期，與既往研究中基于的首次倫理審查日期有所延后，與試驗(yàn)實(shí)際開展時(shí)間亦稍有差異。

綜上，我國(guó)罕見病藥物研發(fā)尚處于發(fā)展初期階段，在國(guó)家政策的支持和鼓勵(lì)下，本土制藥企業(yè)發(fā)展迅速，自主創(chuàng)新能力正在逐漸加強(qiáng)，未來我國(guó)罕見病藥物臨床試驗(yàn)必將實(shí)現(xiàn)更大的突破，惠及更多患者。

作者貢獻(xiàn)：陳晨負(fù)責(zé)論文初稿撰寫、數(shù)據(jù)整理分析及修訂；韓曉紅負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文審閱和修改。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突