劉 昭，趙迎超，汪宏波

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 a.腫瘤中心;b.婦產(chǎn)科，武漢 430022)

宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤第四位[1]，最常見(jiàn)的病理類型是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。宮頸癌的主要致病因素是人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染，但只有約85%的宮頸腺癌與HPV感染相關(guān)。2020年世界衛(wèi)生組織根據(jù)HPV感染的病因和形態(tài)對(duì)宮頸腺癌進(jìn)行分類[2]，分為HPV相關(guān)型腺癌和HPV獨(dú)立型腺癌，其中HPV獨(dú)立型腺癌包括胃型(最常見(jiàn))、透明細(xì)胞型、中腎型和子宮內(nèi)膜樣癌。宮頸透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma,CCC)是一種罕見(jiàn)的腺癌亞型，僅占宮頸癌總數(shù)的5%。宮頸CCC的預(yù)后較差，總體生存率與胃型腺癌相似。研究發(fā)現(xiàn)[3]，約18%的Ⅰ期患者和近50%的Ⅱ期患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的盆腔外轉(zhuǎn)移部位是肺、肝和骨骼系統(tǒng)。由于發(fā)病率低，宮頸CCC的研究以個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床研究為主，本文就近年來(lái)在宮頸CCC的病因、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述分析，以期為診斷治療提供新思路。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

宮頸CCC的發(fā)病與宮內(nèi)乙烯雌酚(Diethylstilbestrol,DES)暴露史有關(guān)。DES是一種合成的非甾體雌激素衍生物，能通過(guò)胎盤(pán)，20世紀(jì)40年代到70年代在數(shù)百萬(wàn)孕婦中使用用于治療孕期反應(yīng)。1971年Herbst等[4]首次發(fā)現(xiàn)，宮頸CCC和產(chǎn)前子宮內(nèi)DES暴露之間具有顯著相關(guān)性。暴露于DES的女性中，宮頸CCC發(fā)病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.9～2.3/1000。Greathouse等[5]研究表明，子宮內(nèi)DES暴露能通過(guò)Zeste基因同源物增強(qiáng)子2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)的途徑修飾表觀遺傳標(biāo)記物，EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，與子宮腫瘤發(fā)生的表觀遺傳調(diào)控有關(guān)。近年來(lái)在DES暴露者的第三代隨訪中發(fā)現(xiàn)尿道下裂及性發(fā)育障礙發(fā)病率增高。最近[6]報(bào)道了1例8歲女孩確診為宮頸CCC，其祖母曾在懷孕期間接受了DES治療，此病例提出了DES在女性多代效應(yīng)的假設(shè)，并建議有必要跟蹤接受DES治療婦女的第三代女性后代。

隨著DES的停止使用，大多數(shù)當(dāng)代病例是散發(fā)的，這表明除DES外有其他因素在CCC的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。Stolnicu等[7]研究表明，宮頸CCC可能是由宮頸子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展而來(lái)。Talia等[8]研究提出，管狀子宮內(nèi)膜化生(TEM)是散發(fā)性宮頸CCC的前兆，可能通過(guò)非典型過(guò)渡期進(jìn)展為惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜異位癥或管狀子宮內(nèi)膜化生是否為宮頸CCC的前體病變，尚有待更多基礎(chǔ)研究。在致癌基因研究方面，發(fā)現(xiàn)宮頸CCC中DNA錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)缺失比例為5%(2/44)。Nakamura等[9]報(bào)道了1例宮頸CCC患者存在MSH2和MSH6胚系突變，該患者同時(shí)合并結(jié)腸癌，既往胎兒時(shí)期沒(méi)有接觸過(guò)DES。Mukonoweshuro等[10]報(bào)道了1例MSH6免疫組化陰性的宮頸CCC合并絨毛膜癌。上述研究表明宮頸CCC與林奇綜合征或錯(cuò)配修復(fù)蛋白丟失有關(guān)，但有待更大規(guī)模的研究加以驗(yàn)證。

2 臨床特征

宮頸CCC的臨床特征是發(fā)病年齡呈雙峰性。DES暴露的女性隊(duì)列中80%的發(fā)病年齡15～31歲[11]，發(fā)病高峰是19歲；第二高峰發(fā)生在42歲，并在晚年持續(xù)存在，其中子宮頸外部和陰道前上部是最常見(jiàn)的受累部位[2]。在非DES暴露的患者中，發(fā)病年齡范圍從兒童時(shí)期到絕經(jīng)后，主要受累部位是宮頸內(nèi)膜。Thomas等[12]研究表明中位發(fā)病年齡為53歲。

臨床癥狀上子宮頸CCC通常表現(xiàn)為由宮頸潰瘍引起的陰道異常出血。早期患者的婦科檢查和直腸指診常無(wú)明顯陽(yáng)性表現(xiàn)。對(duì)于青少年,更因無(wú)法婦檢而易誤診漏診。在影像學(xué)分期檢查方面，完善的影像有助于治療管理、手術(shù)計(jì)劃和預(yù)后預(yù)測(cè)。磁共振成像顯示T1加權(quán)圖像低信號(hào)，T2加權(quán)圖像高信號(hào)，對(duì)比增強(qiáng)相位不均勻增強(qiáng)。研究表明，F(xiàn)-18 FDG PET/CT對(duì)于評(píng)估子宮頸CCC伴子宮盆腔和腹膜后轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)具有重要價(jià)值[13]。一些研究者提出生殖器系統(tǒng)的先天性畸形與CCC發(fā)生有關(guān)。宮頸CCC患者可合并雙子宮和陰道、雙角子宮、陰道橫隔等。

3 細(xì)胞學(xué)診斷與病理診斷

細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)宮頸CCC的診斷效率較低。Thomas等[12]報(bào)道，只有18%的宮頸CCC患者表現(xiàn)為巴氏試驗(yàn)異常。在宮頸細(xì)胞樣本中，來(lái)自宮頸的透明細(xì)胞癌可能與子宮內(nèi)膜漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和宮頸內(nèi)膜腺癌的腫瘤上皮細(xì)胞相似。最新研究[14]表明，致密的細(xì)胞質(zhì)、深層核膜不規(guī)則和粗染色質(zhì)是宮頸CCC細(xì)胞學(xué)的特征性形態(tài)學(xué)特征，可與宮頸其他類型及子宮內(nèi)膜來(lái)源的腫瘤相鑒別。該研究中93%的患者表現(xiàn)為宮頸細(xì)胞學(xué)檢查異常。

宮頸CCC的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)檢查。宮頸CCC的組織學(xué)外觀與卵巢、子宮內(nèi)膜等其他婦科部位的透明細(xì)胞癌相似。腫瘤通常位于宮頸管內(nèi)，可有外生性或內(nèi)生性外觀。組織學(xué)上表現(xiàn)為相對(duì)均勻的管狀、乳頭狀或?qū)嶓w結(jié)構(gòu)，呈立方形、扁平或指甲狀形態(tài)，細(xì)胞質(zhì)透明或嗜酸性，細(xì)胞核具有明顯的高級(jí)特征，如深染、多形性和突出的核仁。部分細(xì)胞邊界明確，呈“鞋釘”樣。

免疫組化染色結(jié)果顯示[14]，大部分患者腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞角蛋白(CK)-7、NapsinA和肝細(xì)胞核因子(HNF)1-β呈陽(yáng)性，而forp16、雌激素受體、孕激素受體和WT-1呈陰性，p53野生型。宮頸腺癌的Silva分型是2015年Roma等提出的，用于描述腺癌組織的侵襲能力。既往研究認(rèn)為所有宮頸CCC都是Silva C型，最近Stolnicu等[15]發(fā)現(xiàn)宮頸CCC也有Silva A型(8.6%)和Silva B型(3.4%)，病理特點(diǎn)是小體積、早期或外生型，無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。提示早期宮頸CCC可能預(yù)后較好。

4 治療

4.1 綜合治療原則 由于宮頸CCC發(fā)病率低，臨床研究有限，基于宮頸腺癌和鱗癌的治療模式采取手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的個(gè)體化綜合治療。早期患者行根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)作為手術(shù)治療方法，復(fù)發(fā)的高危因素包括宮旁受侵、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性和陰道切緣陽(yáng)性，可選擇術(shù)后輔助放化療。Ⅱb期及以上局部晚期患者可行根治性同步放化療?；熀?或)放療也是晚期和不能手術(shù)患者的治療選擇[13]。化療的選擇包括順鉑、紫杉醇和阿霉素，使用雙聯(lián)或三聯(lián)組合治療[16]。

4.2 保留生育能力治療 盆腔根治性子宮切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)切除術(shù)最常見(jiàn)的副作用是下尿路功能障礙、性功能障礙和與自主神經(jīng)損傷相關(guān)的結(jié)直腸運(yùn)動(dòng)障礙。多項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果證實(shí)，希望保留生育能力的宮頸癌患者可進(jìn)行單純宮頸切除術(shù)和宮頸錐切，選擇性聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。宮頸癌NCCN指南(針對(duì)宮頸鱗癌，腺鱗癌和腺癌)推薦原位癌和Ⅰa1期行單純宮頸切除術(shù)，Ⅰa2～Ⅰb1、部分選擇性Ⅰb2可選擇行根治性宮頸切除術(shù)以保留患者生育力。一項(xiàng)包括34項(xiàng)來(lái)自后DES時(shí)代的宮頸CCC多中心研究顯示[12]，Ⅰ期和Ⅱa期患者的3年總生存率達(dá)91%，早期宮頸CCC似乎預(yù)后并不太差。鑒于宮頸CCC患者的雙峰年齡分布特點(diǎn)，年輕患者保留生育能力治療是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。Jiang等[17]研究顯示，3例Ⅰa2～Ⅰb1期的CCC患者接受保留生育治療(宮頸切除術(shù)或?qū)m頸錐切術(shù))預(yù)后良好，最長(zhǎng)隨訪54個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。Su等[18]報(bào)道,1例6歲女孩經(jīng)組織學(xué)檢查診斷為Ⅱa1期宮頸CCC，行宮腔鏡下腫瘤腫塊切除并保留宮頸，后續(xù)行多西紫杉醇和奧沙利鉑化療4個(gè)周期，隨訪28個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。Gaspari等[6]報(bào)道,1例8歲的宮頸CCC患者，接受了保留生育能力的手術(shù)治療和放射治療，10年隨訪沒(méi)有復(fù)發(fā)跡象。雖然只有少數(shù)病例報(bào)告提示保留生育能力的治療對(duì)早期宮頸CCC的可行性，但鑒于該疾病發(fā)病年齡的特點(diǎn)，對(duì)生育的要求相對(duì)于其他類型宮頸癌更為明顯，可在年輕患者中選擇性地實(shí)施保留生育能力治療。期待后續(xù)進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究以進(jìn)行驗(yàn)證。

4.3 免疫治療 程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)作為免疫檢查點(diǎn)在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，免疫檢查點(diǎn)的阻斷已被證明可治療多種惡性腫瘤[19]。PD-1抑制劑帕博利珠單抗已被批準(zhǔn)用于治療PD-L1陽(yáng)性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者(針對(duì)宮頸鱗癌，腺鱗癌和腺癌)。在Keynote-158研究[20]中，帕博利珠單抗被用于98例既往治療過(guò)的宮頸癌患者，其中包括5例腺癌患者。PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的客觀反應(yīng)率較高。Zong等[21]研究發(fā)現(xiàn),宮頸CCC樣本中PD-L1陽(yáng)性率為22%(11例/50例)。但是目前尚缺乏宮頸CCC中應(yīng)用免疫治療的臨床研究。

Zorn等[22]報(bào)道了卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和腎癌的透明細(xì)胞亞型基因表達(dá)譜的顯著相似性。預(yù)示著透明細(xì)胞癌異病同治的可能性，即無(wú)論起源于哪個(gè)器官，對(duì)于透明細(xì)胞癌而言某些分子事件是相同的。Alldredge等[23]發(fā)現(xiàn)，卵巢CCC中PD-L1陽(yáng)性率較高達(dá)34%(12例/35例)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示,卵巢CCC對(duì)免疫治療有高敏感性。Oda等[24]報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，鉑耐藥卵巢癌患者接受納武利尤單抗治療后20例患者療效評(píng)價(jià)達(dá)完全緩解，其中有2例是卵巢CCC。同樣，在Ⅰb期臨床試驗(yàn)JAVELIN[25]中，接受阿維魯單抗治療的2例卵巢CCC患者療效評(píng)價(jià)為部分緩解和免疫部分緩解。這些數(shù)據(jù)表明在宮頸CCC中進(jìn)行免疫治療臨床試驗(yàn)可能有巨大潛力。

4.4 其他靶向治療 阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)通路藥物和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑在腎臟CCC的治療中發(fā)揮了重要作用。卵巢CCC中[26]，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基Alpha(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase Catalytic subunit Alpha,PIK3CA)激活突變的頻率為40%，磷酸酶和張力蛋白同源(phosphatase and TENsin homolog,PTEN)蛋白功能的缺失比例為33%。近期Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)已報(bào)道了mTOR抑制劑在卵巢CCC中的可行性。Li等[27]報(bào)道1例術(shù)后快速?gòu)?fù)發(fā)進(jìn)展的卵巢CCC患者PIK3CA p.R88Q突變合并PD-L1陽(yáng)性，接受mTOR抑制劑依維莫司和PD-1抗體特瑞普利單抗聯(lián)合治療療效良好，疾病控制超過(guò)8個(gè)月且未觀察到嚴(yán)重不良事件。Jenkins等[28]發(fā)現(xiàn)，PIK3CA在宮頸CCC中的突變頻率為1/3，Akt磷酸化比例為58%[29]，m-TOR磷酸化比例為50%，提示PI3K-Akt-mTOR通路可能參與了透明細(xì)胞的癌變過(guò)程，針對(duì)此通路的靶向藥物有希望成為宮頸CCC的治療方向。

5 預(yù)后

宮頸CCC患者的死亡率都高于普通女性[3]。研究[17,30-31]表明，宮頸CCC預(yù)后因素包括FIGO分期，腫瘤大小，生長(zhǎng)模式，核異型性，有絲分裂活性，手術(shù)切緣，宮旁受累情況，淋巴血管擴(kuò)散情況，PD-L1狀態(tài)，DES，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)等。

DES相關(guān)的宮頸CCC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比10～34歲女性高27倍，比35～49歲女性高5倍，比50～65歲女性高2倍。最大規(guī)模的一項(xiàng)宮頸CCC長(zhǎng)期隨訪(695例)[3]顯示，產(chǎn)前暴露于DES的宮頸CCC患者和沒(méi)有DES暴露患者的20年生存率相似(69%)，5年生存率暴露于DES的宮頸CCC更優(yōu)(86.1% vs 81.2%)。DES根據(jù)時(shí)間的差異效應(yīng)表明，與DES暴露相關(guān)的透明細(xì)胞腺癌和散發(fā)性透明細(xì)胞腺癌可能具有不同的腫瘤生物學(xué)特征。

NLR在多項(xiàng)實(shí)體腫瘤患者中證明有預(yù)后作用，NLR可能代表了髓系來(lái)源抑制細(xì)胞的活性。NLR作為多種實(shí)體腫瘤患者預(yù)后生物標(biāo)志物的有效性已被研究證實(shí)。最近的宮頸CCC研究表明[31]，高NLR與不良生存預(yù)后相關(guān)。中性粒細(xì)胞已被證明可抑制淋巴細(xì)胞的活性和T細(xì)胞反應(yīng)，并參與了多種癌癥過(guò)程，包括腫瘤的起始、侵襲和擴(kuò)散。

6 展望

宮頸CCC是一種罕見(jiàn)的宮頸惡性腫瘤，屬于HPV獨(dú)立型腺癌,其發(fā)病時(shí)間具有雙峰性特點(diǎn)，早期患者的生育力保護(hù)是臨床研究重點(diǎn)。在降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的前提下進(jìn)行小范圍的手術(shù)治療，可有利于更大限度地提高患者生育率。在后DES時(shí)代，對(duì)于宮頸CCC的病因及發(fā)病機(jī)制也需要更多探索研究。鑒于免疫治療和靶向治療對(duì)卵巢CCC和腎CCC的有效性，針對(duì)宮頸CCC患者的相關(guān)基因檢測(cè)需要推廣，并設(shè)計(jì)多中心的前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。期待更多的藥物和治療手段能夠出現(xiàn)在宮頸CCC的治療策略中，以提高患者生存率。