首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

慢性心力衰竭（CHF）和COPD是常見病和多發(fā)病，在我國，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和心力衰竭常同時存在。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHF患者中合并COPD的患病率高達20%-30%，約1/3的COPD患者合并慢性心力衰竭（CHF）。

臨床上，心衰和COPD患者病情復(fù)雜且預(yù)后較差。心衰和COPD有許多共同特征，包括危險因素（如長期吸煙史、肥胖、缺乏運動、衰老）、癥狀（如呼吸困難、咳嗽）和體征（如肺部啰音、四肢水腫），在診斷了其中一種疾病后，另一種疾病往往容易被漏診，診斷時易被忽視，導(dǎo)致患者不能得到充分治療，病情惡化。臨床上合并這兩種疾病的患者治療較棘手、預(yù)后較差。由于診斷率較低，得到合理治療的心衰合并COPD的患者不到50%。

病例

孫先生，67歲，有吸煙嗜好近40年，幾乎每日一包煙?；几哐獕杭膊?0年，一直服用絡(luò)活喜治療，血壓控制滿意。20年來孫先生常?？人?、咳痰，以早晚較為明顯，曾經(jīng)到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院看病，做胸片示雙側(cè)肺紋理粗亂，診斷慢性氣管炎。服用氣管炎丸、養(yǎng)陰清肺丸等藥物，咳嗽、咳痰癥狀減輕，但是隨著天氣變化或感冒，咳嗽、咳痰癥狀加重。近5年還常常伴氣短、胸悶、胸憋癥狀。其多次到社區(qū)醫(yī)院及大醫(yī)院呼吸科看病，做心電圖示左心室高電壓，做心臟超聲心動圖示左心房、左心室略大，室間隔1.3mm，LVEF56%，舒張功能不全。做多次肺功能檢查，診斷慢性阻塞性肺疾?。–OPD），給予沙丁胺醇、福莫特羅及復(fù)方茶堿藥物治療后上述癥狀減輕，爾后一直應(yīng)用這些藥物治療。近兩年來孫先生血壓波動較大，并常常感到頭暈、心悸、心慌，早晚血壓140-160/90-100mmHg，心率90-100次/分，給予絡(luò)活喜5mg/BID，血壓維持在140/90mmHg左右。一年來患者活動稍多一些就感到胸悶、胸憋及氣短。晚上睡眠時常常憋醒，伴心悸、心慌、胸悶、氣短，下床活動或解小便后癥狀緩解。曾經(jīng)多次到大醫(yī)院呼吸科看病，均考慮慢阻肺、呼吸功能差所致。建議長程吸氧、給予特布他林、福莫特羅、異丙托溴銨、復(fù)方茶堿等藥物治療?；颊咴?jīng)看病時多次向醫(yī)生談及心悸、心慌情況，醫(yī)生進行了甲狀腺功能、血糖、心肌酶譜等檢查，均在正常范圍內(nèi)。做心電圖示完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，做心臟超聲心動圖示雙心房大，室間隔1.4mm，左心室略大，LVEF50%，舒張功能不全。醫(yī)生告訴孫先生心率快是他肺功能差的緣故。醫(yī)生給予富馬酸比索洛爾1.25mg/d，孫先生問醫(yī)生為什么服用這么小的劑量，醫(yī)生告訴他，富馬酸比索洛爾能夠降低心室率，但是可以引起支氣管痙攣，有損于肺功能。孫先生服用富馬酸比索洛爾后感到心臟舒服些，心率80-90次/分。一個月后孫先生發(fā)現(xiàn)下肢水腫，活動多時感到心悸、心慌、氣短癥狀較之前更明顯。醫(yī)生考慮孫先生出現(xiàn)心力衰竭，建議住院治療。住院期間，經(jīng)檢查排除肺心病，請心內(nèi)科會診做冠脈CT、冠狀動脈粥樣硬化檢查，未見血管狹窄征象，結(jié)合心電圖及心臟超聲心動圖檢查考慮心力衰竭與高血壓有關(guān)。給予沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）200mg/d、富馬酸比索洛爾2.5mg/d、單硝酸異山梨酯20mg/BID、呋塞米20mg/d及螺內(nèi)酯20mg/d治療。三天后孫先生血壓控制在130/80mmHg以下，心率80次/分左右，氣短、胸悶、心悸、心慌癥狀明顯好轉(zhuǎn)。孫先生問醫(yī)生以往醫(yī)生不主張對COPD患者服用富馬酸比索洛爾，如果必須服用建議小劑量服用，其服用的劑量比以往大，會不會影響肺功能。醫(yī)生告訴他，目前研究表明富馬酸比索洛爾不影響COPD合并CHF患者的肺功能，不增加COPD急性發(fā)作次數(shù)，可以安全應(yīng)用于該類患者。富馬酸比索洛爾屬于B1受體阻滯劑，一般不會引起支氣管痙攣，目前國內(nèi)外指南一致推薦B1受體阻滯劑作為治療CHF合并COPD的基礎(chǔ)藥物之一。對于心衰患者，按照指南要求心室率要控制在70次/分以下。醫(yī)生告訴他如果按照目前的治療方案，兩周后如果他的心室率仍在80次/分左右，估計富馬酸比索洛爾還要加量。孫先生問醫(yī)生為什么考慮他的心衰是高血壓所致，醫(yī)生告訴他多年COPD導(dǎo)致肺心病是符合常理的，但是孫先生胸片不支持肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，心電圖及心臟超聲心動圖均支持高血壓心臟病表現(xiàn)，而且近兩年來，孫先生血壓一直未得到很好的控制。兩年來出現(xiàn)心衰癥狀是以左心衰竭為表現(xiàn)，這與肺心病表現(xiàn)是相反的。沙庫巴曲纈沙坦不僅降壓而且可以改善心功能。醫(yī)生還告訴他除了繼續(xù)進行高血壓心臟病心衰治療外，COPD治療也要同步進行，缺一不可。從此，孫先生嚴格遵醫(yī)囑，定期門診隨訪。

教訓(xùn)

①心力衰竭（HF）是一種心血管疾病，由于其臨床癥狀表現(xiàn)與COPD很相似，診斷時易被忽視，導(dǎo)致患者不能得到充分治療，病情隨之惡化。

②診治疾病，切忌按經(jīng)驗及慣性診治疾病，要養(yǎng)成分析習(xí)慣，要善于捕捉患者檢查與疾病的關(guān)系是否一致，如果不一致應(yīng)查明原因。千萬不可放過異常情況。該患者長期患COPD，胸片、心電圖及心臟超聲心動圖表現(xiàn)都不符合COPD致肺心病表現(xiàn)，而符合高血壓心臟病表現(xiàn)。遺憾的是，這一點許多醫(yī)生都忽視了。

③心力衰竭分為左心衰竭、右心衰竭及全心衰竭。要學(xué)會區(qū)分左心衰竭，尤其是心力衰竭合并COPD。

④選擇性和非選擇性β受體阻滯劑對心衰患者的肺功能影響是不一樣的，非選擇性β受體阻滯劑可導(dǎo)致支氣管痙攣，影響患者肺功能。比索洛爾是高度選擇性β1受體阻滯劑，不會導(dǎo)致支氣管痙攣，對心衰患者肺功能沒有影響。近年來國內(nèi)外心衰指南均認為，COPD不是β受體阻滯劑的禁忌證，應(yīng)優(yōu)選β1選擇性藥物。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）診斷慢性阻塞性肺疾病是由慢性氣道炎癥導(dǎo)致，主要的特點是存在呼吸氣流受限，呈不完全可逆，且呈進行性發(fā)展的一組呼吸道疾病。它的發(fā)生與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)多使用肺功能檢測進行判斷。根據(jù)COPD防治指南，當(dāng)吸入支氣管擴張劑之后，第1秒用力呼氣容積（FEV1）占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC%）＜0.70，就可以判斷呼吸氣流受限；再結(jié)合相應(yīng)的病史、臨床癥狀，比如存在吸煙等高危因素，有胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀，體征及實驗室檢查等資料，排除其他疾病所引起的呼吸氣流受限，比如哮喘、急性心衰引起肺淤血等，就可以診斷為慢性阻塞性肺疾病。肺功能是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，可以依據(jù)FEV1判斷患者呼氣流速受限，還可以依據(jù)FEV1/FVC減低程度，對COPD患者肺功能損害的嚴重程度做出判斷。2018年中國成人肺部健康研究（CPHS）對10個省市50991名居民調(diào)查顯示20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上則高達13.7%，首次明確我國慢阻肺患者人數(shù)近1億，慢阻肺已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的慢性疾病，構(gòu)成重大疾病負擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計2013年中國慢阻肺死亡人數(shù)約91.1萬人，占全世界慢阻肺死亡人數(shù)的1/3，遠高于中國肺癌年死亡人數(shù)。

慢性心衰和COPD的鑒別具有挑戰(zhàn)性

臨床上心力衰竭合并肺部疾病尤其是慢性阻塞性肺疾?。–OPD）較常見，COPD作為合并癥又促進了心衰的進展。China-HF研究對我國88家醫(yī)院的8516名心力衰竭患者進行分析，發(fā)現(xiàn)6.2%的患者合并COPD。心衰和COPD有許多共同特征，不僅發(fā)病危險因素相似，如長期吸煙史、肥胖、缺乏運動、衰老等，而且臨床表現(xiàn)相似，癥狀常常重疊，并且其中一種疾病的出現(xiàn)會影響另一種疾病的結(jié)局，其鑒別存在挑戰(zhàn)性。在診斷了其中一種疾病后，另一種疾病往往容易被漏診。臨床上，由于慣性思維，當(dāng)患者確診COPD后，臨床醫(yī)生就不再尋找其他可能解釋患者癥狀的病因。合并心衰的COPD患者的死亡風(fēng)險增加1倍，漏診心衰可能會造成嚴重后果。COPD加重的典型癥狀如呼吸困難、咳嗽、哮鳴音和痰液變化，提示病變在肺部；而肺底部細濕啰音、心臟增大和肺水腫的影像學(xué)證據(jù)提示心衰，或者兩個器官可能都受累。超聲心動圖有助于確定心室功能和血流動力學(xué)是否符合心衰，也有助于鑒別病因。心衰時，BNP水平通常升高，但肺源性心臟病可導(dǎo)致右心牽張，BNP水平也可以升高。這一點臨床上需要注意。

β受體阻滯劑分類及其作用

β受體阻滯劑可分為選擇性和非選擇性β受體阻滯劑，心臟選擇性β受體阻滯劑主要拮抗β1受體，包括美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾和奈比洛爾；非心臟選擇性β受體阻滯劑拮抗β1和β2受體，包括卡維地洛、拉貝洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、納多洛爾和噻嗎洛爾。β1受體位于心肌肌膜，激活時可增加心肌收縮的速度和力量（正性肌力作用）；β2受體主要位于支氣管和血管平滑肌，激活時可引起支氣管擴張和血管擴張。美托洛爾、比索洛爾為一種高選擇性β1受體阻滯劑，對血管平滑肌和支氣管的β1受體有較高的親和力，而對于β2受體親和力極低，且無擬交感活性和膜穩(wěn)定活性，因此，美托洛爾、比索洛爾通常不會影響β2受體調(diào)節(jié)的呼吸阻力和代謝效應(yīng)，且在大于治療劑量時仍具有β1受體選擇性。一旦選擇性β1受體阻滯劑的劑量增大后，也會逐漸出現(xiàn)β2受體阻斷。如果認為在加至最大耐受β1受體阻滯劑劑量后患者的心率仍無法滿意控制，可以加用依伐布雷定。研究顯示，β1受體阻滯劑富馬酸比索洛爾不影響COPD合并CHF患者的肺功能，不增加COPD急性發(fā)作次數(shù)，可以安全應(yīng)用于該類患者。β1受體阻滯劑已經(jīng)成為治療CHF的基礎(chǔ)藥物之一。

高選擇性β1受體阻滯劑不是心力衰竭合并COPD禁忌證

β受體阻滯劑能夠抑制心臟β腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，減少心肌耗氧量和心絞痛發(fā)作，增加運動耐量，因此，β受體阻滯劑已成為很多心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)藥物，多用于心力衰竭、冠心病和高血壓患者。我國指南推薦，所有慢性HFrEF，病情相對穩(wěn)定，以及結(jié)構(gòu)性心臟病且LVEF≤40%者，均必須使用β受體阻滯劑，除非有禁忌證或者不能耐受（I，A）。歐美指南也有相似的推薦。國內(nèi)外研究均表明心力衰竭合并COPD應(yīng)用高選擇性β1受體阻滯劑可改善COPD患者的心臟功能，改善肺血流動力學(xué)并緩解COPD癥狀。同時，β1受體阻滯劑不僅通過改善心功能減輕COPD癥狀，延緩COPD惡化，對COPD本身也顯示出有益的作用；長期服用β1受體阻滯劑不僅可以減少炎癥和肺黏液分泌，而且β1受體阻滯劑可以降低氣道高反應(yīng)性。薈萃分析還表明，β1受體阻滯劑明顯降低了COPD患者的心率。在很多情況下，心率升高與死亡率增加相關(guān)，并且已被證明是可改變的危險因素。心率是心肌需氧量和冠脈血流量的重要決定因素。高心率會影響冠脈血流量和心肌耗氧量，導(dǎo)致舒張功能障礙和氧氣供需不平衡，從而引起心肌缺血。許多研究發(fā)現(xiàn)，降低心率對心力衰竭患者有益。降低心率可能是降低COPD患者死亡率的一個有效途徑。使用β1受體阻滯劑可有效改善COPD患者的心功能，降低心率并降低心血管死亡率，從而從整體上極大地減輕疾病并降低全因死亡率。原則上，選擇性β1受體阻滯劑僅限于有心血管疾病適應(yīng)證的COPD患者使用，不應(yīng)單獨用于預(yù)防COPD加重。研究顯示，慢性心衰合并COPD患者在使用β受體阻滯劑后，呼吸系統(tǒng)事件發(fā)生率顯著降低；比索洛爾和卡維地洛治療均可改善患者肺功能，而比索洛爾在改善呼吸參數(shù)方面優(yōu)于卡維地洛。理論上，在考慮到心衰合并COPD患者的耐受性時，選擇性β1受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾、奈必洛爾）是首選的藥物。

心力衰竭合并COPD應(yīng)用β受體阻滯劑指南證據(jù)及國內(nèi)β受體阻滯劑藥物說明書中的標(biāo)示

心血管疾病指南證據(jù)：我國發(fā)布的《高血壓合理用藥指南（第2版）》指出，嚴重慢性阻塞性肺疾病患者不適宜首選β受體阻滯劑。但在《冠心病合理用藥指南（第2版）》和《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》β受體阻滯劑的使用禁忌證中均未列舉COPD。2018年中國心衰指南中，對于心衰合并COPD的患者或懷疑有氣道高反應(yīng)的患者，建議使用心臟選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾、美托洛爾等；對哮喘穩(wěn)定期的射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者，可考慮在?？漆t(yī)生的密切監(jiān)護下，從小劑量開始應(yīng)用，密切觀察氣道阻塞癥狀。歐洲心臟學(xué)會推薦心衰患者使用β受體阻滯劑，而不考慮是否合并COPD，但在穩(wěn)定性冠心病合并COPD的患者中應(yīng)謹慎使用。呼吸疾病指南證據(jù)：2018年慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）指出，患有心衰或缺血性心臟病的患者不應(yīng)因為合并COPD而不進行選擇性β受體阻滯劑治療。此外，2015年哮喘管理和預(yù)防的全球策略指南指出，哮喘不是β受體阻滯劑的絕對禁忌證，但必須在密切地醫(yī)療監(jiān)督下使用，并注意其使用的風(fēng)險和不利因素。國內(nèi)β受體阻滯劑藥物說明書對COPD應(yīng)用的標(biāo)示：比索洛爾：未標(biāo)示COPD禁用；美托洛爾：未標(biāo)示COPD禁用（酒石酸/琥珀酸）；阿替洛爾：未標(biāo)示COPD禁用（片劑/注射液）；拉貝洛爾：未標(biāo)示COPD禁用（片劑/注射液）；艾司洛爾：標(biāo)示嚴重慢性阻塞性肺病禁用；卡維地洛：標(biāo)示伴有支氣管痙攣的COPD患者禁用；阿羅洛爾：未標(biāo)示COPD禁用；普萘洛爾：未標(biāo)示COPD禁用。

心力衰竭合并COPD如何合理應(yīng)用支氣管擴張藥物

COPD患者，支氣管擴張劑是最重要的治療藥物。支氣管擴張劑包括β受體激動劑與M受體拮抗劑。支氣管擴張劑是一類舒張支氣管、松弛支氣管平滑肌、減輕氣道阻力并緩解氣流受限的藥物。支氣管擴張劑用于治療COPD的同時，可有助于改善CVD，如通過減少肺過度充氣、改善肺氧合及肺血流動力學(xué)、降低急性加重次數(shù)，而改善右心室順應(yīng)性、動脈硬化、左心舒張功能及減少心血管事件。β2受體激動劑根據(jù)起效時間和持續(xù)時間的不同，可分為短效β2受體激動劑（SABA）與長效β2受體激動劑（LABA）。β2受體激動劑主要選擇性作用于β2受體，但其輕微的β1受體興奮作用可引起心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如心律失常（房顫、竇性心動過速等）、血流動力學(xué)異常等?！堵宰枞苑渭膊『喜⑿难芗膊〉乃幬镏委煛罚?020年）中指出，SABA因作用迅速，若無禁忌仍是COPD急性加重急救藥物的首選。大樣本臨床研究提示，50歲以上的COPD者，SABA并沒有增加致命及非致命性心梗發(fā)生風(fēng)險。LABA可刺激交感神經(jīng)興奮，而誘發(fā)心律失常和加重心肌缺血，尤其是在合并心衰患者中。研究顯示，LABA有導(dǎo)致心血管事件增加的風(fēng)險，尤其是在治療早期（30d內(nèi)）。SUMMIT研究提示，LABA長期使用不影響全因死亡率，且不增加心血管事件風(fēng)險?！鹅F化吸入療法急診臨床應(yīng)用專家共識（2018）》中指出，心率過快或合并心血管疾病如冠心病等患者首選特布他林，其對β2受體選擇性較沙丁胺醇更強，心血管方面的副作用較沙丁胺醇更少。M膽堿受體拮抗劑根據(jù)起效時間和持續(xù)時間不同，可分為短效M膽堿受體拮抗劑（SAMA）和長效M膽堿受體拮抗劑（LAMA）。LAMA有誘發(fā)心律失常及加重缺血的風(fēng)險，可能與抑制副交感神經(jīng)有關(guān)。《慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的藥物治療》（2020年）中指出，研究顯示，LAMA有導(dǎo)致心血管事件增加的風(fēng)險，尤其是在治療早期（30d內(nèi)），故對不穩(wěn)定冠脈疾病患者慎用，但長期使用心血管風(fēng)險反而下降。長期隨訪過程中，LAMA被證實不增加心血管事件的發(fā)生率?！稄乃幚硭幮Э粗夤苁鎻埶幬锏倪x擇》（2020年）中指出，有研究結(jié)果表明SAMA有輕微增加慢阻肺者心力衰竭的風(fēng)險，但與LAMA或LABA/LAMA聯(lián)合給藥相比，其心力衰竭風(fēng)險較低。現(xiàn)有證據(jù)表明LAMA或LABA/LAMA雙重支氣管舒張劑在心率失常中總體較安全，但LAMA格隆溴銨有一定的房顫風(fēng)險?！堵宰枞苑渭膊『喜⑿难芗膊〉乃幬镏委煛罚?020年）中指出，目前LABA與LAMA聯(lián)合用藥對心血管系統(tǒng)影響的研究資料雖有限，但并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。故長效支氣管舒張劑在合并穩(wěn)定性CVD患者中長期使用的安全性是可接受的。茶堿類藥物是甲基黃嘌呤衍生物，為非特異性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，可舒張支氣管平滑肌，拮抗腺苷A1、A2受體，預(yù)防腺苷的氣道收縮作用，還有強心、利尿、擴血管、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，同時降低肺血管阻力、改善心室功能?！堵宰枞苑渭膊『喜⑿难芗膊〉乃幬镏委煛罚?020年）中指出，茶堿類藥物治療窗窄，且有劑量依賴地誘發(fā)心律失常的不良反應(yīng)，故在COPD合并CVD患者中謹慎使用?！堵宰枞苑渭膊『喜⑿难芗膊〉乃幬镏委煛罚?020年）中指出，根據(jù)慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD），總的指導(dǎo)意見是按照相應(yīng)的指南治療COPD和CVD，不因存在合并癥而改變治療策略。在緩解COPD急性癥狀時，推薦按需使用SABA，或根據(jù)需要SABA聯(lián)合SAMA；對長期使用LAMA者，SABA緩解癥狀更有效。對合并房顫等心律失常者，SABA及茶堿的使用應(yīng)更謹慎。