張靜怡，李風(fēng)蘭

0 引言

天麻素是植物天麻根莖的提取物，最先于1979年由中國科學(xué)院昆明植物研究所分離得到，1980年昆明植物研究所完成了天麻素的化學(xué)合成。天麻素的化學(xué)名稱為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，分子式為C13H18O7，易溶于甲醇、乙醇和水，難溶于氯仿和乙醚[1]。天麻素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡的作用，能夠穿過血腦屏障，并在腸道中充分迅速地吸收，以發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和抗神經(jīng)變性等作用。目前廣泛用于治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合征、腦外傷性綜合征、眩暈癥及突發(fā)性耳聾等。藥物劑型主要是片劑、膠囊、注射劑和粉針劑，是一種單品藥物[2]。近年國內(nèi)外研究表明，天然藥物天麻素在改善糖尿病及其并發(fā)癥方面具有重要作用，可通過多種生物學(xué)途徑改善糖尿病產(chǎn)生的不良內(nèi)環(huán)境，是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的有前景的藥物，具有重要的臨床研究及應(yīng)用價值。本文對天麻素改善糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 天麻素用于糖尿病

糖尿病導(dǎo)致體內(nèi)糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗通路受損及多種酶產(chǎn)生異常。目前，治療糖尿病的策略是飲食控制、適度運(yùn)動、降糖和降脂。但大多數(shù)藥物會產(chǎn)生不良反應(yīng)，且單純控制血糖不足以改善其帶來的內(nèi)環(huán)境紊亂等問題。大量研究證明，天麻素有希望作為治療2型糖尿病的藥物。一項研究中，經(jīng)高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損而導(dǎo)致胞漿酶外泄，而天麻素可以保護(hù)細(xì)胞免受高糖導(dǎo)致的損傷，提示天麻素可預(yù)防糖尿病產(chǎn)生的臟器損傷[3]。另一項研究也觀察到經(jīng)天麻素治療的糖尿病小鼠臟器損傷在一定程度上緩解，體內(nèi)血脂紊亂改善，抗氧化與防御系統(tǒng)的酶活性提高，表明天麻素可改善糖尿病小鼠的糖、脂代謝以及氧化應(yīng)激[4]。對糖尿病大鼠的研究也發(fā)現(xiàn)，天麻根莖水提取物可改善高糖飲食大鼠的血脂異常、葡萄糖代謝、血清胰島素水平、高血壓和血流損傷，進(jìn)一步證明了天麻素在改善糖尿病代謝紊亂方面的作用[5-6]。此外，天麻素不僅可發(fā)揮降血糖、降脂、保護(hù)臟器的作用，還可劑量依賴性地改善2型糖尿病大鼠的下丘腦胰島素信號傳導(dǎo)，降低高胰島素狀態(tài)下的肝葡萄糖輸出，改善B細(xì)胞的質(zhì)量，減少凋亡[7]，這一作用可能是通過調(diào)節(jié)與胰島素抵抗相關(guān)的同型半胱氨酸的含量介導(dǎo)的[8-9]。綜上，天麻素可激活糖尿病動物的能量消耗，增加脂肪氧化，改善糖脂代謝，并通過多種途徑改善胰島素抵抗，提高體內(nèi)清除自由基的能力，進(jìn)而改善糖尿病造成的不良影響，可能在治療糖尿病以及其他代謝綜合征方面有較大的臨床價值。但需要進(jìn)一步分析天麻素發(fā)揮作用的核心靶點以及信號通路，從機(jī)制方面分析天麻素抗糖尿病的機(jī)制。

2 天麻素用于糖尿病并發(fā)癥

2.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR) 前期研究表明，通過激活抗氧化信號通路可改善高糖導(dǎo)致的人類視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞(Human retinal endothelial cells，HRECs)氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡，從而抑制糖尿病引起的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管變性[10-11]。天麻素是一種良好的抗氧化劑，可能通過多種生物學(xué)途徑減少HRECs損傷。郝靜等[12]建立體外高糖誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激模型，并用天麻素進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與氧化損傷組相比，天麻素處理后的人晶狀體上皮細(xì)胞活性提高，細(xì)胞形態(tài)得到改善，凋亡率下降，結(jié)果呈劑量依賴性，表明天麻素可改善高糖環(huán)境中的細(xì)胞活力，可能成為預(yù)防糖尿病性白內(nèi)障的有益藥物。另一項細(xì)胞實驗進(jìn)一步解釋了天麻素改善DR的可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)高糖影響下的HRECs中與細(xì)胞保護(hù)相關(guān)的Sirtuin 1(SIRT1)蛋白的表達(dá)以劑量依賴的方式下降，而Toll樣受體4(TLR4)、磷酸化核因子(NF-κBp65)、活性氧與細(xì)胞凋亡增加[13]。天麻素可抑制SIRT1/TLR4/NF-κBp65信號通路，減輕高糖誘導(dǎo)的炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，保護(hù)細(xì)胞免受高糖的不利作用。這些研究從細(xì)胞水平闡明，天麻素可改善糖尿病產(chǎn)生的不良作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化的內(nèi)環(huán)境，在治療DR中具有良好的應(yīng)用前景。這一結(jié)論在糖尿病大鼠模型中得到驗證，研究顯示，經(jīng)天麻素及其衍生物治療的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量明顯增多、形態(tài)更規(guī)則、損傷減輕，這可能是天麻素對糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的保護(hù)機(jī)制之一[14]。綜上所述，天麻素可提高視網(wǎng)膜細(xì)胞活力并減輕其損傷，可能成為保護(hù)糖尿病視神經(jīng)、預(yù)防治療DR的有效藥物。

2.2 糖尿病神經(jīng)病變(Diabetic neuropathy，DPN) DPN是從下肢遠(yuǎn)端開始的感覺功能喪失，其特征在于疼痛和嚴(yán)重的并發(fā)癥。DPN伴有紋狀體神經(jīng)元變性，谷氨酸增加，紋狀體組織中p-ERK1/2、p-MEK1/2、BDNF和TrKB等神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)升高，可能增強(qiáng)神經(jīng)毒性而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷；DPN大鼠經(jīng)天麻素治療后，谷氨酸減少，神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平降低，紋狀體神經(jīng)元的變性有所改善，證明了天麻素可能通過抑制興奮性毒性，影響細(xì)胞骨架的組裝、神經(jīng)支配模式、突觸強(qiáng)度和可塑性以及重要功能蛋白的表達(dá)發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)的作用[15]。另一項研究也證明，天麻素能有效抑制糖尿病大鼠早期神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白的過高表達(dá)，改善神經(jīng)元信號通路的傳導(dǎo)，減輕神經(jīng)元的損傷[16]。除了調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，天麻素還可減少炎癥因子產(chǎn)生。經(jīng)高糖誘導(dǎo)處理的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β、IL-6表達(dá)增加，細(xì)胞呈現(xiàn)不規(guī)則異常形態(tài)，天麻素可減輕炎癥因子釋放并改善細(xì)胞形態(tài)，在一定程度上保護(hù)神經(jīng)免受炎癥損傷[17]。有研究者將天麻素與甲鈷胺聯(lián)合治療，對比甲鈷胺單獨(dú)治療的效果。結(jié)果表明，聯(lián)合治療在改善患者的血液流變學(xué)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度及臨床癥狀方面均優(yōu)于單獨(dú)用藥組[18]?；谝陨涎芯浚炻樗赜休^明確的改善DPN的作用，可作為治療DPN的重要輔助藥物，具有較好的臨床應(yīng)用價值。應(yīng)該開展更大規(guī)模、長時間的實驗研究，評估天麻素治療DPN的其他作用靶點、潛在機(jī)制及長期效果，以提高DPN患者的臨床療效及生存質(zhì)量，為臨床提供良好的實驗依據(jù)。

2.3 疼痛性糖尿病神經(jīng)病變(Painful diabetic neuropathy，PDN) PDN與周圍傷害性初級感覺神經(jīng)元過度興奮有關(guān)，是糖尿病終末期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來極大的痛苦。一項研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可降低傷害性初級感覺神經(jīng)元的興奮性，抑制PDN大鼠的痛覺過敏，并以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)與疼痛相關(guān)的異常鉀鈉電流，這為天麻素治療包括PDN的慢性疼痛提供了明確的細(xì)胞基礎(chǔ)，提示天麻素可能緩解PDN以及其他原因?qū)е碌奶弁碵19]。進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Nav1.6通路也與神經(jīng)興奮性有關(guān)，可降低疼痛閾值并參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，PDN大鼠體內(nèi)Nav1.6通路表達(dá)上調(diào)，疼痛閾值降低；天麻素可緩解PDN大鼠體內(nèi)Nav1.6通路的過高表達(dá)、降低PDN所致的疼痛閾值、改善2型糖尿病造成的神經(jīng)病理性疼痛，進(jìn)一步補(bǔ)充了天麻素改善PDN的可能機(jī)制，也證實了天麻素在改善PDN方面的有效性[20]。另一項臨床研究將阿魏酸鈉與天麻素聯(lián)用作為試驗組，對照組使用甲鈷胺治療，結(jié)果顯示，試驗組在緩解患者疼痛方面顯著優(yōu)于對照組，而其他方面無明顯差異，表明天麻素可與其他藥物聯(lián)合使用，在不影響療效的前提下，改善PDN患者的疼痛癥狀[21]。綜上，天麻素可能通過多種生物學(xué)途徑降低與疼痛相關(guān)的通路及產(chǎn)物，在治療PDN及多種疼痛性疾病方面具有良好前景，有希望在臨床上作為聯(lián)合藥物應(yīng)用，提高治療PDN的療效，改善PDN患者生存質(zhì)量。

2.4 糖尿病認(rèn)知功能障礙 糖尿病患者有認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，例如血管性癡呆和阿爾茨海默病，但糖尿病認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制仍不明確。探討天麻素對糖尿病大鼠運(yùn)動學(xué)習(xí)的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的神經(jīng)元損傷，運(yùn)動學(xué)習(xí)受到損害，伴有浦肯野細(xì)胞受損和小腦毛細(xì)血管密度降低[22]。此外，與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的一氧化氮(Nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其相關(guān)受體蛋白表達(dá)降低，表明天麻素可改善神經(jīng)元損傷并恢復(fù)相關(guān)因子的蛋白表達(dá)。這項研究提示，糖尿病引起的運(yùn)動學(xué)習(xí)障礙的潛在機(jī)制可能是通過下調(diào)VEGF和NOS的表達(dá)實現(xiàn)，天麻素可恢復(fù)糖尿病大鼠小腦皮層中的VEGF和NO信號通路，促進(jìn)突觸活動、血管生成、神經(jīng)可塑性和記憶功能，進(jìn)而改善糖尿病認(rèn)知障礙。Deng等[23]進(jìn)一步證明，糖尿病導(dǎo)致小腦浦肯野細(xì)胞的凋亡增加，這可能與神經(jīng)遞質(zhì)N-甲基-D-天冬氨酸受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體的表達(dá)減少有關(guān)。天麻素可減少浦肯野細(xì)胞凋亡，并通過調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸、受體依賴性途徑，減輕糖尿病性腦病，改善糖尿病大鼠的運(yùn)動學(xué)習(xí)能力。除此之外，天麻素還可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性體激活，抑制糖尿病腦衰減，改善糖尿病導(dǎo)致的認(rèn)知功能缺陷[24]。綜上所述，天麻素具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)信號分子及營養(yǎng)因子表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)的作用，有助于恢復(fù)正常的信號傳導(dǎo)及血管重構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、存活和分化，進(jìn)而提高糖尿病患者學(xué)習(xí)、認(rèn)知、運(yùn)動等功能。

2.5 糖尿病合并腦梗死 前期研究表明，高血糖會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，而大腦組織容易受糖尿病引起的氧化損傷的影響?？寡趸幬锾炻樗卦谥委熖悄虿『喜⒛X梗死方面有較好的效果，可與多種藥物聯(lián)合使用提高療效。一項臨床研究將96例糖尿病合并腦梗死患者隨機(jī)分為2組，試驗組采用天麻素聯(lián)合丹紅注射液治療，對照組采用丹紅注射液治療。結(jié)果表明，天麻素聯(lián)合丹紅注射液能更好地改善血液流變學(xué)及神經(jīng)功能缺損，臨床療效顯著且不良反應(yīng)較小[25]。除此之外，天麻素還可通過降低總膽固醇和低密度脂蛋白的從頭合成來降低腦血管病和動脈粥樣硬化的發(fā)生，減少糖尿病血管病變以及腦梗死病變，改善全身血流狀況[26]。綜上，天麻素可改善腦內(nèi)脂代謝及血流動力學(xué)，有利于治療糖尿病合并腦梗死病變，具有重要的臨床意義。

2.6 代謝性脂肪肝疾病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD) MAFLD是一種與糖、脂代謝紊亂相關(guān)的疾病[27]，特征是在不過度飲酒的情況下肝臟中三酰甘油的異位蓄積。目前，對MAFLD發(fā)病的確切機(jī)制研究較少，且沒有治療MAFLD的確定方案。研究顯示，MAFLD嚙齒動物模型中AMPK活性降低。一些AMPK激活劑，如天麻素、白藜蘆醇、姜黃素等可改善嚙齒動物和/或人體的MAFLD，有希望成為治療MAFLD的藥物[28]。Ahmad等[29]用天麻素治療高膽固醇飲食誘導(dǎo)的MAFLD幼蟲斑馬魚，結(jié)果顯示，天麻素對MAFLD 幼蟲斑馬魚具有脂質(zhì)調(diào)節(jié)和抗氧化作用。另一項研究表明，天麻素可通過激活A(yù)MPK/Nrf2通路，改善氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及MAFLD的脂質(zhì)代謝，在改善MAFLD方面發(fā)揮積極作用[30]。綜上所述，天麻素可能為治療MAFLD及其他代謝綜合征的有效藥物，在天然產(chǎn)物保護(hù)MAFLD方面有較大的意義。

2.7 糖尿病心肌病 (Diabetic cardiomyopathy，DCM) 天麻素在中國古代廣泛用于心腦血管疾病。然而，天麻素對DCM治療機(jī)制尚不明確。Dong等[31]研究天麻素對高糖誘導(dǎo)的大鼠和小鼠心肌細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，高糖處理導(dǎo)致心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，而天麻素可通過GSK-3β介導(dǎo)的Nrf2核易位產(chǎn)生保護(hù)作用，防止高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞毒性，此作用呈濃度和時間依賴性。

3 總結(jié)與展望

天然藥物天麻素可通過多種生物學(xué)途徑改善糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病導(dǎo)致的心、腦、肝、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等多種器官病變，并有可能在其他部位發(fā)揮作用。在提高糖尿病患者治療效果、改善全身狀況與生存質(zhì)量方面具有重要意義。另外，天麻素具有來源廣、安全性高、臨床作用廣泛、成本低等眾多優(yōu)點，是一種值得推廣的藥物。因此，有必要對天麻素改善糖尿病的其他并發(fā)癥作進(jìn)一步的研究，為開發(fā)新的治療藥物提供理論基礎(chǔ)。