陳迪 肖要來 鐘鎧澤

乳腺癌是全世界和我國最常見的女性惡性腫瘤，新發(fā)病例數(shù)逐年增加[1,2]。隨著乳腺癌早期篩查技術（彩色多普勒超聲、鉬靶X線等）的逐步普及以及臨床診治水平的不斷提高，乳腺癌患者的5年生存率超過85%[3,4]。由于生存時間的延長，乳腺癌患者發(fā)生其他原發(fā)性惡性腫瘤的可能性增加，第二原發(fā)性惡性腫瘤的10年、15年和20年累積發(fā)病率分別約為7.43%、14.41%和20.08%[5]；另一方面，肺癌因其高發(fā)病率和高死亡率對公眾健康構成嚴重威脅，而肺癌作為第二原發(fā)性惡性腫瘤的女性患者中最常見的第一原發(fā)癌是乳腺癌，占35.1%，且肺癌是此類患者中最主要的死亡原因[6]。因此，越來越多的醫(yī)師開始關注乳腺癌再發(fā)第二原發(fā)性肺癌（second primary lung cancer,SPLC）的臨床現(xiàn)象。

1 乳腺癌患者再發(fā)第二原發(fā)性肺癌（second primary lung cancer, SPLC）的風險

女性乳腺癌患者和非乳腺癌患者的肺癌發(fā)病率分別為8.20/10,000人年和5.94/10,000人年[7]。乳腺癌患者隨訪7年-11年、12年-16年分別約有1%和1.7%發(fā)生SPLC[8]。以往的研究中，乳腺癌是否增加SPLC的發(fā)生風險存在不一致結果，有的認為增加了風險，有的認為未增加風險。近期兩項meta分析[9,10]和一項高質量研究[7]顯示女性乳腺癌患者發(fā)生SPLC的的風險是普通人群的1.18倍-1.34倍，隨著隨訪時間的延長，發(fā)生風險似乎沒有線性增加。

2 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的發(fā)病機制

乳腺癌與肺癌的發(fā)生存在某些共同機制，如基因、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products, RAGE）、雌激素及煙草等。乳腺癌放療則通過一些直接和間接作用在一定程度上促進SPLC的發(fā)生。對于乳腺癌患者再發(fā)SPLC風險增加的內部機制尚缺乏深入研究，需要未來不斷補充。

2.1 基因與癌癥 一些基因異常表達與乳腺癌和肺癌的發(fā)生密切相關，如BRCA基因（抑癌基因）、MLH1/MSH2、p53和SH2B3基因（編碼的SH2B3是細胞因子信號傳導的關鍵負調節(jié)因子），一定程度上反映了由基因突變所賦予的共同的遺傳易感性[11-14]。

2.2 RAGE與癌癥 RAGE是一種多配體跨膜受體，屬于免疫球蛋白超家族，由晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products,AGEs/AEGR）基因編碼。AGER基因具有多種遺傳變異形式，其中位于AGER基因啟動子中的-374T＞A（又稱rs1800624）、-429T＞C（又稱rs1800625）多態(tài)性通過影響轉錄因子位點的結合親和力增加體外AGER和せGE的轉錄活性[15,16]，可能增加乳腺癌和肺癌的發(fā)病風險[17,18]。

RAGE的細胞外結構域與多種配體結合，包括AGEs、β-淀粉樣蛋白（amyloid β protein, a-β）、S100蛋白家族和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）等。配體-RAGE軸可以觸發(fā)一系列與癌癥相關的信號傳導。AGEs、a-β通過與其受體RAGE相互作用，激活下游信號通路，增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，導致脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）損傷，增加癌變風險[19]。S100蛋白家族中的S100A2、S100A4和S100A14可與細胞內的抑癌基因p53相互作用，其異常表達使p53的腫瘤抑制活性喪失[20-22]，而S100家族中的S100A6和S100A14則激活RAGE介導的ROS產(chǎn)生[23,24]，從而增加肺癌和乳腺癌的發(fā)病風險。LPA-RAGE軸主要通過激活其下游的蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）進行信號傳導，促進癌基因細胞周期蛋白D1和c-Myc的過度表達，導致不受調節(jié)的細胞分裂和細胞增殖以促進肺和乳腺腫瘤的發(fā)生[25]。

2.3 雌激素與癌癥 雌激素通過雌激素受體（estrogen receptor, ER）進入細胞內，被細胞色素P450家族的酶（CYP1A1、CYP1B1）羥基化產(chǎn)生2-羥基雌激素（2-hydroxy estrogen, 2-OH-E）、4-羥基雌激素（4-hydroxy estrogen,4-OH-E）。4-羥基雌二醇（4-hydroxy estradiol, 4-OH-E2）可以損害紡錘體組裝檢查點（spindle assembly chechpoint,SAC）功能導致基因組不穩(wěn)定并誘導異常有絲分裂產(chǎn)生致癌作用。此外，4-OH-E2具有兒茶酚結構很容易氧化成親電子的醌和半醌，可與DNA反應形成脫嘌呤加合物，導致DNA嘌呤位突變，致使乳腺癌和肺癌的發(fā)生[26]。

2.4 煙草與癌癥 由于煙草煙霧中存在60余種致癌物，吸煙者患肺癌和乳腺癌的風險明顯高于不吸煙者[27]，且增加了此類患者的總體死亡率和癌癥死亡率[28]。另外，煙草產(chǎn)品的燃燒會產(chǎn)生還原糖，與血漿和細胞外基質蛋白發(fā)生非酶促反應，從而產(chǎn)生稱為AGEs的化合物，從煙草衍生的AGEs可與RAGE結合引發(fā)一系列事件，導致慢性炎癥和細胞DNA損傷，間接促進癌癥的發(fā)生[29]。

煙草煙霧中的部分致癌物與雌激素存在致癌協(xié)調作用，如煙草煙霧中的苯并芘能增加機體產(chǎn)生活性氧和雌激素的有毒代謝物（特別是4-OH-E2，具有致突變和致癌作用），因此女性比男性更容易受到煙草誘發(fā)的致癌作用[30]。

2.5 乳腺癌放療與SPLC 乳腺癌患者接受放療過程中不可避免地會發(fā)生不同程度的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury, RILI），包括早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。輻射誘導的組織損傷主要包括兩種機制，直接DNA損傷和ROS的產(chǎn)生：①直接損傷：DNA或細胞器的損傷觸發(fā)細胞內信號傳導，導致基因表達改變和生長因子釋放，可能導致細胞癌變；②ROS的產(chǎn)生：水分子電離可以產(chǎn)生ROS，既可以導致DNA損傷，又可以引起炎性細胞產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，導致炎癥和慢性氧化應激的惡性循環(huán)[31]。然而，大量研究[32,33]表明炎癥反應與肺癌的發(fā)生和進展密切相關。

煙草相關致癌物結合輻射的電離效應也可誘導DNA損傷和腫瘤發(fā)生，但其分子機制尚不明確。

3 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的危險因素

乳腺癌合并SPLC患者的總生存期低于單純肺癌患者[34]，并且肺癌是此類人群死亡的主要原因[35]。基于此，探索乳腺癌患者再發(fā)SPLC的危險因素有望被用于臨床的早期預防中。

3.1 年齡 數(shù)據(jù)[36]顯示乳腺癌患者再發(fā)SPLC的中位年齡為50歲-59歲。關于年齡對乳腺癌患者再發(fā)原發(fā)性肺癌的影響，分組多集中在＜50歲和≥50歲，且相關研究結果有矛盾之處。有研究[7,10]報道，乳腺癌患者診斷年齡＜50歲比≥50歲發(fā)生SPLC的風險顯著升高。有研究[37]顯示乳腺癌患者發(fā)病年齡與SPLC的發(fā)生風險之間存在負相關的趨勢，但沒有達到統(tǒng)計學意義。相反，Wang等[9]對9項研究的1,196,357例乳腺癌患者進行匯總，顯示乳腺癌診斷年齡（＜50歲vs≥50歲）與隨后發(fā)生肺癌的風險之間不存在顯著相關性。因此，需要更多高質量的研究探索并驗證這一現(xiàn)象。

3.2 時間間隔 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的中位間隔時間為43個月-60個月[6,36,37]。Wang等[8]進行了大數(shù)據(jù)分析，納入620,429例乳腺癌患者，其中6,269例繼發(fā)了原發(fā)性肺癌，兩癌之間的中位間隔時間為49個月。為了早診斷早治療再發(fā)的原發(fā)性肺癌，應嚴格進行乳腺癌的隨訪，特別是乳腺癌診斷后3年-5年的肺部評估。

3.3 吸煙 吸煙使女性乳腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性肺癌的風險增加3.8倍-9.73倍[9,38]。吸煙與放療聯(lián)合暴露可能存在協(xié)同作用，誘發(fā)新癌癥的發(fā)生。DiMarzio等[38]對10,676例乳腺癌（I期-III期）患者進行研究，發(fā)現(xiàn)吸煙放療組、不吸煙放療組、吸煙不放療組發(fā)生SPLC的風險分別是不吸煙不放療組的4.98倍、1.59倍、3.80倍。如果乳腺癌患者接受治療時開始戒煙，將使其20年內繼發(fā)原發(fā)性肺癌的風險比不戒煙者降低10.6%，凸顯了戒煙的重要性[39]。另外，吸煙增加乳腺癌后SPLC的死亡風險。乳腺癌治療時不化療和化療患者中，吸煙者死亡風險分別增加37%和25%[38]，但未有研究對SPLC患者進行亞組分析。

3.4 ER、孕激素受體（progesterone receptor, PR）和人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2） 與普通人群相比，激素受體陽性［ER陽性和（或）PR陽性］乳腺癌幸存者患原發(fā)性肺癌的風險高6%，激素受體陰性（ER陰性和PR陰性）乳腺癌患者高22%[40]。ER陰性的患者發(fā)生SPLC的可能性高于ER陽性患者。Liu等[41]回顧性分析了535,941例女性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)ER陽性患者發(fā)生肺癌的可能性低于ER陰性患者（RR=0.93, 95%CI:0.87-0.99,P=0.014）。一部分原因可能得益于乳腺癌的內分泌治療，因為抗雌激素藥物治療與隨后發(fā)生肺癌的風險降低有關[42]，并且他莫昔芬治療5年比治療2年的肺癌發(fā)病率顯著降低，這種現(xiàn)象可以持續(xù)到終止治療后的10年甚至更久[43]。

PR的表達狀態(tài)也觀察到了類似結果，陰性的乳腺癌患者發(fā)生肺癌的可能性高于PR陽性患者。HER-2基因的表達狀態(tài)則似乎不影響乳腺癌患者發(fā)生后續(xù)肺癌的風險[41]，但Lin等[37]報道HER2陽性乳腺癌患者發(fā)生同步（診斷時間間隔0個月-6個月）肺癌的風險增加，可能遺傳背景在疾病表型中起重要作用。由于缺乏相關的深入研究，可能的內部機制尚不清楚。

3.5 放療 放療是乳腺癌術后綜合治療的重要手段，可抑制乳腺癌的復發(fā)。然而，放療也是乳腺癌患者再發(fā)SPLC的獨立危險因素。2021年，四川大學華西醫(yī)院車國衛(wèi)教授團隊對17項回顧性研究的513,344例乳腺癌患者進行了meta分析，表明接受放療比不接受放療的患者發(fā)生SPLC的風險增加了40%，并進一步證實放療僅增加同側肺癌發(fā)生的風險（RR=1.27, 95%CI: 1.10-1.45,P=0.001）[9]，這與我們在臨床中觀察到的結果一致。

乳腺癌治療后發(fā)生SPLC的風險受放射技術、放射距離、放射劑量的影響。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)放射距離＞3 cm時，繼發(fā)性肺癌風險降低；切向野容積調強放射治療（tangential field intensity modulated radiotherapy, 2F-IMRT）繼發(fā)性癌癥的風險低于多野容積調強放射治療（multiple field intensity modulated radiotherapy, 6F-IMRT）和容積調強放射治療（volumetric modulated arc therapy, VMAT）。質子束放療（proton beam radiotherapy, PBRT）與三維適形放療（3-dimensional conformal radiation, 3DCRT）、IMRT相比，第二次癌癥的發(fā)生風險較低[45,46]。在乳腺癌后的肺癌研究中，有證據(jù)[47]表明隨著劑量的增加，風險會增加。隨著放射治療技術的顯著進步，放療對后續(xù)肺癌發(fā)展的影響可能會降低甚至消失。

有學者[48-51]提出了一些降低胸部放療患者放射性肺損傷發(fā)生率的方法，如深吸氣呼吸控制技術、大劑量近距離治療加玻尿酸注射和放射性保護劑（如碳化鈮、含硒聚合物藥物）。適當考慮采取一些保護性措施，以減少正常肺組織的暴露和放射性肺損傷的發(fā)生率。

3.6 化療 大約70%的乳腺癌患者接受術后輔助化療或新輔助化療，大多數(shù)化療藥物具有致癌作用，如烷基化劑（環(huán)磷酰胺）和阿霉素。這些化療藥物不僅可以直接損傷DNA和核糖核酸（ribonucleic acid, RNA），還可以降低癌癥患者的免疫功能，導致隨后發(fā)生其他惡性腫瘤。

然而，多項研究[5,9,52]發(fā)現(xiàn)化療降低了乳腺癌患者再發(fā)SPLC的風險，起到了保護作用。推測這一現(xiàn)象可能有以下原因：①化療是一種全身抗腫瘤治療，可以殺死全身的腫瘤細胞；②有一個部分用于乳腺癌和肺癌的化療藥物重疊，如用于乳腺癌化療的紫杉醇、多西他賽、吉西他濱，對肺癌也有一定的治療或抑制作用；③與未接受化療的乳腺癌患者相比，接受化療的患者更容易發(fā)生晚期乳腺癌，預后較差，由于生存期短，發(fā)生后續(xù)原發(fā)癌的風險較低。

3.7 其他 其他因素也可能對乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的風險產(chǎn)生影響，如乳腺癌分期、酒精等。Liu等[41]發(fā)現(xiàn)乳腺癌T4、N1、M1分期是發(fā)生SPLC相關的重要危險因素。酒精則與肺癌、乳腺癌的患病率和死亡率呈顯著正相關[53]。

4 總結和展望

隨著乳腺癌患者生存期的延長，合并SPLC的患者數(shù)量不斷增加，這一現(xiàn)象逐漸引起了胸外科和腫瘤科醫(yī)師的廣泛關注。

通過對以上問題的探討，本文發(fā)現(xiàn)：①女性乳腺癌患者再發(fā)SPLC的風險顯著增加；②機體可能通過基因、配體-RAGE軸、雌激素、煙草、放療等機制促進SPLC的發(fā)生；③應嚴格進行乳腺癌診斷后的肺部評估，尤其是50歲-59歲和乳腺癌診斷后3年-5年的患者；④吸煙是增加后續(xù)原發(fā)性肺癌的獨立危險因素，戒煙刻不容緩；⑤放療增加后續(xù)原發(fā)性肺癌的發(fā)生危險，應進行個體化治療，注意放射技術、放射距離、放射劑量等的選擇，并采取一些保護性措施；⑥化療、ER陽性和PR陽性是保護性因素，符合條件時積極進行化療和內分泌治療。

目前對乳腺癌再發(fā)SPLC發(fā)病機制的研究較局限，未來的研究可以深入全面地闡明這一領域，盡早實現(xiàn)臨床的精準早期干預，減少SPLC的發(fā)生風險。