徐利娟 陳應(yīng)泰 王梅

在我國(guó)，肺癌發(fā)病率和死亡率居各類惡性腫瘤首位[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的80%以上。超過(guò)一半的肺癌患者首診時(shí)被診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌[2]。腦同肺、肝和骨骼均為NSCLC的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位[3]，大部分NSCLC患者最終會(huì)發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移（brain metastases, BM）。BM是NSCLC常見(jiàn)且具有破壞性的并發(fā)癥，極大程度降低了患者的生活質(zhì)量，NSCLC BM患者的5年生存率約為2.9%[4]。目前針對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的主流療法為局部治療，如手術(shù)和放射治療（radiotherapy, RT），后者包括立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SBRT）和全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT），但效果并非十分理想。近年來(lái)應(yīng)用于肺癌治療的免疫藥物逐步增多，程序性死亡受體-1（programmed death protein-1, PD-1）和程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑也被推薦為晚期NSCLC一線免疫治療藥物[5]。免疫系統(tǒng)在RT的抗癌功效中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，二者聯(lián)合使用可以改善黑色素瘤患者BM預(yù)后，但在NSCLC BM的應(yīng)用上仍處于探索階段。目前，免疫療法與RT聯(lián)合使用對(duì)患者總生存期及安全獲益程度仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在通過(guò)對(duì)RT+IT與單獨(dú)RT比較的相關(guān)結(jié)局進(jìn)行meta分析，以探討兩者之間的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed、EMBASE、Cochrane等，檢索時(shí)限為2022年5月1日以前發(fā)表的相關(guān)研究。英文檢索詞：“NSCLC”“brain metastasis”“radiotherapy”“immunotherapy”“immune checkpoint inhibitors”“PD-1”“PD-L1”采用主題詞與自由詞結(jié)合方法檢索，中文檢索詞：“非小細(xì)胞肺癌”、“腦轉(zhuǎn)移”、“放射療法”和“免疫療法”。同時(shí)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)以確保納入研究盡可能全面。語(yǔ)言限制為英文和中文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為有1個(gè)或多個(gè)BM的NSCLC患者；②所有患者均接受腦部放療；③至少一組患者使用PD-L1、PD-1或細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）免疫藥物治療；④研究結(jié)果包括OS、顱內(nèi)局部控制（intracranial local control, LC）或顱內(nèi)遠(yuǎn)距離的比例大腦控制（intracranial distant brain control, DBC）和放射性壞死/治療相關(guān)影像學(xué)改變（radiation necrosis/treatment related imaging change,RN/TRIC）。排除無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、會(huì)議摘要和病例報(bào)告等。

1.3 提取數(shù)據(jù) 由兩名研究者獨(dú)立提取納入研究的相關(guān)信息：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)別、組別、患者人數(shù)、原位癌類型、腦放療類型、免疫治療藥物、中位隨訪時(shí)間、各組別發(fā)生結(jié)局人數(shù)及總數(shù)或各結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值HR及95%CI等。效應(yīng)值從納入文獻(xiàn)直接提取或通過(guò)Kaplan-Meier曲線計(jì)算[6]。若納入文獻(xiàn)同時(shí)計(jì)算了單因素和多因素HR值，則提取包含信息較多的多因素結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 結(jié)果采用HR及95%CI進(jìn)行評(píng)估。異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)和P值進(jìn)行判斷，當(dāng)P≤0.1或I2≥50%時(shí)認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型。比較RT+IT組與單獨(dú)RT治療組的療效和安全性，并根據(jù)RT與IT治療時(shí)間間隔，將RT+IT組分為同步治療組和序貫治療組，同步治療組時(shí)間間隔為1周-3個(gè)月。對(duì)于文獻(xiàn)≥3篇的組別按照國(guó)別和是否調(diào)整做亞組分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖評(píng)價(jià)，并進(jìn)行敏感性分析評(píng)估結(jié)果穩(wěn)定性。采用評(píng)價(jià)隊(duì)列研究質(zhì)量的紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）評(píng)估納入研究的質(zhì)量[7]。NOS表包含9個(gè)項(xiàng)目，滿分9分，6分及以上認(rèn)為質(zhì)量較高可納入分析。所有分析均采用 Stata 16.0軟件進(jìn)行分析，除特殊說(shuō)明外，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed、EMBASE、Cochrane共檢索中英文文獻(xiàn)1,980篇，排除重復(fù)、不相關(guān)、會(huì)議摘要、數(shù)據(jù)不全及綜述性文獻(xiàn)后，最終共納入17篇文獻(xiàn)。具體檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖 1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 The studies searching flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入17篇文獻(xiàn)[8-24]共涉及2,636例患者。研究國(guó)別主要為美國(guó)。10篇文獻(xiàn)研究OS結(jié)局，8篇文獻(xiàn)研究RN/TRIC結(jié)局，6篇文獻(xiàn)關(guān)于DBC結(jié)局，3篇文獻(xiàn)關(guān)于LC結(jié)局。中位隨訪時(shí)間跨度為4.4個(gè)月-29.9個(gè)月。納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分均高于6分，故納入所有文獻(xiàn)進(jìn)行分析。見(jiàn)表1。

2.3 RT+IT組和RT組比較的meta分析結(jié)果 共7篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與OS的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示RT+IT治療組的OS與RT治療組無(wú)顯著差異（HR=0.85, 95%CI: 0.52-1.38,I2=73.9%,P異質(zhì)性=0.001）；5篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與DBC的關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)兩組間DBC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.04, 95%CI:0.55-1.05,I2=80.5%,P異質(zhì)性＜0.001）；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與LC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，RT+IT治療組LC優(yōu)于RT治療組（HR=0.46, 95%CI: 0.22-0.94,I2=22.2%,P異質(zhì)性=0.276）；5篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與RN/TRIC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示RT+IT組發(fā)生R N/TR IC風(fēng)險(xiǎn)高于RT組（HR=1.72, 95%CI:1.12-2.65,I2=40.2%,P異質(zhì)性=0.153）。詳見(jiàn)圖2。

2.4 RT+IT同步治療組和序貫組比較的meta分析結(jié)果 共5篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與OS的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示同步治療組的OS與序貫治療組無(wú)顯著差異（HR=0.62, 95%CI: 0.27-1.43,I2=74.7%,P異質(zhì)性=0.003）；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與DBC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示同步治療組DBC優(yōu)于序貫治療組（HR=0.77,95%CI: 0.62-0.96,I2=80.5%,P異質(zhì)性＜0.001）；3篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組與RN/TRIC的關(guān)聯(lián)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩組間RN/TRIC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.72, 95%CI: 0.85-3.47,I2=0%,P異質(zhì)性=0.388）。詳見(jiàn)圖3。

2.5 發(fā)表性偏倚及敏感性分析 研究數(shù)量＞3篇時(shí)采用漏斗圖評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。對(duì)于文獻(xiàn)數(shù)≤3篇的結(jié)局不再進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析評(píng)價(jià)。RT+ICI和單獨(dú)RT組比較中，OS、DBC和RN/TRIC結(jié)局的漏斗圖基本對(duì)稱，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，其余組也未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析結(jié)果顯示，刪除任一篇文獻(xiàn)對(duì)剩余文獻(xiàn)合并效應(yīng)值均無(wú)明顯影響，證實(shí)了本研究最終結(jié)果的穩(wěn)定性。見(jiàn)圖4。

圖 2 RT+IT組 vs RT組各結(jié)局的森林圖。A：OS；B：DBC；C：LC；D：RN/TIRC。Fig 2 Forrest of RT+TT vs RT. A: OS; B: DBC; C: LC; D: RN/TIRC.

圖 3 RT+IT同步治療組 vs RT+IT序貫治療組各結(jié)局的森林圖。A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 3 Forrest plot of synchronous treatment group vs RT+IT sequential treatment group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

圖 4 RT+IT組 vs RT組各結(jié)局的敏感圖 A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 4 Sensitivity plot of RT+IT vs RT group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

3 討論

本研究納入17篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)RT聯(lián)合IT對(duì)NSCLC BM患者的療效和安全性。就RT+IT組和單獨(dú)RT組的比較而言，RT與IT聯(lián)合使用并未顯著改善患者的OS和DBC，但RT+IT組LC優(yōu)于RT組，發(fā)生RN/TRIC的風(fēng)險(xiǎn)高于RT組，說(shuō)明對(duì)于單獨(dú)放療組，聯(lián)合治療組局部進(jìn)展控制得到改善，但是放射性壞死的副作用增加；就RT+IT同步治療組和RT+IT序貫治療組比較而言，兩組間OS與RN/TRIC無(wú)顯著差異，但RT+IT同步治療組DBC優(yōu)于序貫治療組。

同Shepard[17]的研究結(jié)果相似，本研究也并未發(fā)現(xiàn)RT聯(lián)合IT可改善患者OS。但有之前一項(xiàng)meta分析[25]顯示RT聯(lián)合IT治療可提高BM患者的生存率，考慮到該meta分析中納入了會(huì)議摘要，本研究?jī)H納入已發(fā)表文獻(xiàn)，并更新了相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)，生存率與隨訪時(shí)間相關(guān)，不同研究間隨訪時(shí)間差別較大，因此可能導(dǎo)致了觀察結(jié)局的不同，這一結(jié)果仍需要大樣本量及前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

表 1 研究人群基本特征Tab 1 General characteristics of the included studies

之前有研究[26,27]發(fā)現(xiàn)RT通過(guò)多種機(jī)制與IT產(chǎn)生協(xié)同作用，包括刺激腫瘤抗原的釋放、增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的活化、增加血腦屏障的通透性和上調(diào)IT靶向的細(xì)胞表面分子。兩項(xiàng)主要涉及黑色素瘤患者的回顧性研究[28,29]表明，RT與IT同步治療可使相關(guān)的疾病結(jié)果有所改善。然而，鑒于正常組織也表達(dá)PD-L1以防止T細(xì)胞介導(dǎo)的正常組織損傷[30]，因此仍然存在同時(shí)進(jìn)行RT和IT也可能導(dǎo)致癥狀性毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的擔(dān)憂。RT的主要嚴(yán)重副作用是RN/TRIC。一項(xiàng)回顧性研究[31]表明SRS與并發(fā)ICI可能會(huì)改善黑色素瘤患者的治療結(jié)果，但可能會(huì)以增加發(fā)生癥狀性放射性壞死（radiation necrosis, RN）的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)。Martin 等[11]也發(fā)現(xiàn)接受RT和IT治療的患者更容易出現(xiàn)RN，這一結(jié)果在另外兩項(xiàng)meta分析[25,32]中也得到證實(shí)。盡管RN的發(fā)病機(jī)制尚未完全確定，但可能與促炎機(jī)制的激活、血管損傷和血管生成異常有關(guān)。

綜上所述，RT聯(lián)合IT并未顯著改善患者的OS，同時(shí)使患者暴露于較高的RN/TRIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中，因此建議慎重使用該聯(lián)合治療方案，對(duì)于是否對(duì)不同類型肺癌患者的治療結(jié)局不同，仍需要后期RCT試驗(yàn)證實(shí)。目前有兩項(xiàng)II期試驗(yàn)（NCT04291092、NCT04787185）正在研究RT聯(lián)合IT治療的臨床結(jié)果。還有一項(xiàng)II期試驗(yàn)（NCT04650490）正在研究SRS后進(jìn)行IT與SRS前進(jìn)行IT治療的結(jié)局差異。這些II期試驗(yàn)的結(jié)果將為NSCLC BM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療提供啟示。

本研究也存在局限性。首先，本研究結(jié)局均與隨訪時(shí)間相關(guān)，時(shí)間越長(zhǎng)可能結(jié)局發(fā)生率相應(yīng)增高，如RN可能在放療后6個(gè)月-30個(gè)月出現(xiàn)，但納入研究的中位隨訪時(shí)間存在差異，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏差。其次，納入的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，不同研究對(duì)照體系不同，導(dǎo)致結(jié)果有偏差。第三，雖然本研究中同步治療組的時(shí)間間隔可以為1周-3個(gè)月，但聯(lián)合RT加ICI組的時(shí)間間隔不能標(biāo)準(zhǔn)化，因?yàn)榇蠖鄶?shù)原始研究沒(méi)有定義這個(gè)時(shí)間間隔。最后，RT和IT分別有很多種類，但是由于相關(guān)研究較少，不能進(jìn)一步分析不同種類對(duì)結(jié)局效應(yīng)的影響。但是由于目前缺乏前瞻性的RCT研究支持RT聯(lián)合IT在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的作用，本研究分析可以為今后開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）以及臨床實(shí)踐提供理論證據(jù)。

Author contribution

Xu LJ and Wang M conceived the project and supervised the experiments. Chen YT and Wang M conducted the experiments. Xu LJ performed the data analysis. Xu LJ and Chen YT drafted the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.