肖婷 暴嘉麗 劉湘寧 黃慧 周紅剛

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一種病因不明的罕見慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺炎，其生存率甚至低于某些癌癥，自診斷時起中位生存期僅有2年-4年。盡管IPF的病因不明，但我們已經(jīng)知道吸煙或二手煙、年齡大、職業(yè)暴露相關(guān)的環(huán)境因素被認(rèn)為是增加IPF患者發(fā)病和進展的可能性風(fēng)險因素。IPF的發(fā)生和進展會導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性的巨大改變，使肺泡氣體交換受損，肺功能下降，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。目前僅有兩種上市的抗肺纖維化藥物—吡非尼酮和尼達尼布，它們一定程度上能夠延緩IPF患者的疾病進展并延長生存期，但無法逆轉(zhuǎn)肺纖維化。肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥類型，約85%的肺癌為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。早在1965年就有人提出IPF和肺癌之間存在一定的聯(lián)系。近些年，人們發(fā)現(xiàn)吸煙史、高齡、男性等可能是IPF患者發(fā)生肺癌，主要是NSCLC的重要危險因素，此外，IPF本身也被認(rèn)為是一種誘導(dǎo)肺癌發(fā)生的獨立危險因素，被視為癌前病變。IPF人群中肺癌的發(fā)生率也逐漸升高，據(jù)報道，IPF合并肺癌的發(fā)生率為2.8%-48%，IPF患病3年后的累積肺癌發(fā)病率超過80%。肺癌通常發(fā)生于IPF患者的肺外周區(qū)域，與蜂窩狀相關(guān)病變部位相重合，從蜂窩區(qū)域或在蜂窩和非纖維化區(qū)域之間的邊界發(fā)展。最近在IPF合并肺癌方面的研究集中在識別IPF和肺癌之間的共同分子途徑及尋找有效的治療手段，以便更好地管理和治療這兩種疾病的患者。本文主要通過分析兩種疾病共同的分子靶點和分子機制，總結(jié)幾個主要信號通路在IPF和NSCLC中的作用機制，歸納靶向這些信號通路的在研藥物，以了解這些可能有助于IPF合并NSCLC患者治療的潛在方法。

1 IPF和NSCLC的共同致病機制分析

IPF和NSCLC之間存在很多相同或相似的分子機制或疾病特點，如肺纖維化中存在肌成纖維細胞的活化和增殖，LC中癌癥相關(guān)成纖維細胞的激活和增殖也能促進LC的進展，IPF和NSCLC疾病進展中都存在一些生長因子、細胞因子和細胞外基質(zhì)蛋白的改變等。為了進一步明確IPF和NSCLC之間可能存在共同的分子靶點和機制，我們利用GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索了IPF和NSCLC的分子靶點，IPF相關(guān)分子靶點3,339個，NSCLC相關(guān)分子靶點4,117個，對兩種疾病的靶點進行維恩分析后有1,584個共同的分子靶點。隨后我們對這些共同的分子靶點進行了KEGG富集分析，這些分子靶點主要參與了PI3K/AKT/mTOR信號通路、細胞因子及JAK/STAT信號通路、凝血級聯(lián)和鈣離子信號通路、炎癥免疫相關(guān)信號通路以及癌癥、感染相關(guān)通路，還涉及細胞的凋亡、衰老、自噬、黏附、細胞周期、耐藥等細胞生物學(xué)功能。本文主要針對幾個常見信號通路在IPF和NSCLC中的作用機制及針對IPF-NSCLC的潛在治療藥物進行總結(jié)和探討。

2 IPF-NSCLC中的關(guān)鍵信號通路及潛在治療藥物

2.1 PI3K-AKT-mTOR信號通路

2.1.1 PI3K-AKT-mTOR信號通路在IPF中的功能 PI3K-AKTmTOR信號通路參與調(diào)節(jié)細胞生長、運動、增殖、代謝和存活等多種生物學(xué)功能，是細胞的核心信號通路之一[1]。PI3K家族可分為I、II、III三類，I類PI3K包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四種亞型[2]，其中PI3Kα和PI3Kγ通常在人肺成纖維細胞中表達且在肺部疾病中上調(diào)或突變[3]，PI3Kγ通常在IPF患者的肺成纖維細胞中過度表達[4]。AKT可被上游的PI3K蛋白激活發(fā)生磷酸化。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AKT也包含三個成員，分別是AKT1、AKT2和AKT3。AKT1和AKT2亞型主要參與調(diào)控肺纖維化。AKT1在肺纖維化中可通過調(diào)節(jié)線粒體來增強肺泡巨噬細胞的凋亡抗性，而AKT2的缺失可阻礙博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化和炎癥的發(fā)生[5]。PI3K-AKT-mTOR信號通路參與肺纖維化發(fā)生發(fā)展的多個階段。在肺泡上皮細胞損傷后，PDGFR的活化可激活PI3K/AKT進而調(diào)控肺上皮細胞的凋亡和衰老以及上皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）過程。在肺成纖維細胞中PI3K/AKT可以被Wnt和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）通路共激活并調(diào)控下游mTOR、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）以及FOX家族的表達或活化進而上調(diào)肺纖維化中α-SMA的表達和肌成纖維細胞的活化促進肺纖維化的發(fā)生和進展[6]。由于PI3K-AKTmTOR信號通路在調(diào)控肺纖維化進展中發(fā)揮著重要作用，因此，靶向PI3K-AKT-mTOR信號通路將成為治療IPF的藥物開發(fā)的新策略。

2.1.2 PI3K-AKT-mTOR信號通路在NSCLC中的作用 自PI3K在腫瘤中的功能被發(fā)現(xiàn)以來，PI3K信號通路的激活已被證實是調(diào)控癌癥發(fā)展的核心。在NSCLC中，PI3K-AKT-mTOR通路也在調(diào)控腫瘤的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用[7]。在NSCLC患者中常見PIK3CA的體細胞突變和異常擴增。在一項針對1,144例NSCLC患者的二代測序研究[8]中發(fā)現(xiàn)，3.7%的患者存在PIK3CA的突變，其中肺鱗癌患者占8.9%，肺腺癌患者有2.9%。日本研究者[9]對86種NSCLC細胞系和356個NSCLC患者的腫瘤組織進行了PIK3CA突變和擴增的檢測，細胞系中PIK3CA突變和擴增的比例占12.8%，而腫瘤組織中的突變和擴增比例占19.1%，這項研究中同樣發(fā)現(xiàn)肺鱗狀細胞癌（33.1%）的PIK3CA的擴增比例高于肺腺癌（6.2%）。PIK3CA的突變或擴增能夠增強AKT的活性。在大多數(shù)的NSCLC患者中存在AKT的活性增強，在一項研究[10]中研究者通過免疫組化的方法檢測了NSCLC腫瘤組織中AKT的表達，結(jié)果顯示，51%的腫瘤組織中存在AKT的高表達。AKT活性的增加還與AKT通路的激活和mTOR的上調(diào)顯著相關(guān)。作為PI3K-AKT的下游通路，在NSCLC腫瘤中mTOR的磷酸化水平也顯著升高，約有90%的肺腺癌患者、60%的大細胞癌患者和40%的鱗狀細胞癌患者mTOR的磷酸化水平升高[11]。此外，還有研究[12]表明，PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的突變相關(guān)，表明PI3K/AKT通路的激活可能會導(dǎo)致NSCLC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥。因此，對于NSCLC的治療來說，PI3K-AKT-mTOR信號通路也是一個有潛力的治療靶點。

圖 1 IPF和NSCLC分子靶點的維恩分析Fig 1 Venn analysis of IPF and NSCLC molecular targets. IPF:idiopathic pulmonary fibrosis; NSCLC: non-small cell lung cancer.

2.1.3 靶向PI3K-AKT-mTOR信號通路的潛在IPF-NSCLC治療藥物 目前已有許多PI3K、AKT和mTOR的特異性抑制劑正在開發(fā)中，并且有一些抑制劑已經(jīng)分別在NSCLC和IPF的治療上進入臨床試驗階段，大多數(shù)的PI3K-AKTmTOR通路抑制劑僅在NSCLC或IPF一種疾病中開展了臨床前或臨床試驗階段的研究，但仍有少數(shù)藥物在NSCLC和IPF的治療中均有報道。PX-886是一種泛PI3K抑制劑，在一項PX-886聯(lián)合多西他賽的I期臨床試驗[13]中，1例PIK3CA突變的NSCLC患者在停用多西他賽后對繼續(xù)使用PX-866的反應(yīng)延長。一項臨床前的研究[14]報道了PX-866可以在體內(nèi)抑制轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α, TGF-α）誘導(dǎo)的肺纖維化的進展。雷帕霉素，也稱為西羅莫司，是一種口服的mTOR抑制劑，在與阿法替尼聯(lián)用的臨床試驗中顯示出西羅莫司顯著的毒性，在與化療藥物培美曲塞的聯(lián)合用藥的臨床試驗中西羅莫司則顯示出了潛在的抗腫瘤活性。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)mTOR靶點在肺纖維化的治療中也尤為重要。因此，mTOR抑制劑也被用于肺纖維化的臨床前研究。已報道，mTOR抑制劑雷帕霉素可改善博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，并可以預(yù)防和抑制由TGF-α的表達和增強EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的進行性肺纖維化的進展[15]。一項雷帕霉素治療肺纖維化的臨床試驗研究[1]正在進行中，研究結(jié)果尚未公開。但在另一項肺癌治療的臨床研究[16]中觀察到與雷帕霉素相關(guān)的3級或4級不良反應(yīng)。PX-866和雷帕霉素將來可能成為IPF合并NSCLC的潛在治療藥物，其有效性還需更多的臨床數(shù)據(jù)的支持，且他們可能造成的不良反應(yīng)和危險因素不容忽視。

2.2 JAK-STAT信號通路 JAK-STAT信號通路主要包含胞外配體、配體的結(jié)合受體、JAK激酶以及STAT家族蛋白四個部分，胞外配體通常是細胞因子、生長因子或干擾素，JAK激酶家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成，STAT家族則包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6共7個成員。JAK-STAT通路的激活起始于胞外配體與受體的結(jié)合，誘導(dǎo)受體二聚化，受體的活化可使JAK磷酸化，磷酸化的JAK進一步磷酸化STAT蛋白，磷酸化的STAT蛋白可形成同源二聚或異源二聚體并轉(zhuǎn)位至細胞核內(nèi)發(fā)揮功能。JAK-STAT信號通路的激活可調(diào)控對細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的多個細胞過程，進而參與癌癥、炎癥、自身免疫性疾病和肺纖維化等疾病的進展。

2.2.1 JAK-STAT信號通路與肺纖維化 JAK-STAT信號通路異常激活以及關(guān)鍵蛋白的過表達能夠促進肺纖維化的疾病進程。已有報道證明，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型的肺組織中存在JAK1、JAK2、STAT1和STAT3等蛋白的過表達或磷酸化水平升高。JAK1和STAT1主要定位于博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的炎癥細胞和肺上皮細胞中，在肺纖維化小鼠的肺組織中可檢測到JAK1和STAT1蛋白及其活性形式的高表達[17]。在IPF患者中，JAK2主要分布于增生的II型肺泡上皮細胞、成纖維細胞、內(nèi)膜和小肺動脈中膜，且JAK2及其磷酸化形式在IPF患者的肺組織中的表達均明顯增加[18]。STAT3主要在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的肺泡巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和中性粒細胞中分布較高，其磷酸化形式也存在于肌成纖維細胞和肺泡巨噬細胞中[19]。在IPF患者中，STAT3存在于小肺動脈、增生的肺泡細胞和成纖維細胞中，在IPF患者的致密纖維化區(qū)域的肺動脈細胞、肌成纖維細胞和肺泡上皮細胞的細胞核中可檢測到高水平的p-STAT3[20]。肺纖維化中JAK-STAT信號通路的異常激活參與調(diào)控肺纖維化進展的多個生物學(xué)過程，包括促進成纖維細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（fibroblast to mesenchymal transition,FMT），促進EMT，促進肺泡上皮細胞的衰老和凋亡及抑制肌成纖維細胞的凋亡和自噬等。JAK-STAT通路在肺纖維化中的重要性使其成為肺纖維化治療上一個有吸引力的目標(biāo)，靶向JAK-STAT信號通路治療肺纖維化將在未來的臨床研究中得到證明。

2.2.2 JAK-STAT信號通路與NSCLC JAK-STAT通路的異常與包括LC在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，參與腫瘤的增殖分化、細胞凋亡、免疫逃逸、血管新生、癌細胞干性、耐藥性和侵襲轉(zhuǎn)移等多個過程。STAT3的表達與NSCLC的組織分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，已有研究證實在NSCLC的腫瘤組織中STAT3的表達相較于癌旁組織明顯升高，低分化及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中STAT3的表達也高于高分化和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。還有研究[21]發(fā)現(xiàn)，STAT3的磷酸化與EGFR的異?；罨捅磉_呈正相關(guān)，這也與腫瘤的生長和侵襲能力具有一定的相關(guān)性。STAT3的磷酸化與腫瘤細胞的凋亡呈負(fù)相關(guān)，JAK-STAT通路的激活可上調(diào)下游抗凋亡蛋白和增殖相關(guān)蛋白的過度表達，從而增強肺癌細胞的抗凋亡能力和增殖能力。近年來，JAKSTAT3通路已經(jīng)成為肺癌靶向治療的新靶點，為LC的治療提供了新的方向。

2.2.3 靶向JAK-STAT信號通路的IPF-NSCLC潛在治療藥物 靶向JAK-STAT信號通路的抑制劑主要包括激活配體的抑制劑、配體相關(guān)受體的抑制劑、JAK抑制劑以及STAT抑制劑等。目前也不乏有靶向該通路的藥物已經(jīng)上市，如IL-6單克隆抗體司妥昔單抗和托珠單抗以及JAK抑制劑托法替尼、巴瑞替尼和魯索替尼等。然而，目前報道的同時對肺纖維化和LC有治療效果的抑制劑或藥物仍然非常有限。魯索替尼是一種已上市的JAK1/2選擇性抑制劑。在NSCLC的臨床前研究中已經(jīng)證明魯索替尼能夠通過抑制STAT3的活化，恢復(fù)肺癌細胞對順鉑化療的敏感性，增強細胞的凋亡并抑制腫瘤生長。魯索替尼治療NSCLC患者的臨床結(jié)果喜憂參半。在魯索替尼聯(lián)合培美曲塞與順鉑以及魯索替尼聯(lián)合厄洛替尼的臨床研究中均未展現(xiàn)出臨床益處或未達到療效終點[22]。但在一項魯索替尼聯(lián)合阿法替尼的IB期臨床研究[23]中，有23%的患者實現(xiàn)了部分緩解，疾病控制率達到93%，且耐受性良好。盡管還沒有魯索替尼在肺纖維化方面的臨床研究，但在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中使用魯索替尼可顯著改善小鼠的肺纖維化病變并降低纖維化分子標(biāo)志物的水平[24]。一種靶向STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑C188-9已被報道可通過靶向抑制STAT3的磷酸化下調(diào)下游抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和增殖相關(guān)蛋白Survivin和Cyclin的表達，抑制肺癌細胞A549的增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡，進而抑制小鼠腫瘤的生長[25]。在肺纖維化中也有報道稱C188-9能夠抑制STAT3并促進BLM誘導(dǎo)的纖維化小鼠模型中纖維化標(biāo)志物的減少，并可減弱TGF-β誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的原代肺成纖維細胞的FMT[26]。JSI-124也稱葫蘆素I，是從葫蘆科植物中分離出的一種三萜類分子，已有研究[27]表明其可通過抑制EKR激活及mTOR和STAT3的磷酸化誘導(dǎo)肺癌A549細胞的凋亡和自噬。在肺纖維化的研究中，JSI-124可對p-JAK2和p-STAT3產(chǎn)生雙重抑制從而降低肺成纖維細胞的FMT和肺泡上皮細胞的EMT，并且能夠在BLM誘導(dǎo)的大鼠纖維化中抑制纖維化標(biāo)志物的表達[28]。盡管上述抑制劑分別在LC和肺纖維化中顯示出了治療作用，但其在肺纖維化合并LC患者中的治療作用尚需更多的臨床評估來證實。

2.3 凝血級聯(lián)與蛋白酶激活受體

2.3.1 凝血級聯(lián)與蛋白酶激活受體在肺纖維化中的作用 在肺纖維化疾病發(fā)生發(fā)展的早期階段，肺組織損傷后會激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，促發(fā)血小板的活化，隨后局部分泌可溶性介質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加。血液中的促凝血因子（如TF、FVII、FXa和凝血酶等）可激活肺成纖維細胞或上皮細胞中的PARs受體促進肺成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變，細胞外基質(zhì)的積累以及肺上皮細胞的EMT。已有報道，F(xiàn)Xa以PAR1依賴的方式誘導(dǎo)肌成纖維細胞分化和TGF-β活化，還可通過PAR2誘導(dǎo)成纖維細胞的促纖維化作用。FVIIa則可通過PAR2刺激人肺成纖維細胞的增殖和ECM產(chǎn)生。凝血酶等促凝血因子還可以誘導(dǎo)幾種促纖維化因子的分泌，包括TGF-β、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor, CTGF）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、單核細胞趨化蛋白-1和白細胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等。因此，上皮損傷引起的凝血激活已經(jīng)逐漸被認(rèn)為是纖維化肺疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵因素。此外，與普通人相比，IPF患者更容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，具有這種血栓前狀態(tài)的患者疾病的嚴(yán)重程度更高，死亡風(fēng)險增加[29]。凝血因子及其受體在IPF中的潛在重要性進一步強調(diào)了靶向該機制對于開發(fā)治療肺纖維化藥物的潛力。

2.3.2 凝血級聯(lián)與蛋白酶激活受體在NSCLC中的作用 早在一個多世紀(jì)以前人們就發(fā)現(xiàn)凝血級聯(lián)引起的靜脈血栓形成與癌癥的進展密切相關(guān)，血栓形成與癌癥的相關(guān)患病率為10%-20%。凝血酶通過激活血小板還可促進腫瘤聚集、黏附、生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，從而導(dǎo)致腫瘤的惡性程度增加[30]。凝血酶通過激活PAR1受體在腫瘤的發(fā)生、炎癥和轉(zhuǎn)移擴散中發(fā)揮重要作用。Zhao等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶通過PAR1介導(dǎo)的核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）信號級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)NSCLC細胞VM的形成，而這一作用在PAR1敲除的細胞中被消除。且凝血酶、PAR1的表達水平與NSCLC患者的預(yù)后密切相關(guān)。另有研究[32]報道，依諾肝素可通過靶向抑制PAR1干擾其下游的兩條主信號通路MAPK/ERK和PI3K/AKT的激活抑制NSCLC的增殖和遷移，因此依諾肝素也可能有望作為傳統(tǒng)LC化療的輔助手段。PAR2也是PARs家族的主要成員之一，其激活配體為胰蛋白酶等，已有研究[33]表明，抑制PAR2的活化可減弱ERK介導(dǎo)的NSCLC EMT和PD-L1的表達從而逆轉(zhuǎn)奧希替尼耐藥。PAR2在肺腺癌中還可促進Slug介導(dǎo)的EMT而誘導(dǎo)肺腺癌細胞的遷移[34]。Wu等[35]的研究還證明PAR2啟動子的低甲基化可上調(diào)PAR2基因的表達進而促進肺腺癌的進展。因此，靶向凝血酶及PARs也是LC治療的有潛力的靶點。值得注意的是，不少研究還發(fā)現(xiàn)TGF-β/ALK5和PAR1/PAR2之間存在信號串?dāng)_，既可調(diào)控纖維化的進展也能夠控制癌癥的惡性演進。

2.3.3 靶向蛋白酶激活受體的IPF-NSCLC潛在治療藥物目前針對凝血級聯(lián)及PARs家族的藥物并不是很多。靶向凝血酶的已上市藥物有華法林和達比加群等，盡管有研究表明達比加群可以抑制肺成纖維細胞的增殖、膠原沉積和ECM形成[36]，但尚未有達比加群治療LC方面的研究。已上市的PAR1抑制劑僅有Vorapaxar一種藥物，此外還有一些臨床前研究階段的PAR1抑制劑，僅P1pal-12S報道了其在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中的作用[37]。PAR2抑制劑尚無已上市藥物，但Lin等[38]的研究報道了一種PAR2抑制劑P2pal-18S在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中的作用。PAR2可以通過反式激活EGFR誘導(dǎo)EGFR對吉非替尼等靶向藥物的耐藥，而PAR2抑制劑P2pal-18S則通過抑制PAR2的激活增加肺癌細胞對吉非替尼的敏感性，逆轉(zhuǎn)肺癌細胞耐藥[39]。由此可見，PAR2抑制劑未來可能是IPF-LC治療的潛在藥物。

2.4 免疫檢查點［程序性死亡分子-1（programmed cell death-1, PD-1）及其主要配體（programmed cell death ligand 1, PD-L1）］

2.4.1 IPF中的免疫檢查點 免疫檢查點在腫瘤細胞的免疫逃逸中至關(guān)重要，IPF與癌癥在致病機制上有一定的重疊，免疫檢查點在IPF中的潛在作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)。在一項比較IPF患者與健康對照者的可溶性PD-L1血清水平的初步研究[40]中，在IPF患者中觀察到PD-L1的表達增加了3倍。而對IPF肺組織換件的免疫組化分析中也發(fā)現(xiàn)，12例患者中的9例患者肺組織中可檢測到PD-L1的表達。也有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IPF患者外周血中PD-L1的表達未增加，但外周血和肺組織中T淋巴細胞的PD-1表達顯著增加。CD4+T細胞上的PD-1表達導(dǎo)致STAT3上調(diào)和隨后的IL-17A和TGF-β的表達，而阻斷PD-1/PD-L1軸可下調(diào)CD4+STAT3介導(dǎo)的IL-17A和TGF-β的產(chǎn)生。另外，一項研究[41]還發(fā)現(xiàn)，PD-L1在侵襲性成纖維細胞上的表達也可促進肺纖維化。對成纖維細胞基因敲除PD-L1或用PD-L1抗體處理可顯著抑制成纖維細胞的侵襲、遷移和體內(nèi)膠原蛋白的產(chǎn)生。這些研究都證明了IPF中PD-1和PD-L1的異常表達和免疫調(diào)控對IPF疾病進展的影響。

2.4.2 NSCLC中的免疫檢查點 在腫瘤免疫微環(huán)境中，T細胞需要啟動活化并識別腫瘤細胞，T細胞的活化需要腫瘤細胞和抗原呈遞細胞（antigen presenting cell, APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）受體與T細胞表面的T細胞受體（T cell receptor,TCR）結(jié)合以及APC表面的CD28與T細胞表面的CD28結(jié)合。PD-1是T細胞增殖和功能的抑制劑，在免疫耐受的生理維持以及腫瘤檢測中起著至關(guān)重要的作用。而在腫瘤細胞中存在PD-L1蛋白的表達上調(diào)，腫瘤細胞表面的PD-L1可與T細胞表面的PD-1蛋白結(jié)合后抑制T細胞TCR的下游信號傳導(dǎo)，干擾了MHC呈遞抗原提供的刺激信號，從而抑制T細胞的活化、增殖和細胞因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細胞凋亡，使T細胞無法發(fā)動有效的免疫反應(yīng)而衰竭。因此，抑制PD-1/PD-L1相互作用可以有效地挽救“耗盡”的T細胞的活性，促進抗原表達細胞對它們的激活[42]。

2.4.3 免疫檢查點抑制劑在IPF-NSCLC治療中的應(yīng)用 目前免疫療法已經(jīng)成為LC治療的一種新的治療選擇，免疫檢查點抑制劑也成為最常用的免疫療法藥物，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，如PD-1單克隆抗體納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和PD-L1單克隆抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab）等已廣泛應(yīng)用于晚期/轉(zhuǎn)移性和局部晚期NSCLC患者，臨床數(shù)據(jù)也顯示出它們對生存和預(yù)后的顯著改善[43]。目前雖尚未有免疫檢查點抑制劑直接應(yīng)用于臨床IPF患者的治療，但臨床前的研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑可顯著減輕二氧化硅誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。值得注意的是，在一項病例回顧性研究[44]中報道了利用納武單抗治療IPF合并肺腺癌患者的案例，該患者在初始化療失敗后，接受了納武利尤單抗治療，并獲得了完全的緩解且沒有任何IPF惡化的跡象，對納武利尤單抗的持續(xù)反應(yīng)時間超過1年。在一項納武利尤單抗治療肺鱗癌合并IPF的病例報告[45]中，患者接受納武利尤單抗治療8個月未顯示出明顯的不良反應(yīng)，且疾病得到穩(wěn)定控制。這些成功的案例提示了免疫檢查點抑制劑將是IPF-LC的一種有希望的治療選擇。但是，在LC的治療中免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用一定程度上提高了患者免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的發(fā)生率，因此其對IPF急性加重風(fēng)險的增加仍不容忽視。

3 展望

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，吸煙、男性、高齡等是IPF和LC共同的致病因素，而IPF現(xiàn)也被認(rèn)為是誘發(fā)LC的獨立危險因素，通常在IPF患者緊鄰肺纖維化的區(qū)域外周發(fā)展為肺腫瘤，IPF合并LC尤其是NSCLC的發(fā)病率也越來越高。然而，目前對于IPF合并LC的診斷、管理和治療尚無統(tǒng)一的共識，臨床中，常根據(jù)患者情況采取不同的治療方法，如手術(shù)、化療、靶向治療及抗纖維化治療等，但目前的LC治療手段可能會增加IPF的急性加重的風(fēng)險，尚無有效、公認(rèn)的治療手段，IPF合并LC患者的治療是目前臨床面臨的主要困境之一。研究表明IPF和LC的致病因素和機制存在許多相似性，包括相似的遺傳改變和生物標(biāo)志物以及共同的常見信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活?；贗PF和LC之間共同的分子機制，靶向這些共同的信號通路藥物將成為抗癌和抗肺纖維化的多效藥物，可能對IPF合并LC患者具有潛在的治療作用。然而，目前還缺乏合理的臨床前IPF-NSCLC的藥效評價方法來評價這些靶向共同信號通路的潛在多效藥物對IPF-NSCLC的效果。因此，將來亟需開發(fā)合適的IPF-NSCLC動物模型以及開展更多的臨床研究來發(fā)現(xiàn)IPFNSCLC的治療新策略。