朱悅 戴朝霞

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率居首位的腫瘤[1]，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的肺腺癌患者在歐洲人群中僅占15%，而在亞裔人群中約占50%[2]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制劑的出現(xiàn)，使晚期NSCLC患者的5年生存率提高至15%以上[3,4]。從近年來國內(nèi)外已發(fā)表的研究來看，國內(nèi)針對EGFR突變的NSCLC研究數(shù)量略多于國外，EGFR突變的NSCLC患者對抗PD-1/PD-L1治療低應答或無應答，而且部分國內(nèi)外關(guān)于抗PD-1/PD-L1的臨床研究將EGFR突變的患者排除在外，這些現(xiàn)象一定程度上表明了EGFR突變對NSCLC患者抗PD-1/PD-L1治療的負面影響。但也有個例報道EGFR突變的NSCLC從抗PD-1/PD-L1治療獲益較為顯著[5,6]。目前在真實世界中該類患者如何從抗PD-1/PD-L1治療中獲益，或篩選出抗PD-1/PD-L1治療的獲益人群是急需解決的問題。本文就此問題回顧了免疫治療的機制，梳理了EGFR突變對NSCLC免疫環(huán)境和功能影響及相關(guān)臨床研究進展，并展望未來的研究及治療方向。

1 抗PD-1/PD-L1治療機制

免疫系統(tǒng)主要通過效應T細胞的殺傷作用來對抗腫瘤細胞，腫瘤通過免疫逃逸來避開效應T細胞的殺傷作用[7]。

PD-1參與免疫反應的調(diào)節(jié)，是免疫檢測點的抑制性受體，在T細胞、B細胞、髓細胞和自然殺傷（natural killer,NK）細胞上表達[8,9]。PD-1的配體包括PD-L1和程序性死亡配體2（programmed cell death ligand 2, PD-L2）兩種，T細胞、B細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞主要表達PD-L1，而PD-L2主要在樹突狀細胞（dendritic cell, DC）和巨噬細胞中表達[10]。T細胞受體（T cell receptor, TCR）與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex,MHC）的相互作用是T細胞激活的關(guān)鍵步驟，PD-1與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合后可以減弱TCR/CD28信號傳導、抑制T細胞的激活，從而造成腫瘤免疫逃逸[11,12]?？筆D-1/PD-L1可以競爭PD-1與PD-L1的相互作用位點，從而抑制了PD-1與PD-L1的結(jié)合，這對T細胞的活化有促進作用，從而使T細胞發(fā)揮抗腫瘤功能。

2 EGFR突變影響NSCLC免疫狀態(tài)

2.1 腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME） TME的構(gòu)成極為復雜，包含腫瘤細胞、免疫細胞、細胞因子、基質(zhì)細胞等其他成分。一般來說，促進殺傷腫瘤的細胞有：CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD134+細胞、CD137+細胞等，抑制殺傷腫瘤的細胞有調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells,Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor associated macrophages,TAMs）、髓源性抑制細胞（myeloid derived suppressor cells,MDSCs）等，各類成分相互作用對抗PD-1/PD-L1治療產(chǎn)生了不同的應答。有學者[13]將腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment, TIME）分為3個類型：①免疫炎癥型：TME中同時存在CD4+和CD8+T細胞，常伴有骨髓細胞和單核細胞，免疫細胞與腫瘤細胞易相互作用，對抗PD-1/PD-L1治療有良好的臨床效應；②免疫排除型：雖存在大量免疫細胞，但免疫細胞不能很好地浸潤到腫瘤實質(zhì)與腫瘤細胞相互作用，所以在抗PD-1/PD-L1治療后，相關(guān)T細胞可活化增殖，但無浸潤，臨床反應差；③免疫沙漠型：環(huán)境中缺乏T細胞，對抗PD-1/PD-L1很難應答。

國內(nèi)外均有研究證實對比野生型的EGFR腫瘤，EGF R突變的NSC L C的腫瘤微環(huán)境中有較低的免疫浸潤[14-18]。Zhao等[19]通過對190例肺腺癌樣本分析發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumorinfiltrating lymphocytes, TILs）的比例顯著低于野生型患者（P=0.026），并通過體外實驗證實EGFR突變的NSCLC細胞系外泌體可促進CD8+T細胞凋亡，這表明通過抑制腫瘤細胞外泌體的釋放可能會減少CD8+TILs凋亡，使TILs更好地發(fā)揮抗腫瘤功能，但這需要試驗來證實。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中免疫球蛋白轉(zhuǎn)錄物4（immunoglobulinlike transcript 4, ILT4）的表達與人NSCLC組織細胞中的EGFR磷酸化水平存在正相關(guān)關(guān)系，ILT4的過表達通過招募M2型TAMs和減弱T細胞反應來抑制腫瘤免疫，因此抑制ILT4表達能夠增強抗腫瘤免疫功能，該研究揭示了EGFR介導的腫瘤免疫逃逸的新途徑，并為EGFR突變的NSCLC患者的免疫治療提供了新靶點。Cho等[18]通過單細胞轉(zhuǎn)錄組分析對比發(fā)現(xiàn)在EGFR突變的NSCLC中，NOTCH-RBPJ調(diào)節(jié)網(wǎng)絡受損影響駐留記憶CD8+T細胞（TRM）持續(xù)狀態(tài)，濾泡輔助CD4+T細胞( TFH)和B細胞之間相互作用通過CXCL13-CXCR5軸減弱，該研究表明TFHB-TRM在三級淋巴結(jié)構(gòu)形成中的協(xié)同作用受損，同時TRM穩(wěn)態(tài)失調(diào)、TFH-B之間相互作用減弱，是EGFR突變肺癌抗PD-1反應不良的基礎(chǔ)，而保持TRM穩(wěn)態(tài)、恢復TFH-B之間相互作用可以作為未來研究的治療策略。

從上述研究不難看出EGFR突變的NSCLC為免疫排除型或沙漠型，而目前對相關(guān)機制研究較少，將免疫排除型或沙漠型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖哐装Y型，是未來研究的重點，也是使EGFR突變的NSCLC從抗PD-1/PD-L1獲益的手段。Tu等[21]研究發(fā)現(xiàn)在EGFR突變的NSCLC的異種移植小鼠模型中，抗PD-L1和抗CD73聯(lián)合顯著抑制了腫瘤的生長，增加了腫瘤組織中浸潤性CD8+T細胞的數(shù)量及γ干擾素（interferon γ, IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）的分泌以及與炎癥和T細胞功能相關(guān)的基因表達，該研究為EGFR突變的NSCLC免疫表型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖哐装Y型提供了一種潛在的策略。

2.2 腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB） TMB是利用全外顯子組測序或者靶向測序數(shù)據(jù)，計算每兆堿基中發(fā)生于編碼區(qū)的非同義堿基置換、插入、刪除突變的數(shù)量，單位為mut/Mb。

Zhang等[14]對245例中國NSCLC患者研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變的肺腺癌患者的TMB水平顯著降低。Li等[22]通過對86例I期浸潤性肺腺癌患者進行了下一代測序（next generation sequencing, NGS）發(fā)現(xiàn)實性為主的腺癌（solid-predominant adenocarcinoma, SPA）患者顯示出較高的LRP1B突變率和較高的PD-L1陽性率，而LRP1B突變與高TMB和更好的免疫治療反應有關(guān)，表明SPA患者可能對免疫治療有更好的應答。Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者的TMB水平低于野生型患者，EGFR-MAPK共突變患者的TMB和PD-L1表達水平較高并且有與野生型患者相似的免疫微環(huán)境，該研究在一定程度上解釋了EGFR突變的NSCLC患者抗PD-1/PD-L1治療低應答或無應答的原因，同時發(fā)現(xiàn)了EGFR突變NSCLC患者抗PD-1/PD-L1治療的潛在獲益人群，這需要臨床研究進一步驗證。Wang等[23]通過對223例肺腺癌患者的術(shù)后標本分析發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者有低TMB水平。

通常來說，TMB越高，免疫原性越強，抗PD-1/PD-L1治療療效更好，上述研究一定程度上解釋了EGFR突變的NSCLC對抗PD-1/PD-L1療效差的原因，但TMB檢測周期長，要求一定的技術(shù)水平且成本高，這限制了大規(guī)模的臨床使用。

2.3 PD-L1 Nishimura等[24]研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變的肺腺癌患者，B7/CD28的共刺激免疫檢查點通路被激活，但PD-1/PD-L1的共刺激免疫檢查點通路受到抑制，該研究對EGFR突變的NSCLC患者抗PD-1/PD-L1治療無/低應答做出了解釋，同時為抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, CTLA-4）治療提供了依據(jù)。Luo等[25]發(fā)現(xiàn)EGFR突變患者的PD-L1表達顯著高于野生型患者（P=0.001,9）。Liu等[26]回顧性分析247例手術(shù)切除的原發(fā)性NSCLC患者和26例晚期NSCLC患者腫瘤PD-L1的表達發(fā)現(xiàn)，以1%為cut-off值，野生型EGFR患者的PD-L1表達水平顯著高于EGFR突變患者。然而，Guo等[27]研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變細胞系（HCC827、HCC2935、H1975）PD-L1表達高于EGFR野生型細胞系。

結(jié)果的不一致可能與研究對象（細胞系與組織標本）的不同有關(guān)，而且目前對PD-L1的檢測無一致標準，評分方法也不同。但從研究的不一致性來看，也從一定程度上說明了EGFR突變對PD-L1影響的復雜性，EGFR突變可能在多個方面來影響PD-L1的表達，未來需要就此問題進行更深層次的探索，這會就解決EGFR突變的NSCLC患者的抗PD-1/PD-L1治療低或無應答問題給出新的啟示。

2.4 EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）影響免疫狀態(tài) Zhou等[28]通過對71例EGFR突變的晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKI治療后細胞免疫功能的影響分析發(fā)現(xiàn)CD3、CD4和自然殺傷（natural killer, NK）細胞數(shù)量以及CD4/CD8比率均增加。Watanabe等[29]研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI處理后磷酸化形式的EGFR和ERK的下調(diào)與主要組織相容性復合體I（major histocompatibility complex I, MHC-I）的上調(diào)、浸潤性CD8+T細胞數(shù)量的增加和PD-L1的表達增加相關(guān)，表明EGFR突變會從MEKERK途徑來抑制NSCLC中MHC-I的表達，從而導致此類腫瘤對免疫治療的低應答或無應答，靶向MEK-ERK途徑能否恢復MHC-I的表達，從而提高免疫治療療效，需要試驗來明確。Peng等[30]通過對獲得性EGFR-TKI耐藥前后PD-L1在EGFR突變的NSCLC中的狀態(tài)和調(diào)控機制研究發(fā)現(xiàn)PD-L1、細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor, c-MET）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）之間存在正相關(guān)，這三種物質(zhì)增加了淋巴細胞的PD-L1表達并減弱了淋巴細胞的活化和細胞毒性，PD-L1的下調(diào)可恢復淋巴細胞的部分細胞毒性。Ntzifa等[31]發(fā)現(xiàn)奧希替尼患者耐藥時外周血的PD-L1水平升高。Kawana等[32]通過評估21例肺腺癌患者來研究EGFR-TKI耐藥與淋巴細胞浸潤之間的相關(guān)性，使用miRNA PCR陣列找出耐藥前后變化最大的miRNA：miRNA-1（miR-1），發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI耐藥后，CD8+T細胞的浸潤水平顯著降低，miR-1顯著抑制EGFR-TKI的作用和細胞因子的誘導，從而抑制單核細胞遷移。

從以上研究不難看出EGFR-TKI的使用，會增加EGFR突變的NSCLC患者TME的免疫細胞浸潤及PD-L1的表達，而這些研究結(jié)果給使用抗PD-1/PD-L1的時機提供了新的思路：EGFR-TKI耐藥后抗PD-1/PD-L1是否會給患者帶來臨床獲益？目前國內(nèi)外少有EGFR-TKI治療前后TMB表達情況的相關(guān)研究。

3 EGFR突變的晚期NSCLC抗PD-1/PD-L1治療

3.1 抗PD-1/PD-L1的單藥治療 Mazieres等[33]研究發(fā)現(xiàn)在125例接受抗PD-1/PD-L1單藥治療的EGFR突變的晚期NSCLC患者中，其中位無進展生存期（progression-free survival,PFS）為2.1個月，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為12%。類似地，研究[34-36]證明EGFR突變的NSCLC患者很難從抗PD-1/PD-L1中獲益，那么如何使EGFR突變的NSCLC患者從抗PD-1/PD-L1治療中獲益，相關(guān)機制是未來研究的方向。

3.2 抗PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療 EGFR-TKI已成為EGFR突變的晚期NSCLC標準一線治療方案，多數(shù)患者會在1年-2年內(nèi)耐藥，后續(xù)化療臨床獲益有限，臨床上需要新的治療手段來解決這種困境。目前國內(nèi)外對于EGFR突變的晚期NSCLC抗PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療研究主要集中于一線EGFR-TKI治療失敗后。

3.2.1 聯(lián)合EGFR-TKI 上述章節(jié)介紹EGFR突變的NSCLC患者在接受EGFR-TK I治療后會改善其TME，理論上EGFR-TKI聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療會有協(xié)同作用，但是數(shù)項關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合抗PD-1/PD-L1的臨床研究[37-42]表明此種聯(lián)合用藥大大增加了不良反應的發(fā)生率，因此聯(lián)合用藥應慎重，優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)或許可以改善這種困局。但是EGFR-TKI耐藥后發(fā)生繼發(fā)驅(qū)動基因改變相應的靶向藥物及其他新型靶向藥物聯(lián)合抗PD-1/PD-L1仍有很大的探索空間。

3.2.2 聯(lián)合化療 化療藥物殺傷腫瘤細胞后會釋放更多的抗原，這會提高腫瘤細胞的免疫原性，而且化療能夠誘導PD-L1表達產(chǎn)生耐藥，因此，抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療存在協(xié)同作用。國內(nèi)外均有研究驗證了在EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI耐藥后抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療的協(xié)同作用（表1）：Arrieta等[43]進行的一項開放、隨機的2期臨床研究中，納入了78例含鉑方案化療后耐藥的晚期NSCLC患者，其中包含25例EGFR突變患者，該25例患者在接受鉑類化療前使用了阿法替尼或吉非替尼，其中12例患者納入帕博利珠單抗+多西他賽組，13例患者納入多西他賽單藥組，ORR分別為58.3%和23.1%（P=0.14），PFS分別為6.8個月和3.5個月（P=0.04）。Shen等[44]分析EGFR突變的晚期NSCLC患者接受一代/二代EGFR-TKI耐藥后使用免疫治療或免疫聯(lián)合化療的療效，該試驗納入30例患者，其中22例患者接受免疫單藥治療，8例患者接受免疫聯(lián)合化療，免疫單藥組和免疫+化療組的ORR分別為9.1%和25.0%，免疫+化療組有更長的PFS和總生存期（overall survival, OS）趨勢，沒有T790M突變的患者的PFS明顯長于有該突變的患者（4.23個月vs1.70個月，P=0.019）。Yu等[45]對144例EGFR突變的晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療失敗后接受化療+抗血管生成（n=100）與化療+抗PD-1/PD-L1（n=44）療效進行對比分析，在亞組分析中，EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)性T790M突變的患者從化療+抗PD-1/PD-L1治療獲益的可能性低于T790M 陰性患者（3.42個月vs7.63個月，P=0.028），對于耐藥后接受化療+抗血管生成治療的患者，繼發(fā)T790M突變與未繼發(fā)T790M突變患者的中位PFS無統(tǒng)計學差異（中位PFS分別為5.33個月、7.46個月，P=0.202）。Chen等[46]對86例EGFR突變的經(jīng)EGFR-TKI和化療治療失敗的晚期NSCLC患者進行了回顧性研究，患者分為帕博利珠單抗單藥組（32/86）、帕博利珠單抗+化療組（26/86）、帕博利珠單抗+安羅替尼組（28/86），中位PFS分別為1.5個月、4.3個月、3.24個月，中位OS分別為7.41個月、14.92個月、15.97個月，ORR分別為3.1%、23.1%、21.4%。Long等[47]對40例EGFR突變的使用奧希替尼耐藥的晚期NSCLC患者進行了回顧性研究，該研究中20例患者接受了化療+抗PD-1/PD-L1治療，20例患者接受了化療，對比分析療效，結(jié)果表明化療+抗PD-1/PD-L1治療患者的ORR顯著增高（45%vs25%,P＜0.01），中位PFS顯著延長（6.4個月vs2.8個月，P＜0.01），化療+抗PD-1/PD-L1治療患者的中位OS顯著長于化療患者（12.8個月vs10.5個月，P＜0.01）。

Aredo等[48]對度伐利尤單抗用于不可切除的完成根治性化療的III期EGFR突變的NSCLC患者進行了回顧性分析，該試驗納入37例患者，其中13例患者在根治性放化療后接受度伐利尤單抗治療，16例患者單獨完成了根治性放化療，8例患者EGFR-TKI聯(lián)合根治性放化療；根治性放化療+度伐利尤單抗組、單獨根治性放化療組、根治性放化療組+EGFR-TKI組的中位PFS分別為10.3個月、6.9 個月、26.1個月，6例度伐利尤單抗治療的患者在復發(fā)后接受EGFRTKI治療，其中1例患者在使用奧希替尼時發(fā)展為4級肺炎，該研究不僅表明免疫聯(lián)合放化療的增效作用，還提醒注意免疫治療序貫EGFR-TKI的安全性。Wang等[49]通過對納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽對晚期NSCLC患者的療效和毒性研究得出結(jié)論：與使用單藥納武利尤單抗相比，在鉑類雙藥化療失敗后的NSCLC患者中，與EGFR/ALK狀態(tài)無關(guān)，納武利尤單抗和多西他賽的聯(lián)合治療均能顯著改善PFS和OS，然而在該研究納入的77例患者中僅9例患者EGFR/ALK陽性。

表 1 EGFR-TKI耐藥后化療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1的臨床研究Tab 1 Clinical trials of chemotherapy combined with anti-PD-1/PD-L1 after EGFR-TKI resistance

雖然個別研究未發(fā)現(xiàn)獲益，但這類研究樣本量普遍偏小，大體上可以看出抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療有獲益趨勢，目前有相關(guān)臨床研究正在進行，相信結(jié)果會令人欣慰。

3.2.3 多藥聯(lián)合治療 抗血管生成藥物可使腫瘤組織的血管正常化，從而增加免疫細胞在腫瘤組織的浸潤，改善TME，因此抗PD-1/PD-L1聯(lián)合抗血管生成治療同樣有協(xié)同作用。

IMpower150研究納入了多線耐藥的晚期非鱗NSCLC患者，EGFR突變的亞組分析顯示ABCP組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）患者的中位PFS較BCP組（貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）、ACP組（阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇）延長（10.2個月vs6.9個月vs6.9個月），ABCP組與BCP組均得到不同程度OS的改善[50]。Yang等[51]對31例EGFR突變的晚期NSCLC獲得性EGFR-TKI耐藥并接受免疫治療的患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫治療（免疫+化療、免疫+抗血管生成治療、免疫+化療+抗血管生成治療）比單藥免疫治療PFS略長，但無明顯差異（3.42個月vs1.61個月，P=0.078），然而在免疫治療前接受抗血管生成藥物的患者獲得更好的PFS（3.42個月vs1.58個月，P=0.027）。ORINET-31研究[52]納入了444例EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，隨機1:1:1分為信迪利單抗+IBI305（貝伐珠單抗生物類似藥）+培美曲塞+順鉑組、信迪利單抗+培美曲塞+順鉑組、培美曲塞+順鉑組，從目前數(shù)據(jù)來看，對比培美曲塞+順鉑組，信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑組的PFS顯著延長（6.9個月vs4.3個月，P＜0.000,1）。

在EGFR突變的晚期NSCLC患者中，抗PD-1/PD-L1聯(lián)合抗血管生成治療對比抗PD-1/PD-L1單藥使患者有不同程度的獲益，然而當抗PD-1/PD-L1聯(lián)合抗血管生成治療對比抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療從患者獲益角度來看似乎無明顯的統(tǒng)計學差異，但真實世界結(jié)果如何尚未知。

4 優(yōu)化獲益人群

目前僅從PD-L1表達情況、TMB來預測抗PD-1/PD-L1療效已不能滿足臨床需求。

IMpower150研究[50]表明ABCP組較BCP組均有不同程度OS的改善，這與患者PD-L1的表達狀態(tài)無關(guān)。Shen等[44]及Yu等[45]發(fā)現(xiàn)了T790M突變對EGFR突變的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI耐藥后使用免疫聯(lián)合化療的療效的負面影響。Ye等[53]研究發(fā)現(xiàn)28例EGFR突變的非鱗NSCLC患者中，7例患者腫瘤比例評分（tumor proportion score,TPS）≥50%。Yamada等[54]通過對27例EGFR突變NSCLC患者免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的回顧性療效分析發(fā)現(xiàn)EGFR罕見突變（包括外顯子18中的G719X和外顯子20插入）患者的ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）高于EGFR常見突變患者（分別為71%vs35.7%、57%vs7%，P=0.14、P＜0.01），罕見EGFR突變或無T790M突變的患者的中位PFS明顯更長（分別為P=0.003、P=0.03）。Ozaki等[55]研究發(fā)現(xiàn)，基于多變量分析EGFR突變陰性（P=0.011,1）和TP53突變陽性（P=0.042,5）TMB升高。Chen等[56]研究發(fā)現(xiàn)EGFREx20ins患者的PD-L1表達顯著高于HER2突變患者（48.6%vs19.0%,P=0.027），高TMB（P=0.025）和PD-L1（P=0.045）表達與預后不良獨立相關(guān)，而CD4 /CD8+TILs與EGFR或HER2突變型NSCLC的預后之間沒有關(guān)聯(lián)，EGFREx20ins患者的PD-L1表達顯著高于HER2突變患者，而這可能是對抗PD-1/PD-L1治療應答不同的潛在原因之一。Shi等[57]研究發(fā)現(xiàn)，對比野生基因型，EGFR致敏突變、ALK重排、ROS1重排TMB較低，在PD-L1+/TMB-H組所占比例低。Metro等[58]對30名EGFREx20ins突變的晚期NSCLC患者進行了研究，其中15患者接受了免疫治療，發(fā)現(xiàn)接受ICIs治療的患者與未接受免疫治療的患者相比，有較短的中位OS（分別為12.9個月、25.2個月，P=0.08），在多變量分析中，這種差異與較差的生存結(jié)果相關(guān)（P=0.04）。

從以上研究可以看出不同基因改變影響腫瘤的免疫狀態(tài)，同一基因的不同亞型改變對抗PD-1/PD-L1應答也不同。EGFR-TKI耐藥后會出現(xiàn)繼發(fā)基因改變，不同的基因改變對免疫應答如何了解甚少。目前認為TP53、KRAS突變對抗PD-1/PD-L1有相對較好的應答，當EGFR突變合并TP53或KRAS突變抗PD-1/PD-L1療效有何變化缺乏大規(guī)模研究。有研究[59]表明EGFR突變等位基因頻率可預測EGFR-TKI的療效，類似地，EGFR突變等位基因頻率是否對抗PD-1/PD-L1有預測作用仍未知。

5 總結(jié)與展望

抗PD-1/PD-L1治療很大程度上改變了腫瘤治療的格局，但大部分EGFR突變的NSCLC患者對抗PD-1/PD-L1治療低應答或無應答，這可能是因為EGFR突變使NSCLC的TME為免疫排除型或免疫沙漠型，研究其內(nèi)在機制對TME轉(zhuǎn)為免疫炎癥型有重要意義。EGFR突變的NSCLC患者的抗PD-1/PD-L1聯(lián)合化療和/或抗血管治療有協(xié)同作用，但并非所有患者產(chǎn)生臨床獲益，仍需尋找可靠的標志物來預測療效。總之，在精準醫(yī)療的時代，基因改變對免疫功能及相關(guān)藥物療效的影響研究仍有很大空間。