2022年3月24日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）慈維敏團(tuán)隊(duì)，北京大學(xué)第三醫(yī)院賀慧穎團(tuán)隊(duì)，以及北京大學(xué)第一醫(yī)院周利群、李學(xué)松團(tuán)隊(duì)合作，利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的進(jìn)化過程中不同的腫瘤亞克隆獲得了各自主導(dǎo)性的轉(zhuǎn)錄亞型，且這些亞型表現(xiàn)出不同的細(xì)胞分化狀態(tài)。此外，亞型及亞克隆內(nèi)部分別存在相互作用，且二者與腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的其他基質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞之間存在密切聯(lián)系。這些轉(zhuǎn)錄水平上的異質(zhì)性和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的多樣性與患者的預(yù)后相關(guān)。相關(guān)研究成果以Single-cell RNA-seq reveals a developmental hierarchy super-imposed over subclonal evolution in the cellular ecosystem of prostate cancer為題，發(fā)表在Advanced Science上。

前列腺癌是復(fù)雜且多見的泌尿系統(tǒng)腫瘤。腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞類型共同組成了復(fù)雜的“前列腺癌生態(tài)系統(tǒng)”。腫瘤細(xì)胞之間以及腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境細(xì)胞之間存在大量的相互作用，賦予了腫瘤細(xì)胞廣泛的非遺傳異質(zhì)性與可塑性。同時(shí)，腫瘤發(fā)生過程中，由于普遍存在基因組不穩(wěn)定性，逐漸積累了大量的遺傳變異。攜帶該遺傳變異的腫瘤亞克隆在不斷演化的過程中獲得了新的適應(yīng)性變化，但腫瘤的亞克隆演化與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄態(tài)可塑性之間的關(guān)聯(lián)尚不十分清楚。

該研究通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)14例未經(jīng)治療的晚期前列腺癌患者的腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行了描述。研究通過inferCNV在所有患者中鑒定了腫瘤亞克隆，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行無監(jiān)督聚類鑒定出不同分化狀態(tài)的四種轉(zhuǎn)錄亞型——EMT樣（亞型0）、腔上皮A樣細(xì)胞（亞型1）、腔上皮B/C樣細(xì)胞（亞型2）和基底樣細(xì)胞（亞型3）。每位患者均含有不同比例的上述4種腫瘤轉(zhuǎn)錄亞型。研究發(fā)現(xiàn)，不同的腫瘤亞克隆具有各自主導(dǎo)性的轉(zhuǎn)錄亞型。這表明在腫瘤亞克隆進(jìn)化過程中逐漸發(fā)生歧化，產(chǎn)生了適應(yīng)性的、具有各自特征的轉(zhuǎn)錄態(tài)。此外，含有高比例腫瘤轉(zhuǎn)錄亞型0的亞克隆在腫瘤細(xì)胞內(nèi)和與其他細(xì)胞群之間的通訊強(qiáng)度較弱，這提示缺少細(xì)胞-細(xì)胞間信息交互后，腫瘤細(xì)胞獲得了間質(zhì)表型以適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境。研究整合TCGA大樣本隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄態(tài)和腫瘤生態(tài)系統(tǒng)多樣性都與腫瘤預(yù)后相關(guān)。結(jié)果表明，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序可用于深度描述腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性，并或?qū)€(gè)性化治療產(chǎn)生重要影響。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金等的支持。

（北京基因組研究所）