劉建敏 董凱

·臨床論著·

布地奈德輔助肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征效果觀察

劉建敏*董凱

(延津縣人民醫(yī)院新生兒科，河南 新鄉(xiāng) 453200)

探討布地奈德輔助肺表面活性物質(zhì)（Pulmonary surfactant，PS）治療新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）效果?；仡櫺赃x取2019年5月至2020年8月我院NRDS患兒75例，分為單一用藥組（予以PS治療）36例、輔助用藥組（予以布地奈德輔助PS治療）39例。治療后72 h比較兩組臨床療效、支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)生率、治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、炎性細(xì)胞因子水平。輔助用藥組總有效率94.87%（37/39）高于單一用藥組75.00%（27/36）（P＜0.05）；輔助用藥組治療48 h、72 h后氧分壓、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性高于單一用藥組，二氧化碳分壓、氧合指數(shù)低于單一用藥組（P＜0.05）；輔助用藥組治療48 h、72 h后血清高遷移率族蛋白1、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、干擾素γ/白細(xì)胞介素4水平低于單一用藥組（P＜0.05）；輔助用藥組BPD發(fā)生率低于單一用藥組（P＜0.05）。布地奈德輔助PS通過降低炎性因子水平，調(diào)節(jié)動(dòng)脈血?dú)猓兄谠鰪?qiáng)治療效果，降低NRDS患兒BPD發(fā)生危險(xiǎn)性。

肺表面活性物質(zhì)；布地奈德；新生兒呼吸窘迫綜合征；動(dòng)脈血?dú)?/p>

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）多由Ⅱ型肺上皮細(xì)胞發(fā)育遲緩導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）不足所致，是早產(chǎn)兒死亡的主要因素[1]。越來越多研究表明，肺部炎癥反應(yīng)的放大與失控可能也是NRDS病程進(jìn)展的重要原因[2-3]。目前臨床針對NRDS患兒主要采用補(bǔ)充外源性PS、機(jī)械通氣，但易損傷肺功能，增加支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）及其他慢性肺病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來，糖皮質(zhì)激素作為Ⅱ型肺細(xì)胞成熟與表面活性劑合成的重要調(diào)控因子在NRDS治療中得到廣泛應(yīng)用，但關(guān)于布地奈德輔助PS對發(fā)?。?4 h的NRDS患兒的臨床效果鮮有研究?；诖耍狙芯窟x取75例發(fā)?。?4 h的NRDS患兒，首次嘗試從多個(gè)時(shí)間點(diǎn)探討布地奈德輔助PS對動(dòng)脈血?dú)狻⒀仔约?xì)胞因子的影響。具體分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年5月至2020年8月我院NRDS患兒75例，予以PS治療的36例患兒為單一用藥組，予以PS+布地奈德治療的39例患兒為輔助用藥組。

其中輔助用藥組：女15例，男24例，平均胎齡31.96±0.97周；平均出生時(shí)體重1620.84±105.39 g；單一用藥組：女13例，男23例，平均胎齡32.00±1.04周；平均出生時(shí)體重1608.92±137.65 g。兩組基本資料（性別、胎齡、出生時(shí)體重）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。（倫理批號：202203）

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《2019 EAPM歐洲共識指南：呼吸窘迫綜合征的管理》[5]中NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病時(shí)間＜24 h；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在布地奈德、PS等過敏史者；合并胎糞吸入綜合征、濕肺、吸入性肺炎、宮內(nèi)感染或先天性疾病者；合并甲狀腺發(fā)育不全者；新生兒黃疸者；監(jiān)護(hù)人精神失常。

1.2 方法

兩組均予以暖箱復(fù)溫保暖、營養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)與酸堿平衡、清理氣道、抗感染、機(jī)械通氣等基礎(chǔ)治療。

單一用藥組予以PS治療，即通過氣管導(dǎo)管滴入200 mg·kg-1豬肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，批準(zhǔn)文號H20181202，規(guī)格：3mL:0.24g）治療，后使用球囊加壓泵入。

輔助用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上將布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號H20140474，規(guī)格：2mL:0.5mg）0.25 mg?kg-1通過氣管導(dǎo)管球囊加壓滴入肺部。兩組均持續(xù)治療72 h。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療72 h后，皮膚青紫、呻吟、三凹征等臨床癥狀完全消退，呼吸頻率、肌張力等恢復(fù)正常為顯著進(jìn)步；治療72 h后，上述臨床癥狀有所控制，呼吸頻率明顯下降為減輕；治療72 h后未達(dá)到顯著進(jìn)步、減輕標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?顯著進(jìn)步率+減輕率。

（2）兩組治療前、治療48 h、72 h后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)。利用血?dú)夥治鰞x（型號：GEM3000，購自美國貝克曼庫爾特公司）測定氧分壓（Partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（Respiratory system compliance，CRS）、氧合指數(shù)（Oxygenation index，OI）。

（3）兩組治療前、治療48 h、72 h后炎性細(xì)胞因子。晨空腹取3 mL靜脈血，1000g離心8 min（離心半徑6 cm），分離取血清，放置在-70℃低溫保存，血清高遷移率族蛋白1（High mobility group protein 1，HMGB-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor- β1，TGF-β1）、干擾素γ（Interferon γ，INF-γ）、白細(xì)胞介素4（Interleukin 4，IL-4）均通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定，嚴(yán)格參照上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作。

（4）治療72 h內(nèi)，兩組BPD發(fā)生率。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①均有應(yīng)用呼吸機(jī)、吸入高濃度氧病史；②呈慢性持續(xù)性肺功能不全；③胸部X線顯示肺野有小圓形蜂窩狀透明區(qū)；④早產(chǎn)兒氣管分泌物檢出白細(xì)胞介素-8（IL-8）、內(nèi)皮素（ET-1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

輔助用藥組總有效率高于單一用藥組（P＜0.05），見表1。

2.2 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)

治療48 h、72 h后, 輔助用藥組PaO2、CRS高于單一用藥組，PaCO2、OI低于單一用藥組（P＜0.05），見表2。

2.3 炎性細(xì)胞因子水平

治療48 h、72 h后, 輔助用藥組血清HMGB-1、TGF-β1、INF-γ/IL-4水平低于單一用藥組（P＜0.05），見表3。

2.4 BPD發(fā)生率

輔助用藥組發(fā)生1例BPD，發(fā)生率為2.56%（1/39）；單一用藥組發(fā)生7例BPD，發(fā)生率為19.44%（7/36）。輔助用藥組BPD發(fā)生率低于單一用藥組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（例（%））

組別n無效減輕顯著進(jìn)步總有效率 輔助用藥組392（5.13）14（35.90）23（58.97）37（94.87）* 單一用藥組369（25.00）15（41.67）12（33.33）27（75.00）

注：與單一用藥相比，*P＜0.05。

表2 兩組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較（±SD）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與同期單一用藥組比較，*P＜0.05。

表3 兩組炎性細(xì)胞因子水平比較（±SD）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與同期單一用藥組比較，*P＜0.05。

3 討論

PS替代療法是RDS管理的關(guān)鍵部分，但受早產(chǎn)兒肺發(fā)育不全、治療過程中需同步人工輔助通氣等因素影響，單純PS治療可能引發(fā)肺氣壓傷[6]。因此，積極探索一種合理有效的治療方案可能是目前改善NRDS患兒預(yù)后的重要手段。

林勇等[7]研究顯示，在予以外源性PS、機(jī)械通氣治療的同時(shí)霧化吸入用布地奈德混懸液，能調(diào)節(jié)動(dòng)脈血?dú)?，促進(jìn)重度NRDS患兒肺功能改善，且其總有效率可達(dá)93.55%。同時(shí)，張利[8]觀點(diǎn)認(rèn)為，NRDS患兒肺泡進(jìn)行性萎陷，可導(dǎo)致肺泡通氣量缺乏，血氧交換含量下降，體內(nèi)CO2、O2含量失衡，呼吸衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高。PaO2、CRS、PaCO2、OI等動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)是評估NRDS病情的最直觀方式。在此基礎(chǔ)上，本研究首次將布地奈德輔助PS應(yīng)用于發(fā)?。?4 h NRDS患兒，結(jié)果顯示，二者在改善動(dòng)脈血?dú)夥矫鎯?yōu)于單純PS治療，且臨床總有效率為94.87%。分析機(jī)制在于：二者能產(chǎn)生良好協(xié)同作用，其中PS通過肺表面梯度張力，能促進(jìn)糖皮質(zhì)激素彌散至呼吸道終末支氣管及肺泡組織，加快糖皮質(zhì)激素溶解、吸收；布地奈德后可特異性結(jié)合肺泡Ⅱ型細(xì)胞受體，釋放多種激素相關(guān)蛋白，不僅能促進(jìn)PS合成和釋放，還能減輕肺微血管通透性，預(yù)防肺水腫，維持肺順應(yīng)性，進(jìn)而改善患兒氧合狀態(tài)[9]。

TGF-β1能刺激細(xì)胞炎癥因子分泌，加劇肺泡上皮組織浸潤，加快病情進(jìn)展。同時(shí)，Ⅰ型T輔助細(xì)胞(T helper cell 1,Th1)/Ⅱ型T輔助細(xì)胞(T helper cell 2,Th2)細(xì)胞在NRDS患兒炎癥進(jìn)程中也發(fā)揮重要作用，而INF-γ、IL-4分別由Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞分泌，兩者比值可反映Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞的平衡情況[10]。本研究數(shù)據(jù)表明，布地奈德輔助PS對降低發(fā)?。?4 h NRDS患兒炎癥反應(yīng)具有積極效應(yīng)，這可能歸因于二者可拮抗致炎介質(zhì)的致傷作用，增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力，糾正Th1/Th2紊亂，緩解肺組織損傷，但是對其意義還需要進(jìn)一步研究分析。與單純PS治療比較，布地奈德輔助PS治療BPD發(fā)生率更低，這可能與炎癥性損傷顯著減輕有關(guān)。

綜上可知，布地奈德輔助PS通過降低炎性因子水平，調(diào)節(jié)動(dòng)脈血?dú)?，有助于增?qiáng)治療效果，降低 NRDS患兒BPD發(fā)生危險(xiǎn)性。

1 錢文亞,謝曉恬.外源性肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展[J].臨床兒科雜志, 2018, 36(6):84-87.

2 陳果,董斌斌,李存桂.血清BMP-7、TGF-β1及維生素A水平在新生兒呼吸窘迫綜合征患兒中的表達(dá)變化及臨床意義[J].中國婦幼保健,2018,33(18):4198-4200.

3 陸俊秀,賴春華,楊冰巖,等.血清氨基末端腦鈉肽前體及白細(xì)胞介素-6水平在新生兒呼吸窘迫綜合征早期診斷和嚴(yán)重程度評估中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2019,41(1):80-85.

4 王君,王建民,崔福英,等.不同布地奈德給藥方式聯(lián)合PS對呼吸窘迫綜合癥患兒肺功能及安全性的影響[J].國際呼吸雜志,2019,39(15):1163-1168.

5 Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2019 Update[J]. Neonatology, 2019,115(4):432-450.

6 向蕊,曲書強(qiáng).糖皮質(zhì)激素聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2019,42(12):1141-1145.

7 林勇,孫曉玄,許楠.布地奈德聯(lián)合豬肺磷脂注射液對重度新生兒呼吸窘迫綜合征患兒肺功能的影響[J].藥物評價(jià)研究,2019,42(9):1835-1838.

8 張利.容量目標(biāo)通氣聯(lián)合肺泡表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2019,29(12):106-109.

9 鄧?yán)桁o,彭華保,龔曉琴.布地奈德聯(lián)合肺泡表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴入治療早產(chǎn)兒重癥呼吸窘迫綜合癥的療效研究[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2018,46(1):97-100.

10 萬娟,曾洪琳,鐘曉梅.新生兒呼吸窘迫綜合征血清IL-6、TNF-α及Th1/Th2水平變化及其臨床意義[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2019,16(2):147-150.

Effect of budesonide adjuvant pulmonary surfactant in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome

Liu Jian-min*, Dong Kai

（Department of Neonatology, Yanjin County People's Hospital, Xinxiang 453200, Henan, China）

To investigate the effect of budesonide adjuvant pulmonary surfactant (PS) in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).A total of 75 children with NRDS in our hospital from May 2019 to August 2020 were retrospectively selected and divided into a single drug group (with PS treatment), 36 cases, and an adjuvant drug group (with budesonide-assisted PS treatment), with 39 cases. The clinical efficacy, incidence of bronchopulmonary dysplasia (BPD), arterial blood gas indexes and inflammatory cytokine levels before and after 72 h treatment were compared between the two groups.The total effective rate of the adjuvant drug group was 94.87% (37/39) higher than that of the single drug group (75.00% (27/36) (P＜0.05);The oxygen partial pressure and respiratory system compliance in the adjuvant medication group were higher than those in the single medication group after 48 h and 72 h of treatment, while the carbon dioxide partial pressure and oxygenation index were lower than those in the single medication group (P＜0.05);The levels of serum high mobility group protein 1, transforming growth factor-β1, interferon γ/interleukin-4 in the adjuvant medication group were lower than those in the single medication group after 48 hours and 72 h of treatment (P＜0.05);The incidence of BPD in the adjuvant drug group was lower than that in the single drug group (P＜0.05).Budesonide assisted PS can help to enhance the therapeutic effect by reducing the level of inflammatory factors and regulating arterial blood gas, and reduce the risk of BPD in children with NRDS less than 24 hours after onset.

Pulmonary surfactant; Budesonide; Neonatal respiratory distress syndrome; Arterial blood gas

劉建敏，女，主治醫(yī)師，主要從事新生兒臨床工作，Email：youwantman000@163.com。

（2021-10-14）