武玉潔, 趙程程, 劉 妍, 陶 蕾, 陳寶芝, 李瑞瑞, 席 慶

(北京市航空總醫(yī)院 藥學(xué)部, 北京, 100012)

目前，肝移植是治療終末期肝病的有效方法。盡管與其他實(shí)體器官相比，同種異體肝移植更具有耐受性，但肝移植受體仍需接受長(zhǎng)期免疫抑制治療。他克莫司是從筑波鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，被廣泛用于預(yù)防肝移植維持期的排斥反應(yīng)。他克莫司復(fù)合物與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4以及腫瘤壞死因子(TNF)-α等細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用[1]。由于該藥治療窗窄，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)存在差異性，在使用過(guò)程中需要定期行藥物監(jiān)測(cè)，根據(jù)血藥濃度對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整[2-3]。本研究通過(guò)藥師對(duì)1例應(yīng)用他克莫司的肝移植患者開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，結(jié)合文獻(xiàn)檢索結(jié)果，總結(jié)他克莫司使用過(guò)程中的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 病例資料

患者男, 50歲，主因“肝癌術(shù)后5年，體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位1周”于2018年10月24日入院?；颊?年前因肝臟腫物，行剖腹探查、右肝Ⅷ段腫物切除、膽囊切除、腹壁切口疝修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后標(biāo)本可見(jiàn)腫物大小7.0 cm×6.5 cm×5.5 cm, 術(shù)后病理結(jié)果示(肝右葉)肝細(xì)胞肝癌，中分化，切緣干凈。2017年10月患者復(fù)查未見(jiàn)明顯異常。入院1周前患者再次復(fù)查，腹部CT提示肝Ⅷ段腫塊(新出現(xiàn))，考慮患者肝癌復(fù)發(fā)可能?；颊呒韧幸腋尾∈?3年(“大三陽(yáng)”)，長(zhǎng)期服用恩替卡韋治療，未規(guī)律監(jiān)測(cè)病毒載量，有肝癌家族病史。吸煙史20余年，平均4支/d, 無(wú)嗜酒。

① 入院查體。體溫36.0 ℃, 脈搏80 次/min, 呼吸頻率18 次/min, 收縮壓、舒張壓分別為120、80 mmHg, 體質(zhì)量90 kg。皮膚、鞏膜重度黃染，腹部平坦，可見(jiàn)陳舊性手術(shù)瘢痕，無(wú)胃腸型，無(wú)蠕動(dòng)波，腹式呼吸存在，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹膜刺激征(-), 腹部未觸及包塊，腹部叩診鼓音，移動(dòng)性濁音(-), 肝區(qū)叩擊痛(-), 腸鳴音4次/min。② 實(shí)驗(yàn)室檢查。血常規(guī): 白細(xì)胞4.84×109/L、紅細(xì)胞3.99×1012/L、血紅蛋白141.00 g/L、血小板計(jì)數(shù)142.00×109/L; 血生化: 葡萄糖5.30 mmol/L、白蛋白40.00 g/L、肌酐100. 00 μmol/L、總膽固醇4.33 mmol/L、甘油三酯0.68 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇2.90 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇1.20 mmol/L、鉀離子4.20 mmol/L、納離子140.50 mmol/L、鈣離子2.25 mmol/L、總膽紅素8.20 μmol/L、直接膽紅素3.30 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶22.00 U/L、堿性磷酸酶50. 00 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶18. 00 U/L、糖化血紅蛋白6.20%。入院診斷: 肝臟占位(肝癌復(fù)發(fā)可能)、肝癌術(shù)后。

2 主要治療過(guò)程

患者入院后于2018年10月30日全身麻醉下行原位肝移植手術(shù)。術(shù)前2 h、術(shù)后第4天分別給予注射用巴利昔單抗20 mg; 術(shù)后器官功能逐漸恢復(fù)，移植肝功能良好。血肌酐、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等逐漸降至正常水平，床旁超聲監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈及下腔靜脈未見(jiàn)明顯異常血流信號(hào)。術(shù)后給予他克莫司聯(lián)合麥考酚鈉腸溶片免疫抑制治療?；颊咚四净驒z測(cè)結(jié)果為細(xì)胞色素P4503A5(CYP3A5)*3/*3突變純合型，說(shuō)明CYP3A5酶活性降低，患者體質(zhì)量為90 kg, 患者術(shù)前肌酐清除率為99.45 mL/min, 術(shù)后第1天肌酐清除率為61.77 mL/min, 考慮患者術(shù)后存在急性腎損傷，且他克莫司有腎毒性，藥師推薦給予初始劑量7 mg/d, 術(shù)后第5天血生化結(jié)果示肌酐清除率恢復(fù)至88.26 mL/min, 術(shù)后第7天監(jiān)測(cè)血藥濃度高達(dá)20.00 ng/mL, 考慮由于移植早期肝臟對(duì)藥物毒性反應(yīng)敏感，且分解代謝能力有限，他克莫司減量為5 mg/d。術(shù)后第13天復(fù)查血藥濃度為10.90 ng/mL, 術(shù)后第20天血藥濃度為9.40 ng/mL。出院后半年門(mén)診隨訪。

3 治療過(guò)程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 肝移植患者免疫抑制方案的選用

個(gè)體化的治療方案有利于增強(qiáng)免疫抑制效果，且避免藥物不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用的免疫抑制劑主要有鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、抗代謝藥物、糖皮質(zhì)激素、抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白制劑、雷帕霉素。目前最常用的是以他克莫司為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[4]。隨著免疫抑制機(jī)制研究的深入，研究[5-9]發(fā)現(xiàn)，抗體誘導(dǎo)早期治療可顯著減少移植術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)，降低術(shù)后感染和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)移植物功能恢復(fù)及受者長(zhǎng)期存活。

糖皮質(zhì)激素是肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危因素，早期糖皮質(zhì)激素撤除以及單克隆抗體完全替代的無(wú)糖皮質(zhì)激素方案已成為主流[6]。本例患者為乙肝病毒攜帶者，長(zhǎng)期免疫抑制有乙肝復(fù)發(fā)和再感染的風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致移植失敗的重要原因。近期研究[10]發(fā)現(xiàn)，無(wú)糖皮質(zhì)激素方案可降低移植后乙肝復(fù)發(fā)率。相關(guān)臨床研究[11]表明，抗體誘導(dǎo)治療聯(lián)合無(wú)激素方案可以降低乙型肝炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)及合理使用

他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，平均生物利用度為20.0%～25.0%[12]。給藥后不到1.0%的原型經(jīng)尿液和糞便排出，主要經(jīng)肝臟CYP3A酶代謝, CYP3A5酶是該藥主要代謝酶。CYP3A5基因突變導(dǎo)致CYP3A5酶的缺失或低水平表達(dá)，其中最有意義的突變位點(diǎn)是CYP3A5*3, 該突變導(dǎo)致了蛋白的選擇性剪接和截?cái)啵瑥亩档土薈YP3A5酶的活性，故他克莫司在移植受體體內(nèi)代謝減慢。據(jù)統(tǒng)計(jì)[13], 在中國(guó)人中,CYP3A5*3等位基因表達(dá)頻率為77.8%。研究[2]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)后肝功能異常、腎毒性等藥物不良反應(yīng),CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3型明顯高于CYP3A5*1/*1型。該患者他克莫司基因檢測(cè)為CYP3A5*3/*3, 屬于慢代謝者。根據(jù)診療規(guī)范[14]推薦，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)他克莫司血藥濃度控制在8.0～12.0 ng/mL。藥師推薦起始劑量為7.0 mg/d, 后根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整維持劑量，并密切監(jiān)測(cè)患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3.3 他克莫司與其他藥物間相互作用

3.3.1 他克莫司與奧美拉唑聯(lián)合用藥: 通常肝移植患者術(shù)后會(huì)使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，部分特異性患者聯(lián)用奧美拉唑會(huì)增高他克莫司的血藥濃度。研究[15]認(rèn)為，兩藥之間的相互作用可能與CYP2C19、CYP3A5基因多態(tài)性有關(guān)。由于肝移植患者免疫抑制是長(zhǎng)期過(guò)程，需要注意停用奧美拉唑后可能造成他克莫司血藥濃度不達(dá)標(biāo)，藥師建議奧美拉唑停藥后，及時(shí)檢測(cè)患者他克莫司血藥濃度，并調(diào)整用藥劑量。該患者術(shù)后第16天停用奧美拉唑腸溶片，術(shù)后第20天監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度為9.40 ng/mL, 符合指南推薦目標(biāo)濃度范圍。

3.3.2 他克莫司與洛索洛芬鈉聯(lián)合用藥: 肝移植術(shù)后腎功能損害較為常見(jiàn)。腎毒性是他克莫司的重要不良反應(yīng)之一。他克莫司引起腎毒性可能機(jī)制為促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生前列腺素，導(dǎo)致腎血管阻力增加、腎血流量減少，最終降低腎小球?yàn)V過(guò)率[16]。洛索洛芬鈉片屬于非甾體抗炎藥。當(dāng)他克莫司與非甾體抗炎藥合用時(shí)，后者會(huì)抑制前列腺素合成，從而減弱前列腺素的系統(tǒng)保護(hù)作用，使他克莫司腎毒性增強(qiáng)[16]。藥師告知醫(yī)生聯(lián)合用藥期間，需密切關(guān)注患者尿量、肌酐以及血鉀水平。該患者術(shù)后血肌酐較術(shù)前輕度升高，少尿，肌酐清除率為61.77 mL/min，給予調(diào)整補(bǔ)液量，維持容量平衡治療，后腎功逐漸恢復(fù)至正常水平。

3.4 他克莫司致神經(jīng)毒性

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥通常發(fā)生于肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，發(fā)生率為15%～30%[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，他克莫司引起神經(jīng)毒性的可能機(jī)制包括增加血腦屏障的通透性或損傷、線粒體功能的改變和電生理狀態(tài)的改變。他克莫司引起的神經(jīng)毒性多為可逆性后部腦病綜合征，表現(xiàn)為意識(shí)改變、癲癇、視覺(jué)異常、頭痛、認(rèn)知功能障礙或精神癥狀，可伴有血壓增高、惡心、嘔吐[19-20]。該患者服用他克莫司初始監(jiān)測(cè)血藥濃度為20.00 ng/mL, 之后及時(shí)減量服用，治療過(guò)程中未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

4 患者出院用藥教育

肝移植患者術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，藥師告知患者長(zhǎng)期服藥以及定期血藥濃度檢測(cè)的必要性。由于長(zhǎng)期的免疫抑制會(huì)增加患者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)，藥師告知患者保持居住、工作環(huán)境清潔，避免感冒、接觸其他患者等。藥師告知患者服藥期間，若出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)，及時(shí)就醫(yī)?？诜四镜纳锢枚葧?huì)受到食物的影響。食物特別是高脂飲食會(huì)降低他克莫司的吸收速度和吸收量。藥師告知患者需餐前1 h或餐后2 h服用該藥，服藥期間禁食油膩食品。藥師告知患者用藥期間如需加用其他藥物，需在醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下服用。

5 小 結(jié)

排斥反應(yīng)是器官移植術(shù)后不可避免的病理生理過(guò)程，是導(dǎo)致移植失敗的主要原因[14]。免疫抑制治療是把雙刃劍，合理的免疫抑制方案可在最大化發(fā)揮抗排斥反應(yīng)作用的同時(shí)減少其不良反應(yīng)。本例肝移植患者采用他克莫司為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制療法，通過(guò)檢測(cè)患者CYP3A5基因型，以及監(jiān)測(cè)體內(nèi)他克莫司穩(wěn)態(tài)血藥濃度完成個(gè)體化治療方案。治療過(guò)程中，藥師應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以及藥物相互作用進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育。藥師參與臨床診治可確保患者安全、有效、合理用藥。