鄧園園, 黃應(yīng)文, 熊 紅, 盧水煥, 周先寶, 賀學(xué)強(qiáng)

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二四醫(yī)院 消化科, 廣西 桂林, 541000)

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是指無甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥物，包括阿司匹林、雙氯芬酸、塞來昔布等，已被廣泛應(yīng)用于抗凝血、抗炎、止痛、抗風(fēng)濕、抗癌等方面[1]。然而，長期服用NSAIDs的患者具有較高的胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，其中10%～25%患者可出現(xiàn)消化性潰瘍，約1%患者可出現(xiàn)消化道出血甚至穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重時將危及生命[2]。研究[3]表明，消化道出血患者常見凝血功能異常，且常伴有胃黏膜糜爛或消化性潰瘍等表現(xiàn)，故推測NSAIDs相關(guān)性上消化道出血可能與NSAIDs致胃腸道黏膜損傷和抗血小板聚集與黏附等作用有關(guān)。本研究觀察NSAIDs相關(guān)性上消化道出血患者的凝血相關(guān)指標(biāo)變化，并分析可能的危險因素，以期為NSAIDs的科學(xué)用藥和消化道出血的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2021年5月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二四醫(yī)院收治的108例NSAIDs相關(guān)性上消化道出血患者設(shè)為出血組，另選取同期服用NSAIDs但未發(fā)生上消化道出血的108例門診復(fù)查患者設(shè)為非出血組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者和(或)家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 入院前有長期服用NSAIDs史或短期維持NSAIDs治療史者，且出血組患者用藥期間或用藥后出現(xiàn)出血癥狀; ② 出血組患者均因腹痛、黑便或嘔血等癥狀就診，糞便隱血檢查呈陽性，內(nèi)鏡檢查可見胃腸黏膜出血斑點或糜爛等，符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中關(guān)于消化道出血的診斷標(biāo)準(zhǔn); ③自愿參與本研究并能配合臨床檢查及評估者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 呼吸系統(tǒng)疾病所致出血者; ② 合并血管畸形、消化系統(tǒng)腫瘤、肝硬化及食管胃底靜脈曲張破裂等因素所致出血者; ③ 飲食因素所致黑便者; ④ 合并肛裂、痔瘡、炎性腸病者; ⑤ 消化道相關(guān)手術(shù)所致出血者; ⑥ 未接受內(nèi)鏡檢查者; ⑦ 先天性凝血功能缺陷患者，既往有血液系統(tǒng)疾病或其他可能影響凝血功能疾病的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集: 統(tǒng)計2組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、幽門螺桿菌(Hp)感染情況、基礎(chǔ)疾病(高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、慢性胃炎、貧血)、服用NSAIDs種類、NSAIDs用藥時間、聯(lián)合用藥[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、胃黏膜保護(hù)劑、氯吡格雷、利尿劑、鈣通道拮抗劑(CCB)、β腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)、口服降糖藥物二甲雙胍]情況等。有吸煙史指吸煙頻率≥10支/d, 吸煙時間>1年; 有飲酒史指飲酒量≥100 mL/d, 飲酒時間≥1年; Hp感染情況根據(jù)14C呼氣試驗結(jié)果診斷。

1.2.2 實驗室指標(biāo)檢測: 所有受試者入院后均急查實驗室指標(biāo)，或空腹8 h以上于次日清晨8: 30—9: 30采集空腹靜脈血4.0 mL, 采用全自動凝血儀檢測凝血功能指標(biāo)[活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)和血小板(PLT)]水平，常規(guī)檢測操作均由固定檢驗人員嚴(yán)格按照試劑說明書執(zhí)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 上消化道出血患者的臨床癥狀與體征

出血組108例上消化道出血者中, 71例出現(xiàn)黑便、47例出現(xiàn)嘔血(有10例患者兼有黑便、嘔血), 49例伴有腹脹、腹痛等腹部癥狀。本組患者的NSAIDs服用量均在說明書推薦的安全劑量范圍內(nèi)。

2.2 一般資料比較

2組性別分布情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 出血組年齡≥60歲者、有吸煙史者、有飲酒史者占比均高于非出血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.3 Hp感染及基礎(chǔ)疾病情況比較

出血組合并Hp感染、冠心病、腦血管病及慢性胃炎者占比高于非出血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01); 出血組合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血者占比與非出血組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者Hp感染及基礎(chǔ)疾病情況比較[n(%)]

2.4 用藥情況比較

出血組NSAIDs用藥時間>12個月者占比、阿司匹林用藥率、≥2種NSAIDs聯(lián)用率以及氯吡格雷、螺內(nèi)酯用藥率均高于非出血組, NSAIDs用藥時間<1個月者占比、布洛芬用藥率、雙氯芬酸鈉用藥率、PPI用藥率、胃黏膜保護(hù)劑用藥率均低于非出血組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01); 2組其余用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者用藥情況比較[n(%)]

2.5 凝血指標(biāo)比較

2組PT、TT、APTT、Fib、D-D、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 2組凝血指標(biāo)比較

2.6 非條件多因素Logistic回歸分析

以單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)為自變量，以消化道出血為因變量，進(jìn)行非條件多因素Logistic回歸分析。自變量賦值情況: 年齡, <60歲=1, ≥60歲=2; 吸煙，否=0, 是=1; 飲酒，否=0, 是=1; Hp感染，否=0, 是=1; 冠心病，否=0, 是=1; 腦血管病，否=0, 是=1; 慢性胃炎，否=0, 是=1; 用藥時間, <1個月=1, 1～12個月=2, >12個月=3; 用藥種類，聯(lián)合用藥=3, 阿司匹林=2, 其他=1; 螺內(nèi)酯，否=0, 是=1; 氯吡格雷，否=0, 是=1; PPI, 否=0, 是=1。

非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用PPI和使用胃黏膜保護(hù)劑是NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的獨立保護(hù)因素(P<0.05或P<0.01), 高齡、吸煙、飲酒、合并Hp感染、冠心病、腦血管病、慢性胃炎和服用阿司匹林、服用≥2種NSAIDs、NSAIDs用藥時間長、聯(lián)用螺內(nèi)酯、聯(lián)用氯吡格雷是NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的非條件多因素Logistic回歸分析

3 討 論

上消化道出血是NSAIDs的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，不僅會增大臨床治療難度，而且具有較高的致死風(fēng)險[5]。NSAIDs相關(guān)性消化道出血的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，主要與NSAIDs弱酸性作用、抑制環(huán)氧合酶活性、誘導(dǎo)白三烯釋放等有關(guān)[6-7]。NSAIDs種類較多，且用藥患者的年齡、基礎(chǔ)疾病等情況差異較大，導(dǎo)致臨床用藥決策的選擇和消化道出血的防治較為困難，故分析NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的影響因素非常必要。

本研究中，出血組年齡≥60歲者占比(55.56%)顯著高于非出血組，且多因素Logistic回歸分析顯示高齡是NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的獨立危險因素(P<0.05), 表明年齡較大者服用NSAIDs可能更容易發(fā)生消化道出血。分析原因，老年人往往存在生理性胃黏膜屏障功能減弱、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病較多等情況，常需長期用藥或用藥種類繁多，增加了消化道出血風(fēng)險[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)，出血組中有吸煙史及飲酒史者占比顯著高于非出血組，且多因素Logistic回歸分析證實吸煙、飲酒為上消化道出血的獨立危險因素。分析原因，香煙中的尼古丁會影響受損胃腸黏膜的修復(fù)，而酒精對胃腸黏膜具有刺激和損傷作用，可增加炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙等的發(fā)生，進(jìn)而增加黏膜損傷、出血的發(fā)生風(fēng)險[9-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，相較于非出血組，出血組合并Hp感染、冠心病、腦血管病及慢性胃炎者占比顯著更高，且以上因素均為NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的獨立危險因素(P<0.05)。分析原因，合并心腦血管疾病、Hp感染或慢性胃炎時，患者胃黏膜已存在不同程度損傷或缺血缺氧情況，在NSAIDs刺激下更易發(fā)生上消化道出血[11-13]。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，使用PPI和胃黏膜保護(hù)劑均為NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的保護(hù)性因素，故建議服用NSAIDs時可聯(lián)合應(yīng)用恰當(dāng)?shù)腜PI及胃黏膜保護(hù)劑，以降低出血風(fēng)險，而合并Hp感染或有慢性胃炎病史者應(yīng)慎用NSAIDs。

NSAIDs種類較多，本研究出血組中，阿司匹林的用藥率(56.48%)最高。同時，出血組NSAIDs使用時間>12個月者占比(25.00%)和≥2種NSAIDs聯(lián)用率顯著高于非出血組，且多因素Logistic回歸分析證實NSAIDs用藥時間長、聯(lián)用≥2種NSAIDs均為上消化道出血的獨立危險因素，提示臨床用藥時應(yīng)盡量避免長時間用藥和多種NSAIDs聯(lián)用。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用螺內(nèi)酯、氯吡格雷也是NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的獨立危險因素(P<0.05), 與相關(guān)研究[14-15]結(jié)論相符。相關(guān)專家共識[16]也指出，除高齡、合并Hp感染、既往消化道潰瘍或出血史外，聯(lián)合抗凝或抗血小板治療等是消化道出血的高危因素。伍雙蝶等[17]報道，阿司匹林可導(dǎo)致大鼠小腸黏膜損傷，且與氯吡格雷聯(lián)用時損傷加重。因此，長期服用NSAIDs者應(yīng)酌情調(diào)整螺內(nèi)酯、氯吡格雷用量，以降低消化道出血的發(fā)生風(fēng)險。

相關(guān)研究[18-19]指出，凝血功能指標(biāo)異常與消化道出血具有一定相關(guān)性，而NSAIDs可能引起血小板聚集減少、局部血流量減少等，進(jìn)而增大消化道出血風(fēng)險。本研究中, 2組患者PT、TT、APTT、Fib、D-D及PLT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 與李璧倩等[20]研究結(jié)論基本一致，提示NSAIDs相關(guān)性上消化道出血可能與凝血機(jī)制的關(guān)系并不明顯。分析原因，可能是NSAIDs使用劑量處于安全范圍內(nèi)，并不足以明顯干擾凝血功能。

綜上所述, NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的危險因素較多，高齡、吸煙、飲酒、有心腦血管病史、合并Hp感染、有慢性胃炎病史、長期使用NSAIDs或多藥聯(lián)用的患者更易發(fā)生NSAIDs相關(guān)性上消化道出血。臨床治療時，針對高危因素制訂個性化治療方案并聯(lián)用PPI、胃黏膜保護(hù)劑，可預(yù)防或減少NSAIDs相關(guān)性上消化道出血的發(fā)生。