唐穎慧, 劉皎皎, 李粉萍, 何瑾瑜, 楊躍青, 薛敬東, 葉苗青

(陜西省中醫(yī)醫(yī)院, 陜西 西安, 710003)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]。DILI 是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，至今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段[5-8]。急性DILI是由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，病程一般小于6 個(gè)月，臨床分型采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)(CIOMS)藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型包括肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型[9-11]。藥物性肝損傷受多方面因素影響，至今尚無可靠診斷指標(biāo)。本研究對(duì)194例DILI住院患者進(jìn)行病例調(diào)查，觀察DILI患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面回顧性研究調(diào)查2015年1月—2018年1月陜西省中醫(yī)醫(yī)院、陜西省西安市中醫(yī)院、陜西省安康市中醫(yī)院、陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等5家三級(jí)甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科住院且診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的234例患者的臨床資料，經(jīng)過再次分析病歷并按照入選標(biāo)準(zhǔn)等剔除不符合要求的患者后最終納入194例患者，其中男80例，女114例，年齡19～78歲。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 參照2019中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制訂的《藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)》進(jìn)行診斷。急性DILI的診斷仍屬于排他性診斷，首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)度。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者年齡18～78歲，性別不限; ② 患者服藥后大多在 1～4 周內(nèi)出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)(少數(shù)潛伏期可達(dá)數(shù)月或更長時(shí)間); ③ 部分患者初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等; ④ 患者有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床表現(xiàn); ⑤ 患者周圍血嗜酸性粒細(xì)胞大于6%; ⑥ 患者有關(guān)病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志物陰性[也可能以往為無癥狀乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶者，但在此基礎(chǔ)上發(fā)生藥物性肝病]; ⑦ 患者偶然再次給藥后又發(fā)生肝損傷。以上患者出現(xiàn)②并同時(shí)出現(xiàn)③～⑦中任意2條即納入本研究。

根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)主要證型進(jìn)行中醫(yī)辨證，包括肝膽濕熱證、濕熱蘊(yùn)脾證、肝郁脾虛證、其他證。(1) 肝膽濕熱證之主癥: ① 脅肋灼熱; ② 口干口苦; ③ 舌紅苔黃膩; ④ 脈弦數(shù)或弦滑。次癥: ① 腹脹; ② 大便不調(diào); ③ 小便短赤。凡具備主癥之脅肋灼熱或其余主癥中2項(xiàng)加次癥1項(xiàng)，脈象基本符合則可定為肝膽濕熱證。(2) 濕熱蘊(yùn)脾證之主癥: ① 皮目黃染，黃色鮮明; ② 脘悶、納呆、腹脹; ③ 口干或口臭; ④ 大便秘結(jié)或黏滯不爽; ⑤ 舌苔黃膩。次癥: ① 惡心、嘔吐; ② 小便黃赤; ③ 脅肋脹痛。凡具備主癥之皮目黃染，黃色鮮明或其余主癥中2項(xiàng)加次癥1項(xiàng)，脈象基本符合弦滑或滑數(shù)，可定為濕熱蘊(yùn)脾證。(3) 肝郁脾虛證之主癥: ① 脅肋脹痛或竄痛; ② 急躁易怒，喜太息; ③ 口干口苦。次癥: ① 納差或食后胃脘脹滿; ② 大便稀溏; ③ 腹脹; ④ 噯氣; ⑤ 乳房脹痛或結(jié)塊。凡具備主癥2項(xiàng)(其中脅肋脹痛或竄痛為必備項(xiàng)目)，加次癥2項(xiàng)，脈舌基本符合舌質(zhì)淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦，可定為本證。(4) 其他證，即無法歸納為上述證型者。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、阻塞性黃疸等其他肝病患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，選擇各家醫(yī)院肝病科中首次診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的患者，制訂量表并記錄患者出生日期、性別、婚姻狀況、職業(yè)、生命體征(血壓、心率、呼吸)、個(gè)人嗜好(吸煙、飲酒)、用藥史(藥物種類、起病時(shí)間、有無合并用藥等)、藥物過敏史、合并疾病情況、中醫(yī)癥狀體征及中醫(yī)辨證論治和實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、血常規(guī))、腹部B超、治療情況、預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)錄入Epidate 3.0, 經(jīng)過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，有序資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較行t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 急性DILI患者住院情況

查閱陜西省5家三級(jí)甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科近3年患者住院情況，急性DILI住院人次占肝病科住院總?cè)藬?shù)的0.9%, 見表1。

表1 2015—2018年陜西省5家三級(jí)甲等中醫(yī)醫(yī)院肝病科住院人次情況

2.2 急性DILI藥物種類分布

引起DILI的194例患者中，中藥制劑引起的DILI占比為50.5%(98例)，說明引起DILI的主要原因是中藥制劑，另外抗結(jié)核藥物以及皮膚病相關(guān)藥物的應(yīng)用也是引起DILI的主要原因，占比分別為15.5%(30例)及24.2%(47例)，另外9.8%(19例)的DILI為其他藥物引起。

2.3 急性DILI與年齡、性別的關(guān)系

查閱陜西省5家三級(jí)甲等中醫(yī)肝病科診斷為急性DILI(DILI、藥物性肝炎、藥物性肝病)的234例患者資料，患者的診斷情況再參照2015年10月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝病學(xué)組制訂的《藥物性肝損傷診治指南》進(jìn)行評(píng)估，再次明確臨床診斷為DILI的患者共194例，診斷符合率82.9%。19～39歲患者的急性DILI率為37.6%, 40～60歲患者的急性DILI率為53.6%, 61～75歲患者的急性DILI率為8.8%, 3個(gè)年齡段患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.902,P=0.003 4), 說明急性DILI與年齡有相關(guān)性，提示該病多發(fā)于19～39歲與40～60歲年齡段。男性患者急性DILI率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.342,P=0.452), 見表2。

表2 急性藥物性肝損傷與年齡、性別的關(guān)系

2.4 急性DILI與吸煙、飲酒的關(guān)系

吸煙患者急性DILI率為6.1%, 不吸煙患者為93.9%, 吸煙患者與不吸煙患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.798,P<0.05)。飲酒患者急性DILI率為11.3%, 不飲酒患者為88.7%。飲酒患者與不飲酒患者的急性DILI率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.780,P<0.05)。本研究對(duì)象的吸煙率僅為6.2%, 飲酒率僅為11.3%, 難以說明急性DILI的發(fā)病與吸煙、飲酒的相關(guān)性，見表3。

表3 急性藥物性肝損傷與吸煙、飲酒的關(guān)系

2.5 急性DILI主要中醫(yī)癥狀分析

肝損傷患者主要中醫(yī)癥狀統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，前3位的中醫(yī)癥狀為乏力 182例(93.8%), 食欲不振158 例(81.4%), 胃脘脹滿118例(60.8%); 其次為惡心66 例(34.0%), 嘔吐30 例(15.5%), 厭油34例(17.5%), 尿黃88 例(45.4%), 大便干結(jié)36 例(18.6%), 大便稀溏8例(4.1%), 發(fā)熱8例(4.1%), 皮膚瘙癢32例(16.5%), 身目黃染84例(43.3%)。

2.6 急性DILI中醫(yī)疾病分析

急性DILI患者中醫(yī)疾病統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)診斷以肝系疾病為主，共174例(89.7%), 其中黃疸病74例(38.1%)、脅痛病94例(48.5%); 其次為脾胃疾病，共10例(5.2%), 主要為痞滿病、濕阻病、胃痛病等; 再次為肺部疾患，共8例(4.1%), 主要為肺痿病、肺癆病及咳嗽病，主要原因?yàn)檫@部分患者結(jié)核治療導(dǎo)致了肝損傷; 最后為其他疾病2例(1.0%)。

2.7 急性DILI主要中醫(yī)證候分析

中醫(yī)證候分布為肝郁脾虛證(37.1%)、肝膽濕熱證(33.0%)、濕熱蘊(yùn)脾證(20.6%)、其他證(9.3%), 見表4。

表4 急性藥物性肝損傷的主要中醫(yī)證侯分布情況

2.8 急性DILI中醫(yī)舌脈分析

對(duì)194例急性DILI患者舌脈進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，急性DILI患者的舌象以舌淡紅，苔薄白，舌質(zhì)紅，苔黃膩或舌淡，苔薄白居多，脈象以弦滑、弦、弦細(xì)為主。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)雖無藥物性肝損傷這一病名，但對(duì)于藥物的毒性早有認(rèn)識(shí)，且對(duì)藥物毒性的預(yù)防提出了見解?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載: “帝曰: 有毒無毒，服有約乎？岐伯曰: 病有新久，方有大小，有毒無毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六; 常毒治病，十去其七; 小毒治病，十去其八; 無毒治病，十去其九; 谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也?！薄度彘T事親》曰: “凡藥皆毒也，非止大毒，小毒謂之毒，雖甘草、人參，不可不謂之毒，久服必有偏勝?！惫湃怂运幬锏亩拘园怂幬锊涣挤磻?yīng)，對(duì)于DILI的防治有實(shí)際意義。急性DILI臨床表現(xiàn)多為身困乏力、食欲不振、脘腹脹滿、惡心、嘔吐、脅痛、身目黃染等癥狀，慢性肝損傷可表現(xiàn)為肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為屬于“黃疸” “脅痛” “積聚”等范疇[12-13]。中醫(yī)學(xué)中并未系統(tǒng)完善地記載急性DILI, 由于其主要表現(xiàn)為黃疸，故古代的黃疸文獻(xiàn)值得借鑒。根據(jù)急性DILI臨床表現(xiàn)癥狀可歸屬于“脅痛” “黃疸”“肝著”“積聚”“鼓脹”等范疇[14]。

中醫(yī)認(rèn)為，肝主藏血，司疏泄，肝疏泄不及，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，氣行則血行，氣滯則血瘀，不通則痛，胸脅為肝經(jīng)循行部位，故脅痛; 肝旺乘脾土，導(dǎo)致脾胃升降失司，脾不升清，胃不降濁，進(jìn)而出現(xiàn)腹脹、納呆、不欲飲食、惡心、嘔吐等癥狀; 脾虛失于運(yùn)化，導(dǎo)致濕邪內(nèi)生，濕邪郁而化熱，導(dǎo)致脾胃濕熱內(nèi)生，進(jìn)而影響肝膽，導(dǎo)致膽汁不循常道，泛于皮膚、四肢，進(jìn)而出現(xiàn)黃疸，日久化瘀，則成積聚。病位在肝膽，與脾胃密切相關(guān)，病機(jī)為濕熱互結(jié)，氣滯血瘀。

雖然近年來越來越多的學(xué)者關(guān)注DILI的中醫(yī)證型及相關(guān)規(guī)律的研究，但關(guān)于急性DILI中醫(yī)證型的相關(guān)研究文獻(xiàn)較少。郭玉明等[15]通過調(diào)查1 119例DILI患者中醫(yī)證候規(guī)律得出，肝細(xì)胞損傷型DILI多見肝郁脾虛、肝胃不和證，膽汁淤積型DILI多見于肝膽濕熱證，混合型DILI可能涉及肝郁脾虛、肝胃不和、肝膽濕熱、下焦?jié)駸岬茸C型。馬國玲等[16]通過抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI的中醫(yī)證候聚類分析發(fā)現(xiàn), DILI常見的5個(gè)證型為濕邪困脾證、肝氣郁滯證、脾胃虛弱證、瘀毒內(nèi)結(jié)證、氣陰兩虛證，主要涉及肝膽和脾胃。周敏等[17]認(rèn)為，該病起病是毒邪直中臟腑致肝疏泄調(diào)達(dá)功能受損，木郁則土壅，脾不能升清，胃不能降濁，以致濕熱阻滯中焦，濕熱蘊(yùn)結(jié)和氣滯常常兩證兼見，認(rèn)為瘀熱互結(jié)為其基本病機(jī)，血瘀血熱為其主證。高晶等[18]研究發(fā)現(xiàn)，濕熱者占73.4%, 瘀血阻滯者占78.5%, 認(rèn)為濕熱瘀毒是發(fā)作期的病機(jī)關(guān)鍵，氣虛濕阻瘀血是病機(jī)轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)。李水芹等[19]提出 “藥黃”概念，總結(jié)其發(fā)病機(jī)制為化學(xué)藥物直接損傷肝脾，引起肝脾失調(diào)，濕熱內(nèi)生，膽汁疏泄失常，發(fā)為藥物性黃疸。邵建珍等[20]在尹常健治療DILI經(jīng)驗(yàn)舉隅中提出, DILI初期證型以濕熱互結(jié)、肝脾不調(diào)、氣滯血淤為主。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本相符合。

綜上所述，目前引起急性DILI的主要藥物為中藥制劑，急性DILI中醫(yī)證候?qū)W分布為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、濕熱蘊(yùn)脾證、其他證，中醫(yī)疾病以黃疸病、脅痛病為主。此外，急性肝損傷與年齡存在相關(guān)性，臨床診斷時(shí)要注意住院占比，降低誤診率，提高確診率。本研究僅選取陜西省5家三級(jí)甲等中醫(yī)醫(yī)院的患者進(jìn)行研究，病案收集不夠全面，數(shù)量不夠充足，是本研究的不足之處。