邱文亮，孫倩倩，2，邱冰?

（1.黑龍江省醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150036；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011）

肝癌是世界第三大惡性腫瘤，每年新增病例約84 萬例，病死率為8.2%［1］。原發(fā)性肝癌（PHC）是我國前五大惡性腫瘤之一，也是我國第二大惡性腫瘤死亡原因［2］，嚴(yán)重威脅人民群眾的身體健康，并增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療肝癌在我國已有幾百年的歷史，中藥及其活性成分能夠通過參與多種機(jī)制發(fā)揮治療肝癌的作用。筆者通過綜述中藥及其活性成分在抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡和焦亡、抑制肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制肝癌組織血管生成等方面的機(jī)制機(jī)理，以期為中藥抗肝癌治療提供更強(qiáng)有力的理論支持。

1 抑制肝癌細(xì)胞的增殖和阻滯細(xì)胞周期

1.1 干預(yù)細(xì)胞信號通路調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞增殖

正常成人肝臟細(xì)胞的有絲分裂是靜止的，在受到損傷或部分切除后會經(jīng)歷快速的增殖以恢復(fù)原有的質(zhì)量、結(jié)構(gòu)和功能?；蛲蛔儽徽J(rèn)為是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制［3－5］?；蛲蛔兇嬖谟诟鞣N細(xì)胞的增殖代謝當(dāng)中，機(jī)體組織細(xì)胞有一定的修復(fù)能力來修復(fù)突變的基因和抑制突變細(xì)胞的惡性增殖，并促進(jìn)惡性細(xì)胞凋亡和焦亡，肝臟細(xì)胞也不例外。已有很多針對肝癌細(xì)胞增殖生長的機(jī)制研究表明，有多種細(xì)胞信號通路參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及疾病演變過程。如：①Hh（hedgehog，刺猬）信號通路：它是一種經(jīng)典的保守細(xì)胞間信號傳導(dǎo)系統(tǒng)［6］，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和生長中發(fā)揮著重要作用。該信號通路主要由配體蛋白（Hh）、受體Patched（ptch）和Smoothened（smo）、轉(zhuǎn)錄因子GLI1、GLI2、GLI3 等組成。Hh 信號通路的正常激活可以調(diào)控多種細(xì)胞因子促進(jìn)肝臟細(xì)胞的再生，修復(fù)肝臟的損傷［7］。Hh 信號通路的持續(xù)異常的激活可導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)炎癥、肝臟纖維化、肝硬化以及肝癌的發(fā)生。所以，阻斷Hh 信號通路能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究表明，蟾毒靈干預(yù)體外培養(yǎng)的HCC－LM3 細(xì)胞系，能通過阻斷GLi1 和Smo 蛋白的表達(dá)影響Hh 信號通路的激活，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖和阻斷細(xì)胞周期至G2 期和S 期［8］。②PI3K/AKT 信號通路：PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)通路是腫瘤中最常見的信號通路之一，能夠起到調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的糖代謝、增殖和凋亡的作用［9］。黃連提取物中的黃連素可以抑制肝癌細(xì)胞中的PI3K/AKT通路，下調(diào)MHCC97－H 和HepG2 細(xì)胞，使AKT 和PI3K 的表達(dá)磷酸化，以劑量依賴性的方式抑制肝癌細(xì)胞生長［10］。黨參多糖能刺激體外培養(yǎng)的人肝癌HepG2 細(xì)胞，通過抑制PI3K/AKT 信號通路活化實(shí)現(xiàn)對人肝癌HepG2 細(xì)胞增殖和侵襲能力的抑制作用［11］。鵝掌草三萜皂苷可能通過阻斷PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制肝癌細(xì)胞增殖［12］。③核因子信號通路（NF－κB）：NF－κB是細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)控因子，可調(diào)控多種細(xì)胞因子或受體，可調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)基因表達(dá)，在細(xì)胞癌變中發(fā)揮重要作用［13］。NF－κB信號傳導(dǎo)通路參與肝臟中抑癌基因和癌基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，通過抑制細(xì)胞凋亡影響肝癌的發(fā)生與發(fā)展。地錦草可抑制NF－κB、VEGF 表達(dá)，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長的作用［14］。④Wnt/β－catenin信號通路：經(jīng)典的WNT/β-catenin信號通路是一種高度保守的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)組織發(fā)育和維持體內(nèi)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用［15］。Wnt/β－catenin 信號通路的異常激活可導(dǎo)致胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌以及肝癌的發(fā)生和發(fā)展［16－17］。30%的HCC 患者存在Wnt/β－catenin 信號通路的過度激活［18］。LI 等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾葉精油通過體外干預(yù)HepG2細(xì)胞抑制DEPDC1依賴性WNT/β－catenin信號通路的異常激活發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用［19］。

1.2 阻滯肝癌細(xì)胞周期的進(jìn)行

細(xì)胞增殖和生長有賴于細(xì)胞周期的進(jìn)行，細(xì)胞周期受周期調(diào)控蛋白的控制。周期調(diào)控蛋白Cyclins 和周期蛋白依賴性激酶CDK 在細(xì)胞分裂增殖過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用［20］?；蛲蛔兒笾芷谡{(diào)控蛋白的表達(dá)發(fā)生變化，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖和異型生長。通過將細(xì)胞周期阻滯到某一特定時期就能夠達(dá)到抑制腫瘤增殖的目的。高三尖杉酯堿（HHT）通過抑制肝癌細(xì)胞PLC5 中CDK2、cyclinA 蛋白的表達(dá)和提高p21 蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于S 期，在S 期阻滯過程中，ATM/p53 信號通路被激活，從而抑制細(xì)胞增殖［21］。小檗堿（BBR）作為一種重要的天然異喹啉類中草藥生物堿，對肝細(xì)胞癌（HCC）具有誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯的抗癌能力，BBR 可通過調(diào)控Akt/FoxO3a/Skp2 軸促進(jìn)細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑（CDKIs）p21Cip1和p27Kip1的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)HCC細(xì)胞分裂阻滯于G0/G1期［22］。

2 促進(jìn)凋亡和焦亡

2.1 細(xì)胞凋亡

機(jī)體細(xì)胞為了維持組織器官的正常形態(tài)和功能，細(xì)胞增殖和死亡會處于動態(tài)平衡狀態(tài)，如果細(xì)胞死亡減少，細(xì)胞就會過度增殖導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的一種重要方式，凋亡異常是各種疾病的特征。在惡性腫瘤中，細(xì)胞凋亡是一種良好的腫瘤抑制機(jī)制，而凋亡控制的異常使癌細(xì)胞存活時間增加，從而獲得額外的致癌靶點(diǎn)［23］。中藥可通過上調(diào)和下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)進(jìn)而通過活化兩種凋亡通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。清潔扶正顆粒（QFG）是由白花蛇舌草、麥芽、黃芪、半只花黃玲等4種中藥組成的中藥配方。這種配方的特點(diǎn)是具有抗氧化、抗炎和抗菌等特性、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和促進(jìn)消化的功效。清潔扶正顆粒（QFG）可以提高SK－Hep－1 和Bel－7402 細(xì)胞中Fas、Fasl、Caspase－8、Caspase－3、Cleaved Caspase－9 和Cleaved Caspase－3的表達(dá)，通過死亡受體途徑促進(jìn)SKHep－1 和Bel－7402 細(xì)胞中Bax 蛋白的表達(dá)，降低Bcl－2 蛋白表達(dá)，通過翻譯水平影響B(tài)ax/Bcl－2比值誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［24］。線粒體穩(wěn)態(tài)與癌細(xì)胞的生存能力密切相關(guān)，可作為抑制腫瘤進(jìn)展的新的潛在靶點(diǎn)。姜黃素衍生物C086 通過降低HCC HepG2 細(xì)胞線粒體膜電位，增加線粒體通透性，上調(diào)Caspase－3、Bax 和Cyt C 蛋白表達(dá)和下調(diào)Bcl－2 蛋白的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡［25］?？鄥A介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞損傷與線粒體分裂密切相關(guān)?？鄥A可以通過激活Mst1－JNK 通路，引發(fā)線粒體過度裂變，誘導(dǎo)線粒體凋亡通路的激活進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡［26］。

2.2 細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是指機(jī)體在多種病原體或非感染因素刺激下導(dǎo)致的一種天然免疫反應(yīng)，是細(xì)胞發(fā)生的一種依賴半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase）、炎癥小體和gasdermin 介導(dǎo)的一種程序性細(xì)胞死亡［27］。細(xì)胞焦亡不同于凋亡、自噬的程序性細(xì)胞死亡過程。細(xì)胞焦亡與肝癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。黃連的提取物黃連素，能夠刺激肝癌細(xì)胞激活炎性小體，上調(diào)Caspase－1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的焦亡［28］。

3 抑制侵襲和轉(zhuǎn)移

大多數(shù)肝癌患者并非死于肝癌本身，而是死于肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移性疾病，所以抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是治療肝癌的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制仍不明確，可能通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、多種生長因子、細(xì)胞因子、酶系統(tǒng)及信號通路等多種因素相互作用來實(shí)現(xiàn)的。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)過程，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［29－30］。E－cadherin、N－cadherin、Vimentin 均是EMT 過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵蛋白。E－cadherin缺失導(dǎo)致細(xì)胞－細(xì)胞黏附受損，使細(xì)胞間相互脫離，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。苦參堿通過下調(diào)肝癌SMMC－7721 細(xì)胞N－cadherin、Vimentin 蛋白表達(dá)，同時上調(diào)E－cadherin 蛋白表達(dá)來抑制肝癌SMMC－7721細(xì)胞的侵襲和遷移［31］。小檗堿通過調(diào)控TGF－β/Smad 信號通路，抑制該信號通路的激活，降低N－cadherin、Vimentin、Snail、MMP－2 蛋白的表達(dá)，增加E－cadherin 蛋白的表達(dá)逆轉(zhuǎn)了TGF－β1誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的EMT 進(jìn)程，抑制HepG2細(xì)胞的侵襲和遷移能力［32］。翁苓苓等［33］通過氯化鈷（CoCl2）化學(xué)模擬低氧環(huán)境，在此環(huán)境下培養(yǎng)多種人肝癌細(xì)胞株，通過對比常氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)天冬多糖在低氧環(huán)境下呈劑量依賴性抑制HIF－1、VEGF 以及MMP－9 蛋白的表達(dá)，提示在低氧環(huán)境下天冬多糖可通過降低缺氧核心因子HIF－1，改善低氧環(huán)境來抑制肝癌細(xì)胞的侵襲能力。基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）是一種鋅依賴性內(nèi)肽酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)變化在肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移中發(fā)揮作用。MMP－2是MMPs家族的一個重要成員，能降解多種細(xì)胞外基質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞透過細(xì)胞外基底膜遷移中發(fā)揮重要作用，在肝癌組織中異常高表達(dá)，與肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［34－35］。抑瘤飲（由黃芪、靈芝、杏仁、白花蛇舌草、附子、甘草、西洋參和桔梗組成）水提物的體外實(shí)驗(yàn)顯示，抑瘤飲能顯著抑制SMMC－7721 肝癌細(xì)胞的增殖，同時降低MMP－2 和MMP－9－的蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［36］。

4 誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬

機(jī)體為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，清除無用的或者癌變的細(xì)胞，會主動啟動程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）。細(xì)胞凋亡和自噬性細(xì)胞死亡均是PCD的表現(xiàn)形式。自噬是一種進(jìn)化保守的溶酶體依賴性分解代謝途徑，是細(xì)胞維持自穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制之一，在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，自噬相關(guān)基因Beclin1、LC3、p65 等可以用來評估肝癌患者的生存預(yù)后［37－38］。抑制自噬過程成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。異槲皮苷（isoquercitrin，ISO）是存在于楊梅等植物中的一種天然類黃酮，應(yīng)用ISO 處理HepG2 和Huh7 人肝癌細(xì)胞，結(jié)果顯示ISO 能夠通過激活A(yù)MPK/mTOR/p70S6K信號通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬［39］。蟾酥硫?qū)幙梢种颇[瘤組織中p－STAT3－Tyr705、p－STAT3－Ser727、JAK2的表達(dá)，并上調(diào)SMMC－7721細(xì)胞和H22細(xì)胞中Atg5、Atg7、LC3 等的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬，并通過抑制JAK2/STAT3 信號通路發(fā)揮抑制H22 肝癌荷瘤小鼠的細(xì)胞增殖［40］。柴胡皂苷D（SSD）可以通過負(fù)向調(diào)控mTORC 信號傳導(dǎo)通路誘發(fā)肝癌細(xì)胞自噬發(fā)揮抗腫瘤作用［41］。

5 抑制血管生成

肝癌等實(shí)體腫瘤都會因?yàn)樯L代謝旺盛和早期新生血管不足導(dǎo)致缺氧的發(fā)生。原發(fā)性肝癌的發(fā)生和發(fā)展與腫瘤血管生成關(guān)系密切，肝癌細(xì)胞株和肝癌患者的肝臟組織中均顯示出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的表達(dá)升高［42］。VEGF 是調(diào)節(jié)血管生成過程中的決定性因子，它可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，管腔形成和轉(zhuǎn)移，阻斷VEGF 表達(dá)可導(dǎo)致血管降解，最終抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。研究表明，柴胡皂苷（SS）－b2 可以抑制肝癌小鼠腫瘤血管生成以及腫瘤的形成，其作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF、MMP－2和MMP－9的表達(dá)有關(guān)［43］。ZHANG等經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)表明，京尼平苷具有抗HCC 作用，京尼平苷抑制VEGF的產(chǎn)生，阻斷了VEGF下游效應(yīng)因子的信號通路，抑制肝癌生長［44］。玉屏風(fēng)散可以抑制Hepal－6荷瘤小鼠腫瘤組織和癌旁組織中的MVD 和VEGF 表達(dá)，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，玉屏風(fēng)散可以降低胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素TSLP/TSLPR 和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子STAT3/p－STAT3的表達(dá)，通過減弱TSLP/STAT3信號通路激活發(fā)揮抗血管生成作用從而抑制腫瘤生長［45］。缺氧誘導(dǎo)因子（HIFS）是一種轉(zhuǎn)錄因子，包括HIFα（HIFα1、HIFα2、HIFα3）和HIFβ。HIFs 的異常高表達(dá)，使得血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌增多，促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，為腫瘤的生長和發(fā)展輸送養(yǎng)分。研究表明，在缺氧條件下，天冬多糖（ASP）能夠通過阻斷MAPK 和PI3K信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，在蛋白水平上顯著抑制HIF－1α 及其下游VEGF 的表達(dá)，從而抑制缺氧誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和血管生成［46］。

6 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)

肝臟是一個富含免疫活性細(xì)胞的免疫器官，可以檢測和清除許多病原體，因此容易在炎癥相關(guān)細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用下發(fā)生變化。維持促炎和抗炎化合物之間的平衡對免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。肝臟作為免疫耐受的易感器官，維持著免疫抑制的微環(huán)境，使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。由免疫系統(tǒng)失衡引起的慢性炎癥和免疫耐受是HCC 發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要原因［47］。中藥在癌癥治療和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，通過上調(diào)免疫刺激因子發(fā)揮抗腫瘤作用，通過下調(diào)免疫抑制因子提高腫瘤免疫功能。越來越多的證據(jù)表明，中藥增強(qiáng)腫瘤免疫力既通過直接的免疫刺激作用，也通過去除免疫抑制因子，包括細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)等發(fā)揮作用。CD4+（以T1 為主）和CD8+（以細(xì)胞毒性T 細(xì)胞為主）淋巴細(xì)胞是抗腫瘤適應(yīng)性免疫的主要成分，也是中藥發(fā)揮作用的主要靶點(diǎn)。免疫平衡的破壞是腫瘤發(fā)生、腫瘤逃避和轉(zhuǎn)移的主要原因。通過各種免疫療法，恢復(fù)免疫平衡和強(qiáng)大的免疫功能是肝癌患者抗腫瘤治療的主要目的。人參可通過提高自然殺傷細(xì)胞活力、增強(qiáng)免疫器官指數(shù)、改善細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、增加CD4+含量、提高CD4+/CD8+比值及促進(jìn)巨噬細(xì)胞功能恢等緩解免疫抑制，發(fā)揮調(diào)解肝癌免疫的作用［48］。丁皓等［49］通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，含斑蝥素中藥制劑可以明顯提高外周血CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞水平及提高CD4+/CD8+比值，同時不影響CD8+細(xì)胞水平，還可提高NK 細(xì)胞水平，以改善HCC 患者免疫功能。WANG 等［50］研究表明，苦杏仁苷可以通過抑制STAT3和JAK2 的磷酸化進(jìn)而提高HBV－T 細(xì)胞的活性，增加IFN－γ、TNF－α 等抗腫瘤細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最終通過T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫機(jī)制抑制HBV 相關(guān)HCC 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。

7 逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥

目前，惡性腫瘤在失去外科手術(shù)機(jī)會的情況下，臨床治療上仍以放、化療為主，但經(jīng)過藥物長時間刺激后，腫瘤細(xì)胞會出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致放、化療無效。CHUNG 等［51］通過研究發(fā)現(xiàn)，AA（亞洲酸）聯(lián)合NG（柚皮素）的天然復(fù)合配方能通過協(xié)同上調(diào)Smad7 信號通路來阻斷NF－κB 驅(qū)動的p－糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐的作用，抑制人多藥耐藥R－HepG2 的移植瘤模型細(xì)胞的增殖生長。郭曉敏等［52］通過配制不同濃度的鉤藤生物堿提取物作用于肝癌耐藥細(xì)胞株HepG2/ADM 細(xì)胞，通過MTT 進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示鉤藤生物堿及其單體能夠逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細(xì)胞株的耐藥活性。

8 小結(jié)

現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肝癌講究辨證論治、標(biāo)本兼治，同時隨著病因病機(jī)、中藥藥理學(xué)研究的不斷深入使得中藥抗肝癌的治療水平上升到了一個新的臺階。信號通路是細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外因子間傳遞信息的溝通渠道，中藥的最大優(yōu)勢是能夠?qū)Ω伟┘?xì)胞間的多種信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)來阻斷肝癌細(xì)胞間的信息傳遞，抑制肝癌的生成與發(fā)展。

雖然中藥抗肝癌的作用得到了認(rèn)可，作用機(jī)制的研究取得了進(jìn)展，但仍有許多問題亟待解決。①中藥的種類繁多，成分復(fù)雜，抗癌作用機(jī)制呈現(xiàn)多樣化，不論是中藥復(fù)方、中藥單藥還是中藥活性成分，都可以通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗肝癌作用，但哪一種成分、哪一個作用靶點(diǎn)是起主導(dǎo)作用的需要進(jìn)一步研究；②單純的中藥治療及單靶點(diǎn)中藥治療有明顯的局限性，如何聯(lián)合西藥的靶向治療藥物，尋找中西醫(yī)結(jié)合的共同靶點(diǎn)抗肝癌治療是未來的發(fā)展趨勢。③中藥抗肝癌的效果評價體系不夠完善，需要進(jìn)一步明確細(xì)化，只有形成一種全面的、深層次的療效評判機(jī)制，才能為抗肝癌中藥的以后的發(fā)展提供科學(xué)的反饋信息。