王詩(shī)雅，徐金磊，張麗敏，徐瑩，張朝永，劉子琳，王清賢?

（1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2.唐山市中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063000；3.山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 250100）

抑郁是惡性腫瘤在診斷和治療過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，被稱為腫瘤相關(guān)性抑郁［1］。目前西醫(yī)對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚不明確［2］，治療時(shí)多應(yīng)用抗抑郁藥物，雖有一定療效，但也隨之產(chǎn)生一些不良反應(yīng)［3］，增加患者的痛苦，不宜作為腫瘤患者的抗抑郁治療。筆者在臨床實(shí)踐過(guò)程中，總結(jié)導(dǎo)師王清賢教授對(duì)本病的治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腫瘤合并抑郁的病機(jī)多為“少陽(yáng)樞機(jī)不利”，在辨證治療時(shí)選擇柴胡加龍骨牡蠣湯加減，取得了良好的臨床療效。故本文基于“少陽(yáng)為樞”理論，探討柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的機(jī)制，希望為臨床治療腫瘤相關(guān)性抑郁提供一定的思路和方法。

1 理論溯源及內(nèi)容

范仲淹在《答手詔條陳十事》中云：“欲清其流，必澄其源”，“少陽(yáng)為樞”最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問(wèn)·陰陽(yáng)離合論第六》及《靈樞·根結(jié)第五》提到：“太陽(yáng)為開(kāi)，陽(yáng)明為闔，少陽(yáng)為樞”［4］。而“少陽(yáng)為樞”的臨床意義，則體現(xiàn)在《傷寒論》中的少陽(yáng)病諸證。六經(jīng)辨證作為《傷寒論》中的辨證綱領(lǐng)，以經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)和臟腑辨證為基礎(chǔ)：從經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)角度，認(rèn)為少陽(yáng)經(jīng)位于太陽(yáng)經(jīng)與陽(yáng)明經(jīng)之間，樞轉(zhuǎn)內(nèi)外兩經(jīng)之氣；從臟腑辨證角度，認(rèn)為少陽(yáng)為氣機(jī)之樞、陰陽(yáng)之樞。故可從以下兩個(gè)角度理解“少陽(yáng)為樞”的含義。

1.1 從經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)角度

太陽(yáng)主表，陽(yáng)明主里，少陽(yáng)經(jīng)位于太陽(yáng)、陽(yáng)明兩經(jīng)之間，居半表半里?！鹅`樞·經(jīng)脈》中論述足少陽(yáng)經(jīng)：“膽足少陽(yáng)之脈，起于目銳眥……下頸，合缺盆，以下胸中，貫膈，絡(luò)肝，屬膽，循脅里，出氣街……其直者，從缺盆下腋，循胸，過(guò)季脅下合髀厭中……還貫爪甲，出三毛。”以及“是動(dòng)則病，口苦，善太息，心脅痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)……”，可見(jiàn)足少陽(yáng)膽經(jīng)的其中一個(gè)分支入胸中，在內(nèi)貫膈聯(lián)系肝膽，在外過(guò)胸脅，故足少陽(yáng)經(jīng)受邪，會(huì)出現(xiàn)口苦、善太息、脅痛等一系列癥狀，同內(nèi)科病中郁證臨床表現(xiàn)一致。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行氣血、聯(lián)絡(luò)臟腑、溝通內(nèi)外的作用，是氣血運(yùn)行的通道，具有“行血?dú)舛庩?yáng)”的作用。經(jīng)絡(luò)通則氣行血行，兩者關(guān)系密切，正如《難經(jīng)》所言：“經(jīng)脈者，行血?dú)?，通陰?yáng)，以榮身者也”。少陽(yáng)經(jīng)脈在內(nèi)聯(lián)系膽與三焦，屬膽絡(luò)肝，故少陽(yáng)經(jīng)受邪，則肝膽、三焦經(jīng)氣血運(yùn)行不暢，肝氣郁滯則善嘆息，結(jié)于胸脅則出現(xiàn)脅痛，循經(jīng)上擾，出現(xiàn)口苦的表現(xiàn)。少陽(yáng)經(jīng)正常，氣血內(nèi)外、上下相互貫通，轉(zhuǎn)樞內(nèi)外、表里兩經(jīng)之氣而不病。此外《內(nèi)經(jīng)》中提到“陽(yáng)明多氣多血，太陽(yáng)多血少氣，少陽(yáng)多氣少血”，少陽(yáng)經(jīng)居太陽(yáng)、陽(yáng)明兩經(jīng)之間，溝通內(nèi)外，保持三陽(yáng)經(jīng)脈氣血平衡，也需要依賴少陽(yáng)經(jīng)樞機(jī)正常。

1.2 從臟腑辨證角度

少陽(yáng)樞機(jī)是指肝、膽和三焦之間互相作用，互相影響［5］。肝為陰中之少陽(yáng)，與情志密切相關(guān)，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論第九》曰：“肝者，罷極之本，魂之居也……其味酸，其色蒼，此為陰中之少陽(yáng)，通于春氣”［6］。肝、膽均主決斷，喜疏泄而惡抑郁，互為表里，關(guān)系密切。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》曰：“膽者，中正之官，決斷出焉”，可助肝之謀略，振奮陽(yáng)氣，兩經(jīng)經(jīng)氣貫達(dá)，共同調(diào)控著個(gè)體情志的和調(diào)穩(wěn)定［7］。膽為“中精之府”，儲(chǔ)存并排泄的膽汁可以幫助脾胃運(yùn)化水谷精微，化生氣血，令“中焦如漚”［8］，故李東垣在《脾胃論》中提到：“凡十一臟，皆取決于膽，膽者，少陽(yáng)春生之氣，春氣升則萬(wàn)化安。故膽氣春升，則余臟從之”［9］，十一臟的功能活動(dòng)，清升濁降，表里出入，必基于膽氣的生發(fā)，樞機(jī)的轉(zhuǎn)運(yùn)。少陽(yáng)經(jīng)受邪，容易入里內(nèi)傳太陰，故《金匱要略》曰：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，肝疏泄暢達(dá)，不橫逆犯脾胃，可以保證脾升胃降，氣機(jī)正常運(yùn)行［10］，故少陽(yáng)樞機(jī)不利所致的郁證，會(huì)出現(xiàn)食欲不振。三焦的生理功能，可概括為三個(gè)方面，一是氣機(jī)之樞，《中藏經(jīng)·論三焦虛實(shí)寒熱生死逆順脈證之法》曰：“三焦者，人之三元之氣也，號(hào)曰中清之府，總領(lǐng)五臟六腑、營(yíng)衛(wèi)、經(jīng)絡(luò)、內(nèi)外、左右、上下之氣也。三焦通，則內(nèi)外左右上下皆通也，其于周身灌體，和內(nèi)調(diào)外，營(yíng)左養(yǎng)右，導(dǎo)上宣下，莫大于此也”［11］，指出元?dú)馔ㄟ^(guò)三焦疏散至五臟六腑，全身上下，為氣機(jī)之樞；二是水谷之樞，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》說(shuō)：“三焦……倉(cāng)廩之本，營(yíng)之居也，名曰器，能化糟粕，轉(zhuǎn)味而入出者也”［6］，指出三焦可以將水谷轉(zhuǎn)化為營(yíng)氣，并為營(yíng)氣所存之地，且能化糟粕；三是水液之樞，《素問(wèn)·靈蘭秘典論》曰：“三焦者，決瀆之官，水道出焉”，表示三焦是水液代謝的動(dòng)力和場(chǎng)所［12］。由此可見(jiàn)，三焦是構(gòu)成“少陽(yáng)為樞”功能中的重要部分，三焦主持諸氣，疏通水道，傳化水谷，是氣、水谷和水液運(yùn)行的通道，與足少陽(yáng)膽經(jīng)共同為太陽(yáng)與陽(yáng)明，半表半里、由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的樞紐。

綜上所述，“少陽(yáng)為樞”的調(diào)節(jié)功能即是肝臟、膽腑和三焦腑生理功能的綜合體現(xiàn)，少陽(yáng)樞機(jī)暢達(dá)，肝膽疏泄有常，脾升胃降，三焦通利，則全身表里、上下氣機(jī)出入升降有序，氣運(yùn)水行精微四布，相火布散適宜，陰陽(yáng)平和、五臟和諧。

2 腫瘤相關(guān)性抑郁的基本病機(jī)及治則

腫瘤相關(guān)性抑郁是中晚期惡性腫瘤的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，中醫(yī)雖無(wú)腫瘤相關(guān)性抑郁的記載，但可歸屬于“郁病”范疇［13］，其癥狀特點(diǎn)多表現(xiàn)為精神抑郁或急躁易怒、心神不寧、善嘆息、心煩心悸、疲乏、焦慮、不思飲食、失眠等。與一般的抑郁癥不同，此病非精神類疾病，但相比于抑郁癥而言，具有更嚴(yán)重的軀體癥狀。腫瘤患者本身屬于正虛邪實(shí)，氣血虛弱兼氣滯、痰凝、血瘀、毒聚。郁證病變雖關(guān)乎多臟，但根源在于人身氣機(jī)的升降失常，少陽(yáng)樞機(jī)不利是本病的基本病機(jī)，和解少陽(yáng)、調(diào)暢氣機(jī)是基本治療原則。

《景岳全書(shū)·郁證》中提出了“因郁致病”和“因病致郁”的概念，可以概括腫瘤相關(guān)性抑郁的發(fā)病過(guò)程。正如《丹溪心法》所言：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”［14］?！耙虿≈掠簟笔侵改[瘤患者本身臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽(yáng)失和，痰濕瘀毒內(nèi)生，這些病理產(chǎn)物容易導(dǎo)致氣機(jī)不暢，發(fā)為郁病。著名醫(yī)家王三虎認(rèn)為正氣虛弱，氣血、陰陽(yáng)失調(diào)貫穿腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。張仲景也在《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中提到了女性腫瘤的發(fā)病，指出“婦人之病，因虛冷，結(jié)氣”，認(rèn)為氣血虛弱的女性，若受到寒邪刺激或情緒刺激，則會(huì)出現(xiàn)寒邪凝聚于內(nèi)，氣郁不能行血，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?！耙蛴糁虏　笔侵改[瘤的診斷和治療的過(guò)程十分痛苦，患者對(duì)疾病的恐懼、手術(shù)創(chuàng)傷、放化療不良反應(yīng)、癌性疼痛、睡眠障礙等諸多因素刺激身心，導(dǎo)致患者不同程度的情緒異常，“憂思傷脾”“郁怒傷肝”，患者長(zhǎng)期情志不暢，或急躁易怒，或郁郁不歡，氣滯血瘀，痰飲內(nèi)停，從而加劇腫瘤的發(fā)展，正所謂“氣通而不滯，散而不瘀”。其中，“少陽(yáng)為樞”調(diào)控情緒，起著極其重要的作用。

肝主疏泄，膽主決斷都包括對(duì)情志的調(diào)節(jié)，肝膽疏泄失常，則出現(xiàn)心情抑郁、心煩急躁、善嘆息等一系列癥狀，正如《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“膽病者，善太息，口苦，嘔宿汁，心下澹澹，恐人將捕之，嗌中吤吤然，數(shù)唾。”由此可見(jiàn)，膽腑受邪，可累及肝疏泄失常，影響情志，出現(xiàn)善嘆息，同時(shí)橫逆犯胃，膽汁隨胃氣上逆出現(xiàn)口苦、食欲不振等癥狀［8］。三焦為氣機(jī)之樞，水谷水液之樞，三焦失常，則患者痰飲水濕內(nèi)停，加之氣血不暢，最終出現(xiàn)痰濕化火，郁熱擾心，最終出現(xiàn)失眠等癥狀。

故和解少陽(yáng)、調(diào)暢樞機(jī)是治療腫瘤相關(guān)性抑郁的重要治療原則?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤相關(guān)性抑郁與抑郁癥不同，抑郁情緒影響腫瘤患者的治療，降低生活質(zhì)量［15］。西藥治療應(yīng)用如草酸艾司西酞普蘭片、黛力新等抗抑郁藥物，雖可適當(dāng)緩解癥狀，但會(huì)產(chǎn)生失眠、疲乏、汗出、惡心、食欲減退等不良反應(yīng)，使大多數(shù)惡性腫瘤患者難以接受。諸多文獻(xiàn)研究表明，中醫(yī)藥對(duì)腫瘤相關(guān)性抑郁有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［16］。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。據(jù)現(xiàn)代文獻(xiàn)報(bào)道，該方廣泛應(yīng)用于抑郁、焦慮、失眠等情志疾病的治療。筆者總結(jié)導(dǎo)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)，在應(yīng)用中加減變化，臨床效果顯著。

3 驗(yàn)案

患者楊某某，女，54 歲，2018年4月18日于唐山市中醫(yī)醫(yī)院初診。主訴：左側(cè)乳腺癌切除術(shù)后8 個(gè)月，心煩急躁間斷發(fā)作1 周?，F(xiàn)病史：患者于2017年8月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺外上象限距離乳頭約10 cm一腫物，質(zhì)地硬，邊界欠清，活動(dòng)度差，大小約1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，后于2017年8月29日在局麻下行左乳腺腫物+左腋下+左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理示：（左側(cè)）乳腺非特殊型浸潤(rùn)性癌（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌），組織學(xué)分級(jí)符合Ⅱ級(jí)，癌組織浸潤(rùn)脂肪。免疫組化：ER（弱+ 3%），PR（－），HER2（+ 3），Ki－67（+ 20%），p63（－），CK5/6（－），E－cadherin（+）。予TAC 方案新輔助化療3個(gè)周期（脂質(zhì)體表阿霉素2支D1+環(huán)磷酰胺800 mg D1+多西他賽120 mg D2）后于行左側(cè)乳腺癌保乳根治術(shù)+左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后TAC 方案輔助化療3 周期。2018年4月復(fù)查腹部CT 示：肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，最大3 cm×4 cm，患者自發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，間斷出現(xiàn)心煩急躁，頭痛頭暈，乏力、盜汗等癥狀，未予重視。后諸癥狀加重，遂2018年4月18日于我院就診?？滔掳Y見(jiàn)：心煩急躁間斷發(fā)作，發(fā)作時(shí)伴胸悶、汗出，頭暈頭痛，平素乏力，口干口苦，納少，寐欠安，多夢(mèng)，小便調(diào)，大便秘結(jié)，舌暗紅，苔黃膩，脈沉弦細(xì)。中醫(yī)診斷：乳巖、肝氣郁結(jié)證。思其脈證，與《傷寒論》“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”相符，治以疏肝解郁、清熱安神，方用柴胡加龍骨牡蠣湯加減。組方：柴胡10 g，黃芩10 g，清半夏10 g，茯苓30 g，黨參15 g，生龍骨（先煎）30 g，生牡蠣（先煎）30 g，龜甲（先煎）15 g，鱉甲（先煎）15 g，白芍15 g，白術(shù)30 g，浮小麥30 g，夏枯草30 g，丹參30 g，郁金10 g，合歡皮30 g，石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志10 g，茯神30 g，焦山楂30 g，焦神曲10 g，焦麥芽30 g，天麻15 g 和鉤藤15 g。14 劑，水煎服，日1劑，早晚分服。并囑患者調(diào)節(jié)心情。

2018年5月4日二診：患者心煩急躁、胸悶、汗出、頭暈頭痛等癥狀較前均明顯減輕，仍見(jiàn)乏力，口干口苦，納食尚可，夜寐欠安，大小便正常，舌暗紅，苔白膩，脈沉細(xì)。調(diào)整方藥：去焦三仙，加黃芪30 g，黃精30 g，白術(shù)、茯苓減量至15 g，加珍珠母30 g，酸棗仁30 g。

2018年5月18日三診：患者心煩急躁、胸悶、汗出、頭暈頭痛，乏力，口干口苦等癥狀較前均明顯減輕，納食尚可，夜寐安，大小便正常，舌暗紅，苔薄白，脈沉。效不更方，上方繼續(xù)服用14劑。

隨訪：患者自初診一直在我院腫瘤科間斷口服中草藥調(diào)理至今，未見(jiàn)明顯抑郁癥狀。

按語(yǔ)：乳腺癌屬于“乳巖”“乳核”“石癰”等范疇?！吨t(yī)必讀·論肝氣》云：“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚”。肝為女子之先天，女子以血為本，以氣為用。若情緒不暢，導(dǎo)致肝失疏泄，肝血不足，則氣機(jī)不暢，氣為血之帥，氣滯則血不行，則成瘀血之邪，氣機(jī)失調(diào)故不能運(yùn)化水濕，濕聚成痰，故生痰濕之邪，瘀血與痰濕互相膠結(jié)于肝經(jīng)循行之處，結(jié)于乳房，發(fā)為乳癌。導(dǎo)師認(rèn)為乳腺癌后抑郁與乳腺癌本身導(dǎo)致的氣滯、痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物日久不化息息相關(guān)；但其溯本求源，起始皆由肝膽樞機(jī)不利而來(lái)。故導(dǎo)師十分重視和解少陽(yáng)在乳腺癌合并抑郁時(shí)發(fā)病和治療過(guò)程中的作用，臨床在治療乳腺癌并發(fā)抑郁也多以和解少陽(yáng)、疏肝解郁為主。

本案中患者為中年女性，在經(jīng)歷了乳腺癌手術(shù)及化療后又發(fā)現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，乳腺癌本身的氣血、陰陽(yáng)失調(diào)加上肝氣郁結(jié)日久，則出現(xiàn)抑郁的并發(fā)癥?；颊咝臒┘痹?、胸悶、汗出、納少，夜寐欠安，多夢(mèng)均為臨床表現(xiàn)。治以疏肝利膽、解郁安神為主。

方用柴胡加龍骨牡蠣湯是小柴胡湯去甘草，加龍骨、牡蠣、大黃、茯苓、桂枝、鉛丹而成。方中含小柴胡湯，以和解少陽(yáng)、樞轉(zhuǎn)氣機(jī)為主，兼疏肝解郁、清利肝膽；臨床應(yīng)用時(shí)，因桂枝辛溫大熱，可能導(dǎo)致陽(yáng)氣亢盛太過(guò)，故不用。鉛丹有毒、大黃攻下太過(guò)，也不用。其中柴胡黃芩共為君藥，柴胡味苦微寒，氣質(zhì)輕清，可疏散少陽(yáng)經(jīng)的邪氣，《本草新編》曰：“柴胡乃散肝邪，而亦散膽邪之藥”，黃芩苦寒，可清膽腑郁火，茯苓助樞轉(zhuǎn)三焦氣機(jī)，運(yùn)行水谷津液，化痰消飲，寧心安神；龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)止怯、安神止驚，共為臣藥。加丹參、郁金、合歡皮疏肝解郁；菖蒲、遠(yuǎn)志、茯神清熱安神，龜甲、鱉甲、夏枯草清熱解毒散結(jié)，浮小麥養(yǎng)心安神，焦三仙健脾胃。全方共奏和解少陽(yáng)、疏肝利膽、通暢三焦、解郁安神之效。二診患者心煩急躁、胸悶、汗出、頭暈頭痛等癥狀較前均明顯減輕，但仍見(jiàn)乏力，口干口苦，夜寐欠安，納食尚可，大小便正常。故去焦三仙，加黃芪30 g，黃精30 g 以增強(qiáng)原方益氣扶正之功，大便正常，故將白術(shù)、茯苓減量至15 g，加珍珠母30 g，酸棗仁30 g 以加強(qiáng)養(yǎng)心安神之效。

4 小結(jié)

腫瘤相關(guān)性抑郁是繼發(fā)于惡性腫瘤的一種身心疾病，惡性腫瘤的病理基礎(chǔ)為痰、濕、瘀、毒互見(jiàn)，加之病程遷延日久，出現(xiàn)虛實(shí)錯(cuò)雜，從而導(dǎo)致腫瘤合并抑郁的患者臨床證型復(fù)雜，正確地辨證論治也顯得尤為重要。

“少陽(yáng)為樞”體現(xiàn)在主機(jī)體的氣機(jī)運(yùn)動(dòng)，少陽(yáng)是氣機(jī)升降出入的關(guān)鍵。和少陽(yáng)樞機(jī)，從其本質(zhì)上而言是調(diào)節(jié)人體狀態(tài)的樞機(jī)。臨床以和解樞機(jī)為治則，從而達(dá)到“疏其血?dú)猓钇錀l達(dá)，而致和平”的目的。因此，以“少陽(yáng)為樞”理論為指導(dǎo)，調(diào)節(jié)少陽(yáng)樞機(jī)在治療腫瘤相關(guān)性抑郁方面有重要作用。

《傷寒論》中柴胡加龍骨牡蠣湯治從少陽(yáng)，以“少陽(yáng)為樞”為核心，使肝膽樞機(jī)暢達(dá)，表里氣機(jī)升降有序、五臟調(diào)和，從而更好地發(fā)揮調(diào)節(jié)情志和腫瘤本身的作用。臨床如能以“少陽(yáng)為樞”為理論指導(dǎo)，抓住少陽(yáng)樞機(jī)不利這一病機(jī)，辨證應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療腫瘤相關(guān)性抑郁，則可提高臨床療效。