雷霞，張耀平，馮潔，黃曉俊

(蘭州大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州 730030)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)指胃內(nèi)容物反流入食管引起的不適癥狀和(或)并發(fā)癥，分為伴食管黏膜損傷的糜爛性GERD和僅有癥狀的非糜爛性GERD。GERD的發(fā)生與多種危險因素相關(guān)，包括肥胖、吸煙、幽門螺桿菌感染等[1]。RomeⅣ標準將非糜爛性GERD定義為存在異常酸暴露，有陽性或陰性反流相關(guān)癥狀，將反流性超敏反應(yīng)歸為功能性食管病[2]。近年來，GERD的發(fā)病率逐漸升高，專家共識推薦使用質(zhì)子泵抑制劑以及鉀離子競爭性酸阻滯劑治療[3]，但是大多數(shù)患者表現(xiàn)為用藥時癥狀緩解，停藥后再次出現(xiàn)反酸、胃灼熱癥狀，上述癥狀長期反復(fù)發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量。GERD發(fā)病機制主要包括抗反流屏障功能障礙、一過性食管下括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)和酸清除障礙等[4]。胃食管反流常發(fā)生在餐后，表現(xiàn)為短暫性食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛，即TLESR[5]，且大多數(shù)患者的LES壓力正常。因此，目前GERD的治療以控制TLESR的發(fā)生為主。TLESR的影響因素較多，針對性地控制其影響因素可降低胃食管反流的發(fā)生頻率、減少患者的不適癥狀、降低Barrett食管的發(fā)生率，提供治療GERD新的方法[6]?，F(xiàn)對TLESR的發(fā)病機制及影響因素予以綜述，以期對未來GERD的藥物治療提供參考依據(jù)。

1 TLESR的定義及發(fā)病機制

TLESR是指非吞咽情況下LES和腳膈肌同時發(fā)生自發(fā)性松弛，持續(xù)時間>10 s[7]，并常伴有胃食管反流，可由進食及胃擴張觸發(fā)，在睡眠、麻醉及迷走神經(jīng)阻滯后終止。TLESR的特征為：①TLESR不是由吞咽引起，而是由于LES壓力突然降低到胃內(nèi)壓力水平，食管體部缺乏蠕動收縮，進而導(dǎo)致反流發(fā)生；②TLESR的發(fā)生與腳膈肌抑制相關(guān)；③TLESR松弛時限差異性較大，在最大松弛80%的情況下，由吞咽引起的LES松弛持續(xù)時間僅6～8 s，而TLESR明顯更長，幾乎總是超過10 s；④TLESR有一種獨特的運動模式——食管遠端縱行肌收縮(longitudinal muscle contraction，LMC)，LMC導(dǎo)致的軸向拉伸引起食管強烈的逆行性收縮、縮短[8]。

TLESR只發(fā)生在清醒狀態(tài)下，胃擴張是TLESR的一種有效刺激，且迷走神經(jīng)調(diào)控、咽刺激、膈肌抑制均參與了TLESR的發(fā)生。胃擴張時發(fā)生的TLESR與犬和人類的呃逆有關(guān)，其可防止過多的氣體積聚在胃內(nèi)或進入十二指腸，被認為是餐后排氣的主要機制。近端胃，尤其是胃底賁門區(qū)的牽張感受器可通過機械刺激誘發(fā)迷走-迷走反射進而調(diào)控TLESR產(chǎn)生。TLESR的神經(jīng)調(diào)控機制通過迷走神經(jīng)通路介導(dǎo)，由胃機械感受器的擴張激活所啟動的運動模式組成。感覺信號通過迷走神經(jīng)的傳入纖維投射到孤束核，來自孤束核的信號被傳送至迷走神經(jīng)背側(cè)運動核，運動功能信號從迷走神經(jīng)背側(cè)運動核通過迷走神經(jīng)傳出投射到LES和膈肌，這些信號再傳遞到肌間神經(jīng)叢，分布在整個食管體和LES。吞咽時咽刺激通過迷走神經(jīng)的傳入纖維傳遞到腦干的孤束核，進而引發(fā)TLESR。此外，TLESR的發(fā)生也常伴有膈肌選擇性抑制，由于腳膈肌不僅受傳出迷走神經(jīng)終末支配，還由膈神經(jīng)支配，而呼吸調(diào)節(jié)中樞的興奮與膈肌運動神經(jīng)元活動相關(guān)，因此吞咽時出現(xiàn)呼吸抑制，導(dǎo)致膈肌被選擇性抑制，引發(fā)TLESR。

2 影響因素

影響TLESR發(fā)生的影響因素眾多，如姿勢與睡眠、胃擴張與咽刺激以及其他因素。對于胃擴張與咽刺激，選擇性地激動或抑制迷走神經(jīng)通路中的受體和遞質(zhì)，可影響TLESR的發(fā)生。針對上述受體和神經(jīng)遞質(zhì)研發(fā)出對應(yīng)的靶向治療的藥物，可有效地緩解患者癥狀。

2.1姿勢與睡眠 健康人群一般不會在睡眠中發(fā)生胃食管反流，但夜間反酸、失眠或睡眠質(zhì)量差是門診報告的常見癥狀[9]。Eastwood等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LES的功能不受睡眠和姿勢的影響，清醒直立位和睡眠期間的反流大多與TLESR有關(guān)。在GERD患者中，仰臥位TLESR的發(fā)生率明顯低于直立位[11]，其原因可能是仰臥位時胃內(nèi)的空氣分布較均勻，對位于胃底的機械感受器的刺激興奮較少，使TLESR的發(fā)生率下降。另外，TLESR的發(fā)生率受到大腦皮質(zhì)的調(diào)控，深睡眠時TLESR的發(fā)生率降低，在夜間穩(wěn)定睡眠時則不會出現(xiàn)TLESR，只有從睡眠中短暫覺醒或完全清醒時才會出現(xiàn)。

一般情況下，直立位的胃食管反流發(fā)作頻率高于仰臥位，但仰臥位的胃食管反流往往較直立位更嚴重。食管炎分為Ⅰ級(黏膜紅斑)、Ⅱ級(食管潰瘍)、Ⅲ級(食管纖維性狹窄)。Demeester等[12]的研究表明，仰臥位者多發(fā)生Ⅲ級食管炎，而直立位胃食管反流患者僅出現(xiàn)Ⅰ級食管炎，其主要原因是仰臥位時無效蠕動的發(fā)生和唾液產(chǎn)量的減少導(dǎo)致食管酸清除時間較直立位明顯延長，胃酸及胃反流物在食管內(nèi)的停留時間較長，對食管黏膜的損傷比較大。

仰臥位時胃食管反流發(fā)作頻率低，但對食管的傷害更大，Person等[13]提出了一種更佳的睡眠姿勢——左側(cè)向下臥位。當左側(cè)俯臥時，液體胃內(nèi)容物位于胃體部，在食管胃交界處只有氣體反流進入食管；此外，健康人群左側(cè)向下臥位時發(fā)生TLESR的可能性低于右側(cè)向下臥位[14]。綜上所述，簡單的改善睡眠姿勢(如抬高枕頭、左側(cè)向下臥位)即可以在不使用藥物或其他侵入性抗反流治療的情況下降低夜間胃食管反流的發(fā)生率，改善患者癥狀。

2.2胃擴張與咽刺激 TLESR由迷走神經(jīng)通路介導(dǎo)，由胃機械感受器的擴張激活所啟動的運動模式組成，吞咽時的咽刺激亦可通過迷走神經(jīng)的傳入纖維引發(fā)TLESR。而孤束核和迷走神經(jīng)背核是重要的迷走神經(jīng)感覺和運動核團，在TLESR的神經(jīng)傳導(dǎo)通路上存在許多受體與神經(jīng)遞質(zhì)，如大麻素受體(cannabinoid receptor，CBR)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體、谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptor，mGluR)、一氧化氮遞質(zhì)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)受體和前列腺素(prostaglandin，PG)E1受體。通過控制影響神經(jīng)傳導(dǎo)通路中的受體和神經(jīng)遞質(zhì)減少胃擴張與咽刺激，進而減少TLESR的發(fā)生。

2.2.1CBR激動劑 CBR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，主要包括CB1和CB2，CB1主要表達于包括腸神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的中樞和外周神經(jīng)元，而CB2主要表達于炎癥/免疫細胞[15]。Lehmann等[16]探討大麻素對TLESR和胃迷走神經(jīng)機械敏感傳入放電的影響發(fā)現(xiàn)，CB1可能作用于腦干，而不是由胃迷走神經(jīng)傳入至外周介導(dǎo)。CBR激動劑可以抑制自發(fā)性吞咽，降低TLESR的發(fā)生率。同時，自發(fā)性吞咽和反流清除減少，并產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。因此，使用選擇性靶向外周CB1激動劑進行靶向治療十分必要。Van Sickle等[17]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素能夠同時激活CB2、CB1，而這兩種受體可共同激活局部腦區(qū)，從而減少CB1激動劑引起的精神性不良反應(yīng)。因此，通過提高釋放的內(nèi)源性大麻素水平靶向特定的局部CBR也是一種治療策略，不僅可通過影響TLESR的神經(jīng)傳導(dǎo)通路減少TLESR的發(fā)生，還可以減少中樞作用類藥物的精神性不良反應(yīng)。

2.2.2GABA受體激動劑 GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于中樞孤束核神經(jīng)細胞，其可通過影響迷走神經(jīng)的機械感受器改變迷走神經(jīng)傳出沖動，影響TLESR的發(fā)生[18]。目前與GABA受體有關(guān)的治療GERD的方法有巴氯芬藥物治療和針刺足三里治療。

巴氯芬是一種選擇性GABA受體激動劑，其作用機制一部分依賴于抑制外周機械敏感的胃迷走神經(jīng)傳入，提高動作電位的放電閾值；一部分依賴于抑制中樞迷走神經(jīng)傳入，導(dǎo)致遞質(zhì)釋放減少。Lehmann等[19]報道，GABA受體激動劑巴氯芬在高劑量水平下幾乎能夠完全抑制犬LES的短暫松弛。隨后，Cossentino等[20]研究表明，使用巴氯芬后，直立位胃食管反流的發(fā)生率明顯低于仰臥位者，且LES壓力正常GERD患者最明顯，呃逆、反胃和GERD總體癥狀評分顯著改善。孫旻[21]的研究表明，巴氯芬聯(lián)合奧美拉唑和莫沙必利可緩解老年GERD患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量，其臨床療效優(yōu)于單純應(yīng)用奧美拉唑和莫沙必利，且安全性較高。巴氯芬能提高LES的靜息壓力和綜合松弛壓力，且對控制原發(fā)性食管蠕動的食管傳出通路沒有或僅有有限的影響，這有助于維持LES抗胃酸回流的能力，減少反流的發(fā)生[22]。巴氯芬由于中樞不良反應(yīng)較大而應(yīng)用受到限制，但GABA受體激動劑可作為一種新的治療方式減少TLESR的發(fā)生。中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林可逆轉(zhuǎn)針刺足三里對TLESR的抑制作用，而一氧化氮前體L-精氨酸對其無作用，表明針刺足三里對TLESR的抑制作用可能與乙酰膽堿通路有關(guān)[23]。陳宏達等[24]研究表明，阻斷膽堿能M受體后，針刺的干預(yù)效果明顯減弱，但仍可使LES壓力恢復(fù)至正常水平，可見針刺可通過迷走神經(jīng)的膽堿能受體以及其他途徑對LES發(fā)揮干預(yù)效應(yīng)，表明電針足三里可能通過激動孤束核中的GABA受體影響迷走神經(jīng)-食管中樞調(diào)控機制，進而恢復(fù)LES的正常生理功能，減少TLESR發(fā)生并降低胃食管反流的發(fā)生頻率。

2.2.3mGluR拮抗劑和一氧化氮合酶抑制劑 mGluR和一氧化氮合酶大量存在于迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)上，是介導(dǎo)TLESR觸發(fā)的反射弧中的重要因素之一。LES肌間神經(jīng)叢含興奮性、抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)纖維，興奮性神經(jīng)主要是膽堿能神經(jīng)，抑制性神經(jīng)包括氮能神經(jīng)和含血管活性腸肽的神經(jīng)。而一氧化氮是非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，也是胃腸運動抑制性遞質(zhì)，能夠引起LES松弛。近年來，mGluR和一氧化氮合酶影響TLESR的相關(guān)研究較少。既往研究表明，mGluR5受體拮抗劑可降低胃脹的機械敏感性、降低犬TLESR的發(fā)生率、減少中重度GERD患者的胃食管反流發(fā)作頻率[25]。同樣，一氧化氮合酶抑制劑也能顯著降低TLESR的發(fā)生率，通過降低胃擴張刺激減少TLESR的發(fā)生[26]；通過抑制中樞內(nèi)孤束核和迷走神經(jīng)背核的一氧化氮合酶實現(xiàn)抑制TLESR的作用，此作用可通過電針內(nèi)關(guān)穴實現(xiàn)[27]。因此，一氧化氮合酶抑制劑和mGluR5受體拮抗劑對GERD患者的潛在臨床益處較大，特別是對于使用質(zhì)子泵抑制劑后仍有持續(xù)癥狀的患者，未來可能會成為一種治療GERD的新型藥物。

2.2.4CCK受體拮抗劑 CCK對LES的壓力有興奮和抑制兩種。一方面，CCK可通過與sling纖維和clasps纖維的CCK受體的差異性結(jié)合來調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)LES收縮；另一方面，CCK可通過膽堿能途徑增加胃機械感受器的自發(fā)性放電，從而使TLESR的發(fā)生率升高。而CCK-A受體刺激sling纖維收縮的作用較CCK-B受體更強[28]，在胃擴張過程中，輸注CCK可增加TLESR的發(fā)生率[29]。

不同動物CCK水平對維持LES興奮性和抑制性機制的平衡存在差異，無論CCK的興奮作用是直接作用于肌肉還是通過膽堿能途徑，CCK對LES的抑制作用始終覆蓋所有的興奮作用[30]，而CCK受體可作為治療GERD的理想靶點。

2.3其他因素 LMC是TLESR的一種獨特的運動模式，其導(dǎo)致的軸向拉伸引起食管強烈的逆行性收縮、縮短。刺激PGE1受體[31]和CCK受體[32]均可誘導(dǎo)正常人發(fā)生LMC，誘發(fā)TLESR。目前，PGE1受體在人食管中的分布尚不清楚，但PGE1受體拮抗劑可抑制TLESR，并且可以在不改變健康受試者平均LES壓力的情況下，使TLESR的發(fā)生率降低20%[33]。此外，低劑量PG對GERD有保護作用；而高劑量PG呈劑量依賴性地刺激胃蛋白酶的分泌，對GERD產(chǎn)生有害作用[34]，上述兩種作用均通過激活PGE1受體介導(dǎo)。因此，應(yīng)用PGE1受體拮抗劑不僅可減輕健康受試者酸灌注誘導(dǎo)產(chǎn)生的胃灼熱[35]，改善酸反流癥狀，還可作為一種新的治療靶點，抑制TLESR的發(fā)生。

3 小 結(jié)

目前，除使用質(zhì)子泵抑制劑以及鉀離子競爭性酸阻滯劑進行抑酸治療外，還可通過調(diào)控TLESR治療GERD，如CBR激動劑、GABA受體激動劑、mGluR拮抗劑、一氧化氮合酶抑制劑、PGE1受體拮抗劑均可直接或間接抑制TLESR，減少GERD的發(fā)生。此外，抬高枕頭、左側(cè)向下臥位、中醫(yī)針刺足三里和內(nèi)關(guān)穴、調(diào)節(jié)食管的LMC也可減少TLESR的發(fā)生。深入研究TLESR的神經(jīng)通路的介導(dǎo)機制和受體種類，對研發(fā)控制TLESR的高效藥物以有效減少胃食管反流的發(fā)生具有重要意義。