楊榮祿，張寧

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京 100102； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029)

糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙是指由糖尿病引起的記憶力、學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行能力等認(rèn)知功能受損。據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4.63億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2030年糖尿病患者將達(dá)到5.78億[1]?！?019年世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，全球癡呆患者超過5 000萬，預(yù)計(jì)到2050年可達(dá)1.52億[2]。糖尿病是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，還可促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)納入144個(gè)研究的薈萃分析顯示，糖尿病可導(dǎo)致輕度認(rèn)知損害和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)等認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.25～1.91倍[3]。此外，不同類型糖尿病患者認(rèn)知領(lǐng)域的損傷也存在一定差異，如1型糖尿病患者以空間延遲記憶能力受損為主，且與持續(xù)高糖狀態(tài)、糖尿病酮癥酸中毒及低血糖發(fā)作有關(guān)；而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的記憶力和學(xué)習(xí)能力下降更突出，影像學(xué)多呈腦血管損傷、腦皮質(zhì)和海馬體積萎縮等[4-7]。糖尿病對大腦認(rèn)知功能的損傷是多方面的，主要涉及血管因素、AD經(jīng)典途徑、胰島素抵抗等。現(xiàn)就糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腦血管和血腦屏障損傷

糖尿病可引起動脈硬化、血栓形成，降低腦血流量，增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可導(dǎo)致微血管功能障礙，破壞血腦屏障的通透性和完整性，進(jìn)而損害神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Rensma等[8]評估3 011例受試者的微血管功能障礙和認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磁共振成像、血漿生物標(biāo)志物、蛋白尿、視網(wǎng)膜小動脈和小靜脈擴(kuò)張反應(yīng)以及皮膚充血等微血管功能障礙綜合評分均與較差的記憶力、處理速度等有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠額葉、枕葉、頂葉皮質(zhì)、丘腦以及中腦的血腦屏障均被破壞，同時(shí)周細(xì)胞數(shù)量減少、星形膠質(zhì)細(xì)胞重構(gòu)[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)作用下，一氧化氮合酶解偶聯(lián)、溶酶體功能障礙以及糖萼解體導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞早衰和內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，驅(qū)動神經(jīng)炎癥破壞血腦屏障，使腦實(shí)質(zhì)暴露于大分子蛋白質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[10-11]。因此，改善高血糖狀態(tài)可減少腦血管損傷、維持血腦屏障的完整性，從而預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙。

2 AD經(jīng)典途徑

2.1β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)沉積 Aβ沉積是AD的核心病理特征，也是目前癡呆相關(guān)領(lǐng)域研究的主要方向。而胰島淀粉樣多肽聚集是T2DM的病理特征，胰島淀粉樣多肽可穿透血腦屏障，與Aβ42形成異源二聚體，并導(dǎo)致該異源二聚體的淀粉樣蛋白核心區(qū)域的構(gòu)象發(fā)生改變，從而促進(jìn)Aβ42聚集和神經(jīng)元損害[12-13]。研究顯示，自發(fā)性T2DM可使非人類靈長類動物大腦中膜膽固醇水平顯著升高，繼而破壞溶酶體降解，加劇內(nèi)吞功能障礙，導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白和Aβ在細(xì)胞內(nèi)沉積[14]。胰島素降解酶是降解胰島素和Aβ的關(guān)鍵蛋白，也是T2DM與AD間連接的橋梁。另有研究發(fā)現(xiàn)，AD與T2DM混合模型小鼠的胰島素降解酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、AMP活化的蛋白激酶表達(dá)水平均降低，但激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ/AMP活化的蛋白激酶信號通路后，胰島素降解酶表達(dá)水平顯著升高、Aβ40和Aβ42蓄積減少，同時(shí)模型小鼠空間學(xué)習(xí)和識別障礙減輕[15]。然而，目前基于經(jīng)典Aβ病理生理機(jī)制研制的藥物尚未問世，還需未來進(jìn)一步深入研究探索。

2.2tau蛋白過度磷酸化 作為一種微管相關(guān)蛋白，tau過度磷酸化可影響自身結(jié)合微管蛋白及促進(jìn)微管組裝的能力，從而破壞微管穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸功能，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終發(fā)展為AD[16]。1型糖尿病和T2DM均通過直接誘導(dǎo)與間接誘導(dǎo)方式引起tau蛋白的磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成[17-18]。直接誘導(dǎo)是指活化糖原合成酶激酶-3β和蛋白激酶A等激酶、抑制蛋白磷酸酶2A等磷酸酶活性，間接誘導(dǎo)則是通過低溫影響激酶和磷酸酶活性。Xiong等[19]從荔枝核中提取的兒茶素、原花青素A1和原花青素A2均可通過上調(diào)胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路、下調(diào)糖原合成酶激酶-3β通路抑制tau蛋白磷酸化。Bi等[20]發(fā)現(xiàn)，新型化合藥SCR-1693可通過增強(qiáng)蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A活性、降低細(xì)胞tau蛋白磷酸化水平，改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠Morris水迷宮測試中的學(xué)習(xí)和記憶能力。異常的tau蛋白是神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要組成部分，可通過調(diào)節(jié)tau蛋白翻譯后修飾、抑制tau蛋白聚集、促進(jìn)其降解，減少神經(jīng)纖維纏結(jié)的累積，避免神經(jīng)元損傷。目前，針對tau蛋白的靶向藥物研發(fā)尚處于臨床前研究階段，僅有姜黃素、西洛他唑、尼羅替尼、米諾環(huán)素、鋰、塞卡替尼、硒酸鈉、雙水楊酯和雷帕霉素等藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)[21]。

3 胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM的核心特征，也是導(dǎo)致AD及相關(guān)癡呆癥的危險(xiǎn)因素。Laws等[22]研究顯示，AD患者胰島素抵抗指數(shù)顯著升高，且認(rèn)知正常人群胰島素抵抗指數(shù)升高與整體認(rèn)知能力、言語情景記憶以及執(zhí)行能力下降有關(guān)。胰島素信號通路損傷是糖尿病動物模型以及T2DM與AD混合模型出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶能力下降的關(guān)鍵，T2DM可促進(jìn)AD相關(guān)癡呆癥的病理發(fā)展[23-24]。胰島素受體廣泛分布于大腦，其中嗅球、下丘腦、海馬、大腦皮質(zhì)、紋狀體和小腦中的胰島素受體密度較高，而胰島素主要通過胰島素-胰島素受體底物1-蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用[25]。中樞胰島素抵抗一方面通過級聯(lián)反應(yīng)以及減少c-Jun氨基端激酶磷酸化等方式使胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化，降低蛋白激酶B磷酸化水平，進(jìn)而影響糖原合成酶激酶-3β、蛋白激酶A等胰島素途徑的下游成分，而這些下游成分活性的改變可刺激tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損；另一方面通過升高胰島素水平，與Aβ競爭性結(jié)合胰島素降解酶，從而影響Aβ清除[26]。由此可見，減輕胰島素抵抗是抑制Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化的重要途徑。

4 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動，在非病理狀態(tài)下對維持腦代謝、血腦屏障完整性至關(guān)重要。小膠質(zhì)細(xì)胞激活會出現(xiàn)M1和M2兩種不同表型，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致?lián)p傷神經(jīng)元；M2型小膠質(zhì)細(xì)胞則可拮抗M1的促炎反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的過程相對漫長，在疾病早期小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放各種酶來減輕神經(jīng)元損害。隨著病情的發(fā)展，由糖尿病引起的急性葡萄糖波動、Aβ沉積、腦缺氧和低灌注等通過激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB等信號通路誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、一氧化氮、蛋白酶、氧自由基等釋放以及血腦屏障破壞，使膠質(zhì)細(xì)胞逐漸喪失清除功能，從而形成惡性循環(huán)[27-29]。Aftabizadeh等[30]利用胰島淀粉樣多肽模擬物與Aβ、胰島淀粉樣多肽形成可溶性和非原纖維異源寡聚體，從而阻斷Aβ和胰島淀粉樣多肽介導(dǎo)的溶酶體損傷、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3/胱天蛋白酶1激活以及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β釋放。Gu等[31]研究顯示，木犀草素可通過抑制糖尿病大鼠海馬IL-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)下調(diào)AGEs及其受體的表達(dá)、上調(diào)海馬突觸相關(guān)蛋白表達(dá)，改善大鼠Morrios水迷宮行為學(xué)表現(xiàn)。因此，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在維持大腦正常功能發(fā)揮重要作用。

5 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是一種氧化與抗氧化作用失衡的狀態(tài)。氧化應(yīng)激通過誘導(dǎo)β細(xì)胞損傷、線粒體功能障礙、胰島素信號通路紊亂等引起胰島素抵抗和糖尿病。同時(shí)，腦組織由于具有耗氧率高、脂質(zhì)含量豐富、抗氧化酶相對較少等生理特點(diǎn)，易受到氧化損傷。研究表明，高血糖可通過降低超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，增加自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而引起神經(jīng)元凋亡和壞死[32-33]。氧化應(yīng)激還參與炎癥反應(yīng)，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性改變[34]。Logan等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與正常野生型小鼠相比，超氧化物歧化酶1基因敲除小鼠的學(xué)習(xí)和工作記憶均受損，同時(shí)海馬中的4-羥基壬烯醛、IL-6、IL-1β、CD68、Toll樣受體、單核細(xì)胞趨化蛋白1等水平均顯著增加。Gault等[36]研究表明，西格列汀可通過上調(diào)超氧化物歧化酶2、核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2、沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)，誘導(dǎo)抗氧化防御，減少氧化應(yīng)激的細(xì)胞毒性效應(yīng)；同時(shí)，還可增強(qiáng)胰島素的敏感性和神經(jīng)發(fā)生，逆轉(zhuǎn)高脂飼養(yǎng)小鼠的記憶障礙?？梢?，應(yīng)用抗氧化劑可減輕糖尿病等代謝性疾病引起的胰島素抵抗、炎癥和信號通路障礙，保護(hù)神經(jīng)元并改善患者的認(rèn)知功能障礙。

6 AGEs

高血糖可導(dǎo)致蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)發(fā)生非酶糖基化而形成AGEs，參與AD的發(fā)病。AGEs是分子的異質(zhì)性基團(tuán)，由還原糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)間的非酶糖基化作用形成。AGEs的形成伴隨著自由基活性增加、配體結(jié)合減少以及蛋白半衰期和免疫原性的改變，可促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[37]。Chou等[38]發(fā)現(xiàn)，高濃度AGEs與認(rèn)知功能衰退有關(guān)，也是T2DM和AD患者日常生活能力降低的預(yù)測因素。AGEs及其衍生物累積可通過蛋白質(zhì)修飾、激活多種炎癥信號通路等加速機(jī)體衰老，同時(shí)AGEs還可與其受體結(jié)合形成AGEs-AGEs受體軸，增加組織蛋白酶B和天冬酰胺內(nèi)肽酶的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)Aβ1～42的形成和tau磷酸化[39-40]。此外，AGEs與AGEs受體交互作用增強(qiáng)、AGEs與可溶性AGEs受體交互作用減弱均可導(dǎo)致活性氧類水平升高，促進(jìn)Aβ、高遷移率族蛋白1以及S100蛋白的合成，而合成的Aβ、高遷移率族蛋白1、S100蛋白又可與AGEs受體相互作用產(chǎn)生更多活性氧類，加重腦損傷[41]。以上研究表明，AGEs可通過激活機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激促進(jìn)腦內(nèi)Aβ沉積和tau過度磷酸化。因此，解除高糖狀態(tài)、減少AGEs的形成是改善患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵。

7 自 噬

自噬在維持線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器的功能中發(fā)揮重要作用。在慢性細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激的早期階段，自噬可通過適應(yīng)性上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，但自噬長期上調(diào)會發(fā)展為自噬缺陷[42]。糖尿病導(dǎo)致的慢性缺氧、異常折疊蛋白積累以及活性氧類增加等均可促使自噬激活，導(dǎo)致微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ、Beclin1、自噬相關(guān)蛋白5和自噬相關(guān)蛋白7表達(dá)上調(diào)、p62表達(dá)下調(diào)以及自噬空泡和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ聚集物的形成增加[43-45]。此外，自噬與炎癥存在串?dāng)_，能夠進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)。在炎癥介質(zhì)刺激下，自噬被激活并通過降解IL-1β、腫瘤壞死因子-α等成分減少促炎細(xì)胞因子分泌，形成負(fù)反饋，但這種持續(xù)的自噬會觸發(fā)自噬受損，從而影響炎癥細(xì)胞因子清除，使機(jī)體處于長期炎癥狀態(tài)[46]。體內(nèi)和體外研究均顯示，二甲雙胍、利拉魯肽、煙酸姜黃素酯等均可通過AMP活化的蛋白激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑調(diào)節(jié)自噬，減輕Aβ沉積和tau磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙[47-49]。

8 腦神經(jīng)元和突觸損傷

突觸是維持神經(jīng)元之間聯(lián)系的重要媒介，其功能、結(jié)構(gòu)可隨神經(jīng)元的活性發(fā)生改變，即突觸可塑性。腦組織中的海馬區(qū)域與學(xué)習(xí)、記憶能力有關(guān)，而神經(jīng)元喪失和突觸可塑性破壞是導(dǎo)致認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠海馬CA1區(qū)體積減小，同時(shí)神經(jīng)元Spinophilin/NeurabinⅡ陽性細(xì)胞數(shù)顯著減少；超微結(jié)構(gòu)觀察顯示，突觸裂隙增寬、囊泡減少，同時(shí)線粒體染色質(zhì)和細(xì)胞核出現(xiàn)萎縮、嵴斷裂和皺褶[50]。但突觸損傷是可逆的，可通過各種修復(fù)干預(yù)恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。其中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是維持神經(jīng)元功能的重要蛋白之一，也是突觸修復(fù)的重要信號通路。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可與酪氨酸激酶受體B胞外域結(jié)合，通過啟動受體二聚化、激活酪氨酸激酶受體B以及磷酸化細(xì)胞質(zhì)區(qū)域中特定的酪氨酸，調(diào)節(jié)突觸可塑性、神經(jīng)元生長和分化[51]。研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸激酶受體B信號通路紊亂可促進(jìn)tau過度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和記憶喪失[52]。因此，靶向調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于突觸恢復(fù)，減少神經(jīng)元喪失，可能成為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙潛在的治療手段。

9 小 結(jié)

糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的致殘率較高，導(dǎo)致患者晚期喪失獨(dú)立生活能力，給社會和家庭均帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而吡格列酮、二甲雙胍、利拉魯肽等降糖藥物均可改善糖尿病患者認(rèn)知功能障礙，因此糖尿病患者應(yīng)維持良好的生活方式，積極、平穩(wěn)調(diào)控血糖，降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。對于已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的糖尿病患者，目前仍缺乏有效的治療方案。因此，研究人員應(yīng)深入探討糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的具體發(fā)病機(jī)制和病理生理特點(diǎn)，并開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，為臨床糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙患者的早期預(yù)防及治療提供幫助。