鄒 鵬，羅 鵬，楊二萬(wàn)，張昊阜，劉 劍，蔣曉帆，Takashi H(日本)

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西 西安 710032；2.日本札幌中央?yún)^(qū)札幌醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，日本 札幌 063-0000)

1979年，學(xué)者kelar首次發(fā)現(xiàn)了一種可以減緩酵母中釀酒酵母物種老化的蛋白質(zhì)，并將這一大類(lèi)蛋白質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為沉默信息調(diào)節(jié)因子家族蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依賴(lài)性脫乙酰酶，又被稱(chēng)為腺苷二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶[1]。哺乳動(dòng)物沉默信息調(diào)節(jié)因子家族蛋白包括七個(gè)成員，是一種高度保守的蛋白質(zhì)，從細(xì)菌到人類(lèi)，具有不同的細(xì)胞內(nèi)定位、底物、酶活性和結(jié)構(gòu)功能。其中線粒體內(nèi)還有沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白3(Silent information regulator homolog 3，SIRT3)、沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白4(Silent information regulator homolog 4，SIRT4)和沉默信息調(diào)節(jié)因子同源蛋白5(Silent information regulator homolog 5，SIRT5)。這些蛋白參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活、能量代謝、DNA修復(fù)、緩解炎癥和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，在調(diào)節(jié)各種疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。只有了解SIRT3是如何調(diào)節(jié)各種病理生理過(guò)程的，才能知道如何擴(kuò)大SIRT3的保護(hù)作用，改善病理代謝過(guò)程和生物衰老等。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明SIRT3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系越來(lái)越密切，表明SIRT3是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。因此，重點(diǎn)綜述線粒體SIRT3的功能及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，以期在未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)中確認(rèn)其潛在的治療效果，并為臨床提供科學(xué)指導(dǎo)[2]。

1 SIRT3 概述

人源SIRT3基因，由將近400個(gè)氨基酸編碼，主要位于染色體11的短臂上，其全長(zhǎng)相對(duì)分子量約為44 kDa，成熟型為28 kDa，兩種亞型均具有較強(qiáng)的去乙?；钚?，細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和線粒體都可存在這兩種類(lèi)型。在高代謝率、高耗氧率和高線粒體組織中，如大腦、心臟、肌肉和肝臟中，兩種類(lèi)型表達(dá)增高，但是在低耗能的組織中表達(dá)較少[3]。分子量為44 kDa的長(zhǎng)鏈蛋白多分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，當(dāng)線粒體受到反應(yīng)性應(yīng)激時(shí)，如活性氧(Reactive oxygen species，ROS)增加和DNA損傷，大量SIRT3被切割成分子量為28 kDa的短鏈，并在SIRT3的N端被25個(gè)氨基酸殘基形成的線粒體定位信號(hào)肽的作用下單獨(dú)只轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)，完成乙酰化底物蛋白過(guò)程。簡(jiǎn)單地說(shuō)，乙酰化底物蛋白首先激活形成脫乙?；钚宰饔命c(diǎn)，底物蛋白乙酰基可以作用于SIRT3上殘存氨基酸，最終使乙?；孜锏鞍兹コ阴；?，而反應(yīng)后SIRT3再與NAD+結(jié)合形成煙酰胺，就在此過(guò)程中起到重要的生物學(xué)作用[4]。

SIRT3存在于線粒體的內(nèi)膜中，是唯一具有穩(wěn)定線粒體脫乙酰化活性的酶，在線粒體中不同蛋白質(zhì)的不同部位發(fā)揮脫乙酰功能。這種乙?；揎検蔷€粒體翻譯后再修飾的重要形式之一。NAD+水平的增加將觸發(fā)激活SIRT3的調(diào)節(jié)途徑，并導(dǎo)致特定的去乙?；鶊F(tuán)。通過(guò)修飾組織中細(xì)胞器中的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)線粒體功能，參與某些異?；瘜W(xué)反應(yīng)群的水解，調(diào)節(jié)ATP生成、能量代謝、氧化應(yīng)激、線粒體穩(wěn)態(tài)、線粒體生物發(fā)生、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、凋亡、自噬、衰老、長(zhǎng)壽信號(hào)通路、基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)修飾，然后通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)影響相關(guān)疾病的發(fā)生[5]。

2 SIRT3與氧化應(yīng)激、能量代謝

線粒體不僅消耗細(xì)胞內(nèi)85%～90%的氧氣并產(chǎn)生三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)，而且在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生90%以上的活性氧。呼吸鏈中分子氧的不完全還原和電子泄漏可能導(dǎo)致氧衍生自由基的產(chǎn)生，過(guò)量ROS會(huì)對(duì)細(xì)胞器產(chǎn)生應(yīng)激損傷，其中最嚴(yán)重的就是損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(Mitochondrial permeability transition pore，mPTP)、增加細(xì)胞基質(zhì)鈣超載負(fù)荷、激活損傷因子細(xì)胞色素C、損傷線粒體、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死?；钚匝醯脑黾蛹せ铋_(kāi)放的mPTP，進(jìn)一步增加活性氧的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。線粒體膜電位的喪失是mPTP開(kāi)放的重要因素。一旦mPTP被打開(kāi)，線粒體被重新磷酸化，氧化磷酸化變得不耦合，并發(fā)生大量腫脹，導(dǎo)致線粒體膜電位崩潰和生物能失效，ATP水平降低，然后發(fā)生不可逆的細(xì)胞死亡[6]。

SIRT3參與細(xì)胞質(zhì)和線粒體中ROS產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。早在2010年國(guó)內(nèi)蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)有關(guān)三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、酮生成、尿素循環(huán)和電子傳遞鏈等參與呼吸氧化代謝的蛋白質(zhì)都可以參與乙?；揎?。在氧化應(yīng)激下，20%的線粒體蛋白質(zhì)可被去乙?；ㄑ趸姿峄瘡?fù)合物亞單位、乙酰輔酶A合酶2、氧化應(yīng)激還原酶、異檸檬酸脫氫酶2(Isocitrate dehydrogenase 2，IDH2)、超氧化物歧化酶2(Superoxide dismutase 2，SOD2)等抗氧化反應(yīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)，還包括ATP合酶，琥珀酸脫氫酶和呼吸鏈的其他重要成分。SIRT3可通過(guò)多種酶抑制活性氧的積累，發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用，最重要的是，產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)，NADPH最終通過(guò)還原谷胱甘肽清除活性氧。SOD2是SIRT3的下游介質(zhì)，是一種關(guān)鍵的抗氧化蛋白，可抵抗細(xì)胞內(nèi)ROS的過(guò)度形成，保護(hù)細(xì)胞核和線粒體DNA及其他細(xì)胞大分子免受ROS相關(guān)損傷，是線粒體重控制系統(tǒng)的重要組成部分。SIRT3缺失可能導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)乙?；疆惓?、線粒體呼吸受損、ROS水平升高、基因組不穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂、糖酵解增加、氧化磷酸化降低以及小鼠對(duì)寒冷環(huán)境的耐受性?；謴?fù)SIRT3的表達(dá)可以使ATP恢復(fù)到正常水平[7]。

能量平衡的調(diào)節(jié)主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量工廠線粒體，調(diào)節(jié)線粒體和影響能量消耗的關(guān)鍵就是調(diào)節(jié)線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄因子——過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體1共激活子(Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1)，上調(diào)PGC-1可促使線粒體生物合成。不僅如此，調(diào)控PGC-1的上游因子是細(xì)胞能量傳感器，腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)。高水平的AMP代表能量應(yīng)激，線粒體SIRT3改善此應(yīng)激的重要過(guò)程就是激活A(yù)MPK，重新調(diào)控ATP動(dòng)態(tài)生成和消耗平衡，并且促進(jìn)ATP水平的恢復(fù)。調(diào)控的機(jī)制可能是動(dòng)態(tài)乙?；土姿峄疉MPK上游肝激酶B1(Liver kinase B1，LKB1)，使乙?；土姿峄教幱谄胶怆A段，其中磷酸化LKB1可調(diào)控下游通路AMPK，使細(xì)胞內(nèi)ATP濃度維持在合理范圍內(nèi)[8]。

研究已證實(shí)SIRT3是能量調(diào)節(jié)的中心，為AMPK-PGC-1信號(hào)的下游靶點(diǎn)，它促進(jìn)線粒體生物合成和線粒體抗氧化酶的脫乙?；?，并決定線粒體的質(zhì)量和功能。當(dāng)需要大量能量時(shí)，如禁食、運(yùn)動(dòng)和寒冷時(shí)，很容易誘發(fā)PGC-1生成。它調(diào)節(jié)氧化代謝、自噬、細(xì)胞呼吸功能，并改善棕色脂肪的產(chǎn)熱效應(yīng)。在肝細(xì)胞中，PGC-1誘導(dǎo)SIRT3和SIRT5的表達(dá)，而不是其他形式的同源家族性蛋白質(zhì)。SIRT3另外一條上調(diào)PGC-1的途徑就是利用信號(hào)通路正反饋機(jī)制，磷酸化反應(yīng)元件和轉(zhuǎn)錄因子，也可激活PGC-1上調(diào)[9]。

3 SIRT3與新陳代謝、衰老

生物代謝需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)使用重要的分子，以滿(mǎn)足身體的需要并維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。它一般分為兩個(gè)過(guò)程：合成代謝和分解代謝。這兩個(gè)過(guò)程通過(guò)協(xié)同作用完成體內(nèi)的代謝平衡。SIRT3可以調(diào)節(jié)這兩個(gè)過(guò)程之間的微妙平衡，并嚴(yán)格控制多種途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase，PI3K)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin，mTOR)、AMPK。降低SIRT3活性會(huì)增加代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在心肌肥厚模型中，SIRT3去乙?；D(zhuǎn)錄因子(Transcription factor Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3)，刺激FOXO3向細(xì)胞核的遷移和抗氧化酶的表達(dá)，穿梭在細(xì)胞核、線粒體及其他細(xì)胞器之間，共同參與細(xì)胞代謝、蛋白調(diào)控、廢物再利用，不僅細(xì)胞器與細(xì)胞器之間有聯(lián)系作用，而且細(xì)胞與細(xì)胞之間也相互作用。FOXO3轉(zhuǎn)錄因子可能參與各種細(xì)胞內(nèi)大部分生理過(guò)程，如其在細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激和正常代謝過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。在相關(guān)研究中，由線粒體蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起的應(yīng)激導(dǎo)致SIRT3水平升高及其在線粒體基質(zhì)中的激活，導(dǎo)致FOXO3脫乙?；掠蔚目寡趸磻?yīng)，并影響細(xì)胞代謝過(guò)程[10]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體功能下降，導(dǎo)致線粒體酶功能紊亂，線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)突變激增，氧化應(yīng)激增加。相反，線粒體功能障礙通過(guò)代謝顯著受損導(dǎo)致衰老。SIRT3是否會(huì)積極影響人類(lèi)衰老機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能的機(jī)制主要有兩方面：一方面脫乙?；?fù)責(zé)mtDNA修復(fù)的酶，8-氧胍-DNA糖苷酶1(8-Oxoguanine-DNA glycosylase 1，OGG1)，使mtDNA盡快較大程度修復(fù)；另外一方面主要是減少ROS，SIRT3使線粒體SOD2和IDH2脫乙?；?，這有助于產(chǎn)生抗氧化作用[11]。相應(yīng)地，SIRT3激活谷氨酸脫氫酶(Glutamate dehydrogenase，GDH)，還原型谷氨酰胺分解增加，抗氧化物生成，極大程度緩解細(xì)胞的氧化能力。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明SIRT3可以有效地減輕氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞衰老。許多證據(jù)表明，SIRT3在長(zhǎng)壽人群中高度表達(dá)，其基因表達(dá)或酶活性的增加可以延長(zhǎng)人類(lèi)壽命。還有研究表明NAD+水平隨著生物體老化而降低，導(dǎo)致SIRT3活性降低。

4 SIRT3與自噬、凋亡

自噬是一個(gè)持續(xù)自我吞噬的過(guò)程。在正常生理?xiàng)l件下，受損細(xì)胞廢物適度降解并自噬不僅促進(jìn)新陳代謝，還可以保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，當(dāng)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)和能量物質(zhì)缺乏等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，此時(shí)細(xì)胞當(dāng)中受損不太嚴(yán)重的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器也會(huì)發(fā)生降解并自噬，這對(duì)于細(xì)胞自身來(lái)說(shuō)，極有可能出現(xiàn)過(guò)渡自噬，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。越來(lái)越多的研究證實(shí)神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激損傷的保護(hù)作用是通過(guò)SIRT3介導(dǎo)調(diào)控的，目前雖然機(jī)制尚不夠完善，但是可能與FOXO3調(diào)控線粒體自噬相關(guān)分子有關(guān)。研究表明在應(yīng)激條件下的骨骼肌細(xì)胞，F(xiàn)OXO3上調(diào)自噬標(biāo)志性分子LC3表達(dá)，而調(diào)控細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬。體外血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明SIRT3過(guò)表達(dá)可上調(diào)自噬水平，抑制凋亡，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。SIRT3可以激活自噬，這是一種顯著的細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制。SIRT3可以去乙?；疞KB1，激活A(yù)MPK-mTOR自噬通路。有趣的是，去乙?；腇OXO3可以激活自噬相關(guān)基因(Autophagy-related gene，ATG)等各種自噬基因的表達(dá)，以保護(hù)細(xì)胞免于凋亡[12]。

為了維護(hù)線粒體數(shù)量和質(zhì)量，線粒體自噬和生物合成處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)一個(gè)器官無(wú)法修復(fù)功能失調(diào)的線粒體時(shí)，迅速被識(shí)別并發(fā)生自噬，有助于新陳代謝需求，并促進(jìn)線粒體更新。SIRT3誘導(dǎo)經(jīng)典線粒體吞噬途徑的啟動(dòng)和激活，以抑制細(xì)胞死亡。自噬的誘導(dǎo)是神經(jīng)退行性疾病治療的新熱點(diǎn)。因此，SIRT3和自噬激活劑(如雷帕霉素)將成為治療這些疾病的一種新的候選方法。SIRT3可去乙?；匾粑{(diào)節(jié)蛋白和線粒體電子傳遞鏈中的重要組成成分，進(jìn)一步調(diào)控ROS的產(chǎn)生，調(diào)控自噬水平，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[13]。

凋亡和自噬類(lèi)似，正常條件下適度凋亡普遍存在，病理應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體外層膜通透性被嚴(yán)重?fù)p傷，不僅可以釋放凋亡因子和改變caspase酶活性，而且線粒體內(nèi)外層膜上的凋亡受體被大量激活，使抗凋亡和促凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡中。Bcl-2，一種存在于線粒體外層膜重要的抗凋亡蛋白，不僅可以抵抗促凋亡因子Bax的活性，還可以顯著影響其他促凋亡蛋白的活性。相反，Bax蛋白在凋亡信號(hào)的驅(qū)使下極易移動(dòng)到線粒體的外膜，并在線粒體外膜上形成一條通道，促進(jìn)其通透性，發(fā)揮凋亡作用[14]。

SIRT3作為線粒體的主要調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)多種途徑抑制線粒體過(guò)度凋亡。P53是促凋亡因子，細(xì)胞質(zhì)中的P53通過(guò)移位到線粒體介導(dǎo)線粒體凋亡，主要的影響作用就是導(dǎo)致線粒體ROS大量產(chǎn)生，進(jìn)一步釋放促凋亡因子。P53易位到線粒體后，可與SOD2相互作用，抑制SOD2活性和ROS清除，使ROS在線粒體內(nèi)激增，引起細(xì)胞凋亡。SIRT3可通過(guò)使P53和SOD2去乙?；?，抑制P53向線粒體的移位，降低P53活性，減少P53介導(dǎo)的線粒體凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的SIRT3和SOD2通過(guò)抑制NLRP3/caspase-1信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡，并通過(guò)上調(diào)磷酸化AKT的表達(dá)水平調(diào)節(jié)caspase-3、Bax和Bcl-2的表達(dá)水平，最終調(diào)控凋亡過(guò)程。

5 SIRT3與其他調(diào)控通路

SIRT3不僅可以利用其去乙酰化功能調(diào)節(jié)下游底物的動(dòng)態(tài)平衡，而且還受到上游相關(guān)酶介導(dǎo)的翻譯后修飾的影響，改善蛋白質(zhì)的活性和酶的穩(wěn)定性。SIRT3的酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性受蛋白質(zhì)翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SIRT3不僅參與乙?；揎?，還參與泛素化修飾，這主要是第288位賴(lài)氨酸介導(dǎo)的，并且受泛素化修飾的SIRT3的催化活性受到抑制。在缺乏泛素化修飾的情況下，線粒體中的蛋白質(zhì)脫乙?；椭舅嵫趸皆黾印Ｐ∈笤诮称陂g發(fā)生SIRT3泛素化修飾，缺乏泛素化修飾可以通過(guò)增加脂肪氧化磷酸化和能量消耗來(lái)對(duì)抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。SIRT3作為一種去乙?；?，也可以乙?；?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在衰老和肥胖小鼠中，SIRT3的57位賴(lài)氨酸被乙酰化，乙?；腟IRT3的酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性降低。乙?；毕菪蚐IRT3可降低長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A的乙酰化水平，改善小鼠脂肪酸氧化、肝脂肪變性和葡萄糖耐量。還發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)節(jié)SIRT3的乙酰化水平，以調(diào)節(jié)相關(guān)的代謝活動(dòng)[15]。

6 SIRT3與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

6.1 SIRT3與缺血性腦卒中 缺血在灌注損傷模型中，細(xì)胞處于自噬、凋亡、壞死和神經(jīng)元保護(hù)機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡中，其目的為維持神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。腦缺血再灌注模型的研究表明，腦缺血后細(xì)胞損傷涉及多種與能量代謝和線粒體功能障礙相關(guān)的因素，包括HIF1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的激活、ROS的產(chǎn)生、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloprotein，MMP-9)表達(dá)上調(diào)、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(Glutamate transporter-1，GLT-1)表達(dá)下調(diào)。臨床試驗(yàn)表明，腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)元發(fā)生自噬、凋亡、壞死等一系列病理過(guò)程，影響神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。線粒體中產(chǎn)生的NAD+是凋亡途徑中的關(guān)鍵分子，凋亡和NAD+的減少密切相關(guān)[16]。

SIRT3還可以通過(guò)維持血腦屏障的完整性以及抑制HIF1及其下游分子的激活來(lái)保護(hù)神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞。SIRT3可通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生進(jìn)一步抑制HIF-1的激活，ROS和HIF-1是腦缺血再灌注損傷的重要因素。研究表明SIRT3表達(dá)上調(diào)可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，SIRT3促進(jìn)缺血性中風(fēng)中小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，并促進(jìn)神經(jīng)血管的功能恢復(fù)[17]。

6.2 SIRT3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 腫瘤細(xì)胞的代謝模式不同于正常細(xì)胞，大多數(shù)癌細(xì)胞更多地依賴(lài)有氧糖酵解獲得能量。糖酵解不僅提供了快速的能量供應(yīng)，而且為腫瘤微環(huán)境的發(fā)生和發(fā)展提供了許多有利因素，如加速基因組不穩(wěn)定性、激活PI3K等細(xì)胞增殖信號(hào)。然而，氧化磷酸化仍然是一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要能量供應(yīng)方式。不同腫瘤的微環(huán)境差異很大，生存壓力使其選擇最合適的代謝途徑。SIRT3作為腫瘤代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與線粒體的代謝重編程，調(diào)節(jié)ROS水平發(fā)揮抗癌作用，這是SIRT3的一個(gè)重要特征。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明SIRT3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的生物學(xué)和進(jìn)化中起著重要作用。SIRT3功能的喪失與致癌表型的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能是線粒體蛋白過(guò)度乙酰化，線粒體功能出現(xiàn)障礙，細(xì)胞處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。在某些類(lèi)型的癌癥中，SIRT3充當(dāng)腫瘤啟動(dòng)子，因?yàn)樗鼘⒒钚匝跛骄S持在適應(yīng)細(xì)胞存活和增殖的特定閾值以下[18]。

6.3 SIRT3與顱腦外傷 創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic brain injury，TBI)通常有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和不可逆轉(zhuǎn)的機(jī)械損傷的特點(diǎn)，雖然TBI的臨床治療有了很大的發(fā)展，但目前尚無(wú)確切療效的藥物，可能由于藥物阻斷機(jī)制單一，無(wú)法滿(mǎn)足腦保護(hù)要求。研究表明，TBI后自噬增強(qiáng)，激活的自噬在TBI后發(fā)揮腦保護(hù)作用，但其在TBI中的作用仍存在爭(zhēng)議。在TBI動(dòng)物模型中，小鼠神經(jīng)元自噬功能上調(diào)，神經(jīng)功能明顯恢復(fù)。在小鼠TBI早期，自噬發(fā)揮的是損傷神經(jīng)細(xì)胞的作用，而不是保護(hù)神經(jīng)作用，在抑制自噬后，小鼠的神經(jīng)元活性增加，行為功能喪失得到改善。后來(lái)有學(xué)者證實(shí)發(fā)生此種情況的原因可能和試驗(yàn)條件、建模方式不同有關(guān)?？梢钥闯?，TBI可以誘導(dǎo)自噬激活，但自噬到底在TBI病理過(guò)程中發(fā)揮的是正作用還是負(fù)作用，目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。研究表明在TBI模型中，SIRT3誘導(dǎo)自噬抵抗神經(jīng)元損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能和經(jīng)典自噬通路AMPK-mTOR有關(guān)[19]。最近的研究表明，在高原低氧暴露環(huán)境下，線粒體SIRT3的含量與低氧暴露時(shí)間和海拔高度嚴(yán)格呈時(shí)間依賴(lài)性分布，并且過(guò)表達(dá)和下調(diào)SIRT3分別會(huì)表現(xiàn)出顱腦外傷的神經(jīng)保護(hù)作用和損傷作用。

6.4 SIRT3與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD) 通過(guò)對(duì)活性氧產(chǎn)生的氧化生物分子的分析，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷在阿爾茨海默病中很常見(jiàn)，氧化應(yīng)激損傷與線粒體功能障礙之間存在螺旋式相互作用。因此，ROS的產(chǎn)生已成為AD等多種神經(jīng)退行性疾病的主要威脅因素。最近的病理學(xué)研究表明，在人類(lèi)患者和小鼠AD模型中均可檢測(cè)到SIRT3表達(dá)增加。載脂蛋白E4(Apolipoprotein E4，APOE4)是遲發(fā)性AD的主要遺傳因素。在APOE4患者中，SIRT3在額葉皮質(zhì)的表達(dá)明顯低于非攜帶者。因此，SIRT3水平分析可能有助于AD的診斷。此外，由于ROS合成增加，SIRT3的表達(dá)水平可能相應(yīng)增加。在體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，SIRT3的上調(diào)可能與AD中氧化應(yīng)激引起的線粒體反應(yīng)性增加有關(guān)[20]。

7 小 結(jié)

隨著人們對(duì)SIRT3的重視，SIRT3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用日益突出，被稱(chēng)為線粒體的守護(hù)者。SIRT3就像一個(gè)紐帶，與自噬、凋亡、腫瘤免疫、腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞能量代謝的相關(guān)機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，在維持線粒體功能和完整性方面非常重要，但本綜述內(nèi)容仍有不足，因?yàn)楝F(xiàn)存的研究觀點(diǎn)仍然存在分歧，如SIRT3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的作用不一，而且不同階段分別起到促進(jìn)和抑制作用，到底是SIRT3的單一作用還是作用于其他信號(hào)通路，許多疑問(wèn)有待進(jìn)一步研究證實(shí)，無(wú)法做到統(tǒng)一，這些問(wèn)題將促使我們更深層次的對(duì)《》SIRT3進(jìn)行研究。因此，更好地了解線粒體SIRT3的功能及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最新研究進(jìn)展，為預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病提供新的治療思路，并可能最終成為理想的治療靶點(diǎn)。