陸蓉丹，葉國良

幽門螺桿菌（HP）是唯一被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物的細菌，HP 感染可以引起胃黏膜炎癥、萎縮、腸化生和異型增生并最終導致胃癌。大多數(shù)胃癌患者的HP 檢測呈陽性，未感染HP 的早期胃癌（EGC）發(fā)病率較低，為0.66%?！坝拈T螺桿菌胃炎京都全球共識報告”會議指出，根除HP 感染可以改善消化不良的癥狀，阻止黏膜損傷，降低胃癌的發(fā)病風險，降低非甾體抗炎藥（NSAIDs）致胃腸道并發(fā)癥的風險和預防相關(guān)消化性潰瘍，積極為HP感染的患者提供根除治療已達成共識。然而根除HP 并不能完全阻止胃癌的發(fā)生發(fā)展，本文從除菌后胃癌的概念、發(fā)病高危因素、臨床病理特點、內(nèi)鏡下的表現(xiàn)及比較不同HP感染狀態(tài)下胃癌特點等方面進行綜述，為臨床工作提供診治策略。

1 除菌后胃癌的概念

除菌后胃癌是指HP根除后被發(fā)現(xiàn)的胃癌，分為除菌后發(fā)生的胃癌和除菌前發(fā)生的、但是除菌后被發(fā)現(xiàn)的胃癌。為了強調(diào)胃癌是除菌后才被發(fā)現(xiàn)，八木一芳首次提出了“除菌后發(fā)現(xiàn)胃癌”這個概念，指的是除菌后經(jīng)過1 年以上被發(fā)現(xiàn)的胃癌，在除菌后1 年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的胃癌可能是漏診病例。

Uemura等首次對EGC內(nèi)鏡切除術(shù)（ER）后的患者進行了非隨機HP根除試驗，術(shù)后2 年，HP根除組65 位患者中胃竇和胃體中性粒細胞浸潤消失，腸化生嚴重程度降低，沒有發(fā)現(xiàn)新的胃癌；術(shù)后3 年，HP未根除組67 位患者中有6 例（9%）經(jīng)內(nèi)鏡診斷為新的早期腸型胃癌；截至1999 年3 月長達7 年（平均5 年）觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HP未根除組中有9 例（13%）發(fā)現(xiàn)新的胃癌，HP根治組中有1 例在根除4 年后發(fā)現(xiàn)新的胃癌。表明盡管除菌不能完全抑制胃癌的發(fā)展，但可能會降低胃癌的發(fā)生率。

也有研究表明，根除HP的有益效果僅限于沒有癌前病變的患者。對1 630 名HP 感染的健康攜帶者隨機進行除菌治療或給予安慰劑，在7.5 年的隨訪中，兩組胃癌發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.33）；而其中無癌前病變的患者中，與接受安慰劑組相比，沒有患者發(fā)生胃癌（0 vs 6，P=0.02）。

根除HP后出現(xiàn)異時性癌也屬于除菌后胃癌，可見根除HP 在預防內(nèi)鏡切除術(shù)后異時性胃癌方面的整體療效仍存在爭議，但在癌前病變進展前除菌對于預防胃癌有肯定療效。

2 除菌后胃癌的發(fā)病率

有研究報道，根除HP后胃癌發(fā)病率約為0.3%。Kamada 等對成功根除HP 的1 787 名患者進行了長達7 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)病率為1.1%，20 名胃癌患者在除菌后13～78 個月（平均39 個月）被發(fā)現(xiàn)，其中16 名患者在除菌后48 個月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。一項多中心隊列研究顯示，消化性潰瘍患者HP根除組與未根除組相比，胃癌發(fā)病率比率（IRR）為0.58，按隨訪期（＜1 年、1～3 年、＞3 年）計算的IRR 分別為1.16、0.50 及0.34，可見更長的隨訪時間可以更好地預防胃癌。由此可見，除菌后胃癌的發(fā)現(xiàn)早至1 年內(nèi)，久至10 年以上，隨訪時間越長，胃癌發(fā)病率越低，因此對胃癌高危人群根治HP 后需要進行長期高質(zhì)量內(nèi)鏡隨訪，避免漏診。

3 除菌后EGC 發(fā)病的相關(guān)因素

3.1 胃黏膜相關(guān)因素 研究表明，即使根除HP 和消除胃部炎癥后，胃癌發(fā)生的風險仍然存在。一項基于多變量Logistic的回歸分析指出，嚴重胃黏膜萎縮和5 年以上的隨訪是異時性胃癌發(fā)生的獨立危險因素。胃癌發(fā)病率隨著胃黏膜萎縮程度的加重而增加，O-3 萎縮組的胃癌發(fā)病率為0.39%，是無萎縮或輕度萎縮組的4 倍。不完全腸化生的程度是胃癌的重要預測因子，根除HP 治療可延緩腸化生的進展。Tahara 等發(fā)現(xiàn)98.4%除菌后被發(fā)現(xiàn)的EGC 病變位于萎縮黏膜或萎縮黏膜邊界，組織學還證實，EGC的相鄰黏膜中觀察到嚴重萎縮和腸化生。對病理診斷為“腸化前”（正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎）的患者，根除HP 可能會阻止癌前病變的進展，降低異時性胃癌的發(fā)病率。然而，當組織黏膜萎縮伴腸化、不完全腸化、異型增生或有內(nèi)鏡治療胃癌史存在時，無論在胃癌風險還是癌前病變進展方面，根除HP 無法逆轉(zhuǎn)嚴重的萎縮和腸化生，尤其是在已經(jīng)發(fā)生不完全型腸化生的基礎(chǔ)上，不僅無法預防胃癌，甚至會增加異時性胃癌的風險。表明嚴重的胃黏膜萎縮、不完全腸化生是根除HP 后發(fā)生胃癌的危險因素。

胃黃色瘤是HP感染的陽性指標，在HP根除治療后仍然存在。已有研究表明，胃黃色瘤的存在與胃癌的存在顯著相關(guān)，是異時性和同時性癌的預測標志物。

3.2 藥物相關(guān)因素 Seo等研究表明質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的使用可使普通人群中胃癌發(fā)病率增加2.37倍，在根除HP 后，PPIs 使用超過180 d 可使胃癌發(fā)病率增加2.22 倍，這可能與長期使用PPIs加速或誘導胃體黏膜萎縮的進展，并導致高胃泌素血癥，從而增加胃癌發(fā)生的風險有關(guān)。然而，Oura 等通過Cox比例風險分析顯示，長期使用PPIs（1 年和3 年）不是異時性胃癌復發(fā)的風險因素。因此，臨床上長期使用PPIs 需要權(quán)衡利弊。

研究表明，PPIs 使用者同時使用NSAIDs 胃癌的累積發(fā)病率分別為1 年0.25%，3 年0.51%，5 年1.09%，未同時使用NSAIDs 患者對應的胃癌累積發(fā)病率分別為1 年0.89%，3 年2.32%，5 年3.61%。高劑量、長時間使用NSAIDs 可使胃癌發(fā)病率顯著降低，具有劑量和持續(xù)時間依賴性。HP 根除后長期服用阿司匹林的患者在服藥頻率、持續(xù)時間和劑量反應趨勢上與胃癌風險的降低顯著相關(guān)，尤其在每天服用或服用5 年以上阿司匹林的患者中最為顯著。由此可見NSAIDs可能對使用PPIs引起的胃癌的化學預防有效。

一項包括17 000 多名根除HP 的高血壓患者在內(nèi)的全地區(qū)隊列研究顯示，鈣離子拮抗劑（CCBs）可使胃癌風險降低44%。CCBs 的使用對降低胃癌風險也存在劑量和時間依賴性，長效CCBs 和二氫吡啶類CCBs的化學預防作用較短效CCBs更為明顯。因此，CCBs 尤其是長效二氫吡啶類藥物，可能比其他抗高血壓藥物更適合于同樣具有胃癌高風險的高血壓患者。然而，目前尚不確定這種有益作用是否對HP 未感染者和HP 現(xiàn)癥感染者有影響。研究表明，接受二甲雙胍治療的2 型糖尿病患者發(fā)生胃癌的風險低于未接受二甲雙胍治療的患者。一項薈萃分析顯示，他汀類藥物的使用與使胃癌風險降低27%。

綜上所述，對患有慢性胃病、高血壓、2 型糖尿病及高脂血癥等慢性病的患者，如有胃癌相關(guān)高風險因素，可同時根除HP，并選擇合適的藥物、充分的劑量及足夠的療程，能夠在治療原發(fā)病的同時降低胃癌的發(fā)病率。

3.3 其他因素 一項多變量Logistic回歸分析確定男性是HP 根除后EGC 的獨立預測因子。有研究表明，吸煙和年齡較大（＞55歲）是除菌后胃癌發(fā)生的獨立危險因素。

4 除菌后胃癌的特點

4.1 成功根除HP 后胃黏膜特點 HP 現(xiàn)癥感染的胃在白光內(nèi)鏡（WLI）下可以觀察到：①彌漫性發(fā)紅；②黏膜皺襞腫大；③附著白色渾濁黏液。符合其中一項即可以診斷HP 陽性慢性活動性胃炎。除此之外，還可以表現(xiàn)RAC消失、雞皮樣改變、凹陷性糜爛、點狀糜爛、合并增生性息肉及黃色瘤等。HP 根除治療后，RAC 恢復，彌漫性發(fā)紅腫脹皺襞消失，白光下呈現(xiàn)出“色調(diào)逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象”（即由HP感染狀態(tài)下萎縮區(qū)域呈現(xiàn)白色，非萎縮區(qū)域呈現(xiàn)紅色變?yōu)槌笪s區(qū)域顏色發(fā)紅，非萎縮區(qū)域顏色發(fā)白），《京都胃炎分類》中這種現(xiàn)象被命名為“地圖狀發(fā)紅”（即“除菌后發(fā)紅消失變成白色的胃底腺黏膜”）。窄帶成像（NBI）放大內(nèi)鏡下觀察HP 感染的胃底腺黏膜，可見針孔樣開口形成了圓形開口，隨著炎癥細胞的進一步浸潤，開口變成了橢圓形或溝狀。但是除菌后，胃底腺黏膜開口部又變成了針孔樣小點，跟HP未感染的胃底腺黏膜放大觀察的開口部相似。

中間帶（IZ）指胃底腺和幽門腺的混合區(qū)。在慢性活動性胃炎中，WLI 無法確認IZ。隨著HP 的根除，炎癥消退，放大內(nèi)鏡下可觀察到胃底腺和腸化生分離。WLI 下IZ 變得凹凸不平，又稱為“中間帶鮮明化”，這是根除HP 后胃黏膜的內(nèi)鏡特征。

4.2 除菌后EGC 臨床病理特點 多項報告指出了除菌后EGC 邊界難以界定的原因，包括腫瘤組織覆蓋或混合有非腫瘤上皮（NE）、腫瘤的“表面分化”和具有低度異型性上皮。Kobayashi 等發(fā)現(xiàn)在具有“胃炎樣”外觀的病變中，82%可觀察到tub1-low，tub1-low 指具有低度異型細胞和非典型性結(jié)構(gòu)的高分化腺癌。Saka 等發(fā)現(xiàn)在HP 根除組中，90%以上胃癌表現(xiàn)為胃炎樣外觀，且NE 延伸至癌區(qū)的10%以上。Kitamura等進一步研究同時報告了在根除治療后的短期隨訪期間，在胃腺瘤的病例中發(fā)現(xiàn)正常的小凹上皮覆蓋在腺瘤組織上；在腺癌病例中觀察到具有輕度非典型性的上皮，但不同于炎癥或正常黏膜，后續(xù)研究將其命名為低度異型性上皮（ELA）。ELA 是通過腫瘤細胞分化形成的，但是與鄰近腫瘤細胞特征不同。ELA 表達的黏蛋白是以胃或胃型為主的黏蛋白表型，沒有過表達P53 蛋白，且Ki-67 指數(shù)更低，因此具有較低的侵襲性。八木芳一從組織學特點上將除菌后胃癌病理特征總結(jié)為以下幾點：①表層癌上皮和非癌上皮像馬賽克一樣混在一起，病理特征性表現(xiàn)為腺窩之間非癌，腺窩處是癌，并且表層部分被非癌上皮所覆蓋，非癌上皮下可見癌腺管；②黏膜深部存在的非癌腺管伸長到表層；③非癌上皮完全覆蓋表層上皮，癌向深部發(fā)展。

4.3 內(nèi)鏡下如何發(fā)現(xiàn)除菌后EGC HP 成功根除后，周圍的非癌黏膜和癌黏膜的炎癥活動都可以得到控制，除菌后的胃癌通常體積較小、扁平，邊界變得模糊，類似于周圍黏膜。WLI 下可以關(guān)注胃內(nèi)直徑＜20 mm、凹陷、平坦、發(fā)黃、發(fā)白黏膜模糊的病灶，但因無法準確鑒別這類胃癌，活檢有一定困難。

ME-NBI 不僅能通過觀察黏膜表面存在具有邊界線（DL）的不規(guī)則表面微血管（MV）和/或不規(guī)則表面微結(jié)構(gòu)（MS）來發(fā)現(xiàn)EGC，還能用于評估EGC 的組織學類型、范圍大小、浸潤深度。研究證明，MENBI 診斷分界線的準確率約為80%，比WLI 多了30%的附加效應。HP 根除胃癌表面微結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)與周圍炎癥黏膜相似。ME-NBI 下觀察除菌后EGC，需要首先分辨DL，在MV、MS 不清晰的時候，更加側(cè)重于觀察不規(guī)則MV 來進行判斷。

靛胭脂染色內(nèi)鏡特別適用于隆起型病變或HP感染病例，而在HP 根除病例中的效果甚微。使用醋酸靛胭脂染色診斷除菌后EGC 的準確率較除菌前明顯降低，跟WLI 相似。Horiguchi 等分別比較71 例成功根除HP 后確診的EGC 病變（根除組）和115 例當前感染HP的EGC病變（對照組）WLI下、靛胭脂染色下和ME-NBI 下診斷EGC 的準確性。結(jié)果顯示使用三種模式，根除組EGC 的診斷可靠性均低于對照組。與對照組相比，根除組中染色內(nèi)鏡診斷準確率最低，ME-NBI 準確率最高。這與腫瘤表面覆蓋非腫瘤上皮或低度異型性上皮，使表面的凹凸結(jié)構(gòu)變得模糊不清有關(guān)。由此可見，對病灶染色并不能提高除菌后胃癌的診斷率，甚至會降低診斷的準確性。

隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，藍色激光成像（BLI）和聯(lián)動成像（LCI）技術(shù)應運而生。放大內(nèi)鏡結(jié)合這些光學成像技術(shù)有助于提高EGC 的檢出率。BLIbright在BLI的基礎(chǔ)上添加了亮模式，能夠產(chǎn)生更明顯的圖像，其內(nèi)鏡下胃癌表現(xiàn)為：在邊界清晰的棕色或變色區(qū)域內(nèi)，病變呈隆起、凹陷或扁平隆起，有不規(guī)則的結(jié)構(gòu)或不規(guī)則的擴張血管。對于有EGC 內(nèi)鏡治療史、開放型萎縮、胃下三分之一病變、凹陷型病變、直徑＜20 mm 病變、微紅色病變、高分化腺癌和浸潤深度為T1a的病變，BLI-bright 發(fā)現(xiàn)病灶的能力顯著提高。全胃LCI 觀察和進一步放大BLI 分別是檢測和診斷根除HP 后EGC 的最佳方法。

4.4 除菌后EGC與沒除菌的EGC特點比較 未根除過HP的早期胃癌包括HP陰性胃癌（HPINGC）及HP 感染陽性胃癌（HPIPGC）。HPINGC 發(fā)病率非常低，占所有胃癌的0.42%～5.4%。隨著HP 根除增多，HP 感染的胃癌發(fā)病率正在下降，HPINGC 則逐漸增多。與HPINGC 相比，HPIPGC 平均年齡更大，男性占大多數(shù)，病灶主要位于胃中段＞上段＞下段，直徑約為20 mm，大多數(shù)為分化型癌，少數(shù)未分化型。另一項研究也支持，與HP陽性未分化型EGC相比，未感染HP 的未分化型EGC 病灶往往位于胃下部，病灶更平坦，直徑較小，位于黏膜內(nèi)，更常見于黏膜增殖帶。

以上特點可以歸納如下，HP陰性、HP持續(xù)感染、HP 根除后EGC 三者相比，HP 陰性胃癌患者年齡偏小，男女比例相似，其余兩類患者年齡偏大，男性居多。HP 陰性胃癌及HP 感染胃癌主要位于胃上段及下段，HP 根除后胃癌位于中下段。內(nèi)鏡下HP 陰性胃癌病灶表現(xiàn)多樣，其中未分化EGC 多為0-IIb 病灶，褪色樣改變；HP 感染胃癌多呈0-IIa 及0-IIc 病灶，表面發(fā)紅或發(fā)黃，這與除菌后EGCWLI 鏡下的表現(xiàn)均不同。而ME-NBI 方面，未分化型胃癌邊界不明顯，無法通過內(nèi)鏡明確病灶實際范圍，HP持續(xù)感染性胃癌邊界清楚，兩者均有MV、MS 結(jié)構(gòu)改變。HP 根除后胃癌邊界能夠判斷，但是MS 改變不典型，更側(cè)重于MV 改變。三者分化類型均分化型居多，少數(shù)未分化型。因此，在內(nèi)鏡檢查時，內(nèi)鏡醫(yī)生首先應該在WLI 鏡下快速、準確地判斷胃黏膜HP 感染的情況，發(fā)現(xiàn)可疑病灶并進一步仔細觀察。

5 除菌后胃癌高?；颊叩碾S訪

臨床上可以通過關(guān)注血清胃蛋白酶原水平異常的胃萎縮患者篩查高危人群，并提高EGC的檢出率。日本曾在2015—2018 年啟動了一項篩查計劃，通過第一階段血清學檢測，包括胃蛋白酶原I（PG I）、胃蛋白酶原II（PG II）、HP 免疫球蛋白G 和胃泌素17（G-17）和第二階段內(nèi)鏡檢查評估HP 根除后胃癌發(fā)生的風險，結(jié)果顯示血清學在預測根除HP 后胃癌風險方面的能力有限。因為根除HP 可以顯著改變PG水平，減少PGI 和PGII 水平，增加PGI/PGII 比值，即使在胃癌高危人群中也是如此。因此，血清胃蛋白酶原檢測不能作為已經(jīng)接受根除治療的患者萎縮程度的可靠標志物。Mori 等發(fā)現(xiàn)不管在HP 根除前還是根除后血漿生長激素釋放肽（ghrelin）水平與胃黏膜萎縮程度仍密切相關(guān)，組織學腸化生評分的嚴重程度與血漿總ghrelin 水平呈負相關(guān)。因此，血漿ghrelin 水平可作為評估胃黏膜萎縮程度和胃癌風險高低的標志物。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)