徐海 董幟

代謝相關(guān)性脂肪肝?。∕AFLD）是目前全球第一大肝病，影響了全世界近1/4 的人口，在中國(guó)的患病率高達(dá)29%，其患病率逐年增長(zhǎng)且呈低齡化趨勢(shì)［1］。MAFLD 可合并肝臟炎癥及纖維化，繼而進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌，同時(shí)還與肥胖、2 型糖尿病、心血管疾病和結(jié)直腸癌等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，嚴(yán)重影響人類健康［1］。目前，尚無(wú)已批準(zhǔn)用于臨床治療MAFLD 的高效藥物。這可能是由于MAFLD 是多種代謝相關(guān)性組織和器官、多種機(jī)制共同作用所致的肝臟疾病，是全身系統(tǒng)代謝性疾病的肝臟表現(xiàn)，因此，單一針對(duì)肝臟的對(duì)癥治療不足以對(duì)抗和逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展［2］。近年來(lái)，棕色脂肪（BAT）在MAFLD 中的潛在作用逐漸受到關(guān)注，但兩者間的關(guān)聯(lián)及作用機(jī)制尚未明確。本綜述擬分析近年來(lái)BAT 在MAFLD 的疾病發(fā)展及治療研究中的概況，并討論相關(guān)影像學(xué)檢查的進(jìn)展，以利于進(jìn)一步深入探索BAT 與MAFLD 的關(guān)聯(lián)，探討B(tài)AT 作為治療MAFLD 新靶點(diǎn)的可行性。

一、MAFLD 疾病概況及治療進(jìn)展

MAFLD 的前身為非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是一種機(jī)體代謝紊亂引起的肝臟脂肪變性及其進(jìn)展導(dǎo)致的炎癥、纖維化的慢性肝臟疾?。?］。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)NAFLD 不僅僅是單一的肝臟疾病，而是全身多系統(tǒng)代謝紊亂的復(fù)雜病理生理改變下的肝臟表現(xiàn)［4］。因此，越來(lái)越多的肝病專家認(rèn)為“NAFLD”這種排除性診斷命名方式不足以精確地定義疾病，不利于臨床醫(yī)師對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷和高效治療。2020 年7 月，全球超過(guò)30 個(gè)國(guó)家和地區(qū)的肝病專家發(fā)表專家共識(shí)，提議將NAFLD 更名為MAFLD，并將過(guò)去的排除性診斷標(biāo)準(zhǔn)（如過(guò)量酒精攝入）更新為肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)，即肝活檢組織學(xué)提示肝細(xì)胞脂肪變性或影像學(xué)檢查提示彌漫性脂肪肝，同時(shí)合并超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件即可診斷為MAFLD［4-5］。

MAFLD 的疾病譜包含單純性脂肪肝（SFL）和合并肝臟炎癥和（或）纖維化的脂肪肝（過(guò)去命名為非酒精性脂肪肝炎）［5］。對(duì)于SFL 患者，通過(guò)給予適當(dāng)?shù)纳罘绞街笇?dǎo)，改善飲食結(jié)構(gòu)、增加運(yùn)動(dòng)消耗和減少熱量攝入等方法，通常可達(dá)到緩解和逆轉(zhuǎn)脂肪肝的效果；而對(duì)于合并肝臟炎癥和（或）纖維化的MAFLD，則需要積極進(jìn)行藥物干預(yù)，以延緩和防止疾病進(jìn)展［3］。研究表明，合并肝臟炎癥和（或）纖維化的MAFLD 進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，并且與MAFLD 患者的全因死亡率密切相關(guān)［6］。因此，對(duì)于存在肝臟炎癥和（或）纖維化的MAFLD 的積極高效治療，對(duì)于疾病預(yù)后意義重大。

然而，目前臨床尚無(wú)經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的針對(duì)MAFLD炎癥及纖維化的特效藥物。臨床采用的飲食調(diào)節(jié)及運(yùn)動(dòng)減重療法僅在小于10%的MAFLD 患者中起緩解炎癥的作用。對(duì)于炎癥活動(dòng)及纖維化較嚴(yán)重的患者，臨床常采用調(diào)脂、降尿酸及抗氧化劑等對(duì)癥治療藥物，但均無(wú)法有效改善肝臟組織學(xué)炎癥［7］。對(duì)于部分合并嚴(yán)重肥胖癥的MAFLD 患者，采用外科手術(shù)治療可達(dá)到改善MAFLD 組織學(xué)炎癥和纖維化的效果，但是該治療方法須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的適應(yīng)證篩選和術(shù)前評(píng)估，并可能存在術(shù)后不良反應(yīng)，僅適用于極少數(shù)MAFLD 患者［8］。近年來(lái)，全球已有上百種抗MAFLD 藥物進(jìn)入多中心臨床試驗(yàn)研究，多數(shù)處于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中，部分藥物已完成臨床試驗(yàn)，但目前為止仍無(wú)經(jīng)臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證的高效治療MAFLD 藥物［1，5，9］。

二、BAT 在MAFLD 疾病發(fā)展中的作用

人體的脂肪組織可大致分為兩大類：白色脂肪（WAT） 和BAT。WAT 分布于全身皮下和臟器周圍，其主要功能是將過(guò)多的能量以甘油三酯的形式貯存于脂肪細(xì)胞［10］。過(guò)多的WAT 更容易導(dǎo)致肥胖、2 型糖尿病等代謝相關(guān)性疾病的發(fā)生，并與上述疾病的預(yù)后密切關(guān)聯(lián)［11］。人體的BAT 主要分布在中線區(qū)，如鎖骨上、脊柱旁等區(qū)域，與WAT 相比，BAT 含有豐富的線粒體內(nèi)膜蛋白解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），通過(guò)UCP1 可消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，減緩氧化磷酸化過(guò)程，阻礙了三磷酸腺苷（ATP）的正常產(chǎn)生，從而消耗能量產(chǎn)熱，并減少WAT 儲(chǔ)存［11］。除此之外，BAT 還是重要的內(nèi)分泌器官，可分泌多種參與全身代謝調(diào)節(jié)的脂肪因子和微RNA（miRNA），在脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應(yīng)激等生物活動(dòng)和代謝平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用［12］。

BAT 與MAFLD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)且相互作用。Yilmaz 等（2011 年）利用PET/CT 檢測(cè)人群中BAT 活性，發(fā)現(xiàn)BAT 活性低或無(wú)活性的人群更容易發(fā)生MAFLD。BAT 可分泌多種細(xì)胞因子，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）、IL-6、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（ IGF-1）來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂肪酸的氧化還原、葡萄糖攝取等生理活動(dòng)［13］。Liu 等（2015 年）的研究顯示，F(xiàn)GF21 可逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性、對(duì)抗肥胖并減輕胰島素抵抗。FGF21 還可以促進(jìn)脂肪組織線粒體功能提升、促進(jìn)WAT 棕色化。Pfeifer等（2015 年）的研究顯示，BAT 可以通過(guò)分泌神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4，抑制肝臟脂質(zhì)生成。Chen 等（2017年）的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4 表達(dá)的小鼠肝臟脂質(zhì)沉積明顯增加，而神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4 轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)長(zhǎng)期高脂飲食喂養(yǎng)后，脂肪肝程度明顯低于對(duì)照組。此外，Mottillo 等（2016 年）發(fā)現(xiàn)BAT 細(xì)胞中的AMP 活化蛋白激酶（AMPK）在MAFLD 和2 型糖尿病的發(fā)展中具有重要作用，當(dāng)小鼠BAT 細(xì)胞內(nèi)缺乏AMPK 時(shí)，其線粒體功能和結(jié)構(gòu)受到損傷，使BAT 對(duì)寒冷和β 腎上腺素刺激產(chǎn)生耐受，從而無(wú)法參與機(jī)體熱量和代謝平衡，這種小鼠接受高脂飲食會(huì)誘發(fā)更加嚴(yán)重的脂肪肝和胰島素抵抗。BAT 除通過(guò)上述多種內(nèi)分泌因子參與代謝平衡調(diào)節(jié)外，還可以通過(guò)UCP1 表達(dá)參與MAFLD 疾病過(guò)程。De Munck 等［14］的研究顯示，C57 小鼠經(jīng)過(guò)4 周高脂飲食喂養(yǎng)后，BAT 中UCP1及其他促進(jìn)脂質(zhì)攝取和代謝的基因表達(dá)明顯上調(diào)，但在高脂飲食20 周后BAT UCP1 等脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)無(wú)明顯上調(diào)，而前炎癥基因上調(diào)，提示在MAFLD 早期，BAT 可通過(guò)上調(diào)UCP1 和其他脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)、增加熱量消耗來(lái)對(duì)抗疾病進(jìn)展，而長(zhǎng)期的高脂負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致上述調(diào)節(jié)機(jī)制衰竭，并損傷線粒體功能，繼而導(dǎo)致肝臟炎癥及纖維化不斷進(jìn)展。此外，Mills 等［15］的動(dòng)物模型研究顯示，當(dāng)BAT 缺乏UCP1 表達(dá)時(shí)，除造成非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱功能降低之外，脂肪組織的氧化還原應(yīng)激亦會(huì)明顯增加，從而誘發(fā)大量的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)脂肪組織、肝臟以及全身系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生。

因此，BAT 在MAFLD 疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有不可忽視的重要作用，并有可能成為對(duì)抗MAFLD 新藥物研發(fā)的潛在靶組織。

三、BAT 在MAFLD 治療中的作用

MAFLD 最重要的病理特征之一是慢性、持續(xù)性的低度炎癥。因此，內(nèi)源性對(duì)抗系統(tǒng)性炎癥及其繼發(fā)的肝臟纖維化可有效對(duì)抗MAFLD 的病理進(jìn)程［16］。

研究顯示，通過(guò)寒冷或藥物等刺激激活BAT，可有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)MAFLD 疾病進(jìn)程。Poekes 等（2017 年）通過(guò)對(duì)foz/foz 肥胖小鼠進(jìn)行間斷性寒冷刺激，提高BAT 活性及非顫栗性產(chǎn)熱功能，明顯降低了高脂飲食下的脂肪肝程度，并且觀察到小鼠腹股溝區(qū)皮下WAT 向BAT 轉(zhuǎn)化。Bartel 等（2011年）發(fā)現(xiàn)通過(guò)短期的寒冷刺激激活小鼠BAT 后，加速了BAT 對(duì)循環(huán)中甘油三酯的清除作用，改善了肝細(xì)胞脂肪變性程度。Poekes 等（2019 年）使用β3 腎上腺素能受體（β3AR）激活劑，提高了BAT 脂蛋白酶LPL 表達(dá)，并促進(jìn)BAT 對(duì)游離脂肪酸和葡萄糖的攝取，能夠明顯改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化程度。Li 等（2020 年）通過(guò)將健康小鼠的BAT 組織移植到MAFLD 小鼠模型皮下，數(shù)周后明顯改善了小鼠肝臟代謝功能，緩解并逆轉(zhuǎn)了肝臟脂肪沉積、炎癥及纖維化等病理改變。Mills 等［17］的研究發(fā)現(xiàn)UCP1 可以通過(guò)促進(jìn)循環(huán)中琥珀酸鹽的清除來(lái)對(duì)抗肝臟炎癥。當(dāng)肝細(xì)胞外間隙中的琥珀酸鹽含量升高，并與肝臟星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的同源受體琥珀酸鹽受體結(jié)合后，將會(huì)明顯推動(dòng)肝臟炎癥病程進(jìn)展。該研究顯示，富含UCP1 的BAT 含量增加可有效對(duì)抗肝臟同源受體琥珀酸鹽受體依賴的炎癥信號(hào)活動(dòng)，從而緩解肝臟炎癥。Li 等［18］研究顯示，對(duì)小鼠局部熱療可明顯提高BAT 活性，提高UCP1 表達(dá)，使小鼠脂肪儲(chǔ)量減少，肝臟脂質(zhì)堆積明顯減少。

上述研究通過(guò)不同角度和不同方法學(xué)研究驗(yàn)證了BAT 作為MAFLD 治療新靶點(diǎn)的可行性，為進(jìn)一步研發(fā)治療MAFLD 新藥物奠定了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

四、BAT 的影像學(xué)評(píng)估進(jìn)展

目前，以改善超重/肥胖、2 型糖尿病、MAFLD等代謝相關(guān)性疾病為目的、靶向BAT 的藥物研發(fā)已成為臨床醫(yī)生和科研工作者關(guān)注的新方向，而對(duì)BAT 的含量、功能及活性的評(píng)估也成為靶向BAT 治療決策的重中之重。影像學(xué)檢查是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)估BAT 的重要手段。

目前臨床最廣泛用于評(píng)估BAT 功能和活性的檢查是PET/CT 成像，該檢查方法主要通過(guò)檢測(cè)氟代去氧葡萄糖（18F-FDG）攝取變化來(lái)識(shí)別BAT。但是，由于PET/CT 具有電離輻射，并且需要靜脈注射放射性示蹤劑，不適用于多次重復(fù)檢查的縱向研究，同時(shí)，BAT 攝取FDG 的功能需要通過(guò)冷刺激或注射去甲腎上腺素來(lái)激活，由于個(gè)體差異和刺激時(shí)長(zhǎng)不同等因素影響，PET/CT 檢查測(cè)得的BAT 體積及活性結(jié)果可重復(fù)性較低［19］。因此，PET/CT 對(duì)于處于靜息狀態(tài)的BAT 功能檢測(cè)和動(dòng)態(tài)觀察評(píng)估存在較多局限性。MRI 可用于檢測(cè)靜息狀態(tài)下的BAT 組織，與PET/CT 相比，MRI 對(duì)脂肪等軟組織的分辨率更高，且不具電離輻射，有望成為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)和縱向定量評(píng)估BAT 及其動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化的理想檢查手段。目前，已有許多研究者在利用MRI 檢測(cè)和評(píng)估BAT 方面做出諸多努力。例如，Hu 等（2010 年）根據(jù)BAT 和WAT 組織內(nèi)脂肪含量的差異，利用MR 化學(xué)位移成像技術(shù)鑒別在體BAT 與WAT，但是由于該技術(shù)的空間分辨率不足，BAT 與周圍組織之間的信號(hào)對(duì)比度較差，并且無(wú)法確定人體BAT 和WAT 的標(biāo)準(zhǔn)組織內(nèi)脂肪含量診斷閾值，因此限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。Chen等（2012 年）根據(jù)BAT 和WAT 組織學(xué)特性不同，使用MR 多回波自旋回波序列測(cè)得的T2 值成功地區(qū)分了兩種組織。磁共振波譜（MRS）技術(shù)可用于無(wú)創(chuàng)分析活體組織器官的代謝和生物化學(xué)改變，并對(duì)不同化合物進(jìn)行定量分析。Hamilton 等（2011年）通過(guò)MRS 檢查發(fā)現(xiàn)小鼠的BAT 和WAT 存在的甘油三酯的類型不同。Ouwerkerk 等［20］利用MRS驗(yàn)證了BAT 中單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的含量均比WAT 低。然而，MRS 對(duì)于磁場(chǎng)的均勻度要求高，采集時(shí)間長(zhǎng)，技術(shù)手段復(fù)雜，均可能影響其測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性?；贐AT 和WAT 的血流灌注水平存在明顯差異，Chen 等（2013 年）利用血氧水平依賴性功能MR 成像（BOLD fMRI）連續(xù)監(jiān)測(cè)成人在冷刺激下的BAT 活性變化，發(fā)現(xiàn)檢查過(guò)程中BAT 的BOLD fMRI 信號(hào)增加了10%，提示冷刺激作用下BAT 活性增高而需要更多的血流灌注滿足代謝需求。Jung 等（2016 年）采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 技術(shù)，通過(guò)獲取靜脈注射對(duì)比劑后連續(xù)采集的高分辨MRI 圖像，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)后處理得到組織微循環(huán)參數(shù)，如容量轉(zhuǎn)移常數(shù)、速率常數(shù)等，來(lái)反映BAT 中血流灌注增加情況及對(duì)比劑攝取情況，從而評(píng)估BAT 活性。

然而，由于健康成年人的BAT 含量很少、呈散在分布，BAT 的形態(tài)和活性取決于一系列的環(huán)境因素和刺激條件，不易通過(guò)影像學(xué)檢查方法直接觀察和測(cè)量，因此，BAT 的影像學(xué)評(píng)估仍具有巨大挑戰(zhàn)性。盡管如此，MRI 作為評(píng)估BAT 的重要手段之一，不僅具有超高組織分辨率，而且具備多種定量及功能成像序列，可滿足對(duì)BAT 活性評(píng)估的研究需要，也有望為靶向BAT 治療的新藥物研發(fā)提供影像學(xué)參考指標(biāo)和決策依據(jù)。

五、小 結(jié)

BAT 在MAFLD 疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有不可忽視的重要作用，肝臟與BAT 之間的相互作用使BAT 有可能成為對(duì)抗MAFLD 新藥物研發(fā)的潛在靶組織。而對(duì)BAT 的含量、功能及活性的評(píng)估也成為靶向BAT 治療決策的重中之重。因此，利用MRI 等影像學(xué)檢查對(duì)BAT 的功能活性進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性評(píng)估和監(jiān)測(cè)，有望為靶向BAT 治療的新藥物研發(fā)提供影像學(xué)參考指標(biāo)，從而為臨床治療MAFLD 提供決策依據(jù)。