駱春梅，杜 芹△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川成都 610072)

口腔是通往身體的門戶，口腔黏膜是口腔的濕潤襯里?？谇火つねㄟ^其唾液屏障、上皮屏障以及免疫屏障，對其潛在的病原體、外源性化學(xué)物質(zhì)、空氣傳播的過敏原等提供第一道防線?？谇簧掀て琳系漠惓＜捌茐氖强谇火つげ“l(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。Rathee等發(fā)現(xiàn)在口腔白斑病變中，涉及到上皮屏障中黏蛋白1和黏蛋白4跨膜蛋白的異常表達[1]。也有研究表明，口腔上皮屏障的破壞和角質(zhì)形成細胞分化的缺陷可能是口腔鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展的原因[2]。造成口腔黏膜損傷的原因很多，不良飲食習(xí)慣便是其中之一。本文綜述了酒精、煙草、檳榔等不良飲食習(xí)慣對口腔黏膜的影響。

1 口腔黏膜的構(gòu)成與生理功能

口腔黏膜主要由上皮和固有層構(gòu)成，部分黏膜深部還有黏膜下層，其中上皮為復(fù)層鱗狀上皮，主要由角質(zhì)細胞構(gòu)成，還有少量非角質(zhì)細胞；固有層是由致密的結(jié)締組織組成，借基底膜與上皮相連；黏膜下層由疏松的結(jié)締組織構(gòu)成[3]。根據(jù)所在的部位和功能不同，口腔黏膜可分為被覆黏膜、咀嚼黏膜和特殊黏膜。牙齦和硬腭屬于咀嚼黏膜，舌背黏膜屬于特殊黏膜。除了特殊黏膜和咀嚼黏膜以外均屬于被覆黏膜[4]。

口腔黏膜主要有屏障保護功能、感覺功能等?？谇火つさ钠琳媳Ｗo功能主要由唾液屏障、上皮屏障、免疫細胞屏障和免疫球蛋白屏障構(gòu)成[5]。唾液屏障是口腔黏膜的第一道防線。唾液對口腔黏膜的機械沖刷作用，一方面排除了有毒物質(zhì)，另一方面也防阻斷了微生物的粘附。同時唾液里含有的粘蛋白、溶菌酶以及乳鐵蛋白也起到了潤滑、抗干燥和抗菌作用[6]；完整的上皮是防止異物以及微生物進入深層組織的天然生理屏障，而上皮內(nèi)存在的淋巴細胞包括T細胞、輔助性T細胞等在受到抗原刺激時，產(chǎn)生淋巴因子，發(fā)揮免疫功能，則形成免疫細胞屏障；唾液中的分泌型免疫球蛋白A是最重要的免疫球蛋白，它在附在上皮細胞或者細菌表面，具有很強的抗菌作用和消化水解酶的蛋白降解作用，形成了免疫球蛋白屏障[3, 6]?？谇火つさ母杏X功能表現(xiàn)在能對疼痛、觸動和溫度刺激做出反應(yīng)。另外，口腔黏膜上還具有渴覺感受器，在調(diào)控口渴機制中發(fā)揮重要的作用[6]。

2 不良飲食習(xí)慣對口腔黏膜的影響

2.1 酒精飲料酒精飲料是一組含有乙醇的不同種類的飲料，其成分的含量、類型和濃度都不同，主要的成分是乙醇和水[7]。流行病學(xué)研究表明，與不飲酒的人相比，每天攝入50克酒精會明顯增加患口腔、咽部、喉部和食道癌的風險[8]。

研究表明，乙醇會破壞口腔黏膜上皮脂質(zhì)分子的排列，打開細胞間滲透屏障途徑，導(dǎo)致上皮屏障通透性增加，增加致癌物的滲透以及細菌對口腔上皮的侵襲性[9]。乙醇在體內(nèi)的主要代謝途徑為乙醇→乙醛→水+二氧化碳，其中間產(chǎn)物乙醛具有強致癌性。在口腔黏膜中，參與乙醇代謝的酶主要是乙醇脫氫酶和醛脫氫酶?？谇火つぶ腥┟摎涿傅幕钚缘陀谝掖济摎涿?，導(dǎo)致大量乙醛積聚[10, 11]。乙醛可以通過羰基直接與DNA結(jié)合形成共價化合物，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，干擾DNA的合成；乙醛還可以抑制DNA修復(fù)酶O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，干擾DNA的修復(fù)[12，13]。

在乙醇→乙醛→水+二氧化碳的代謝過程中，大量氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被轉(zhuǎn)化為還原型的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，導(dǎo)致細胞中NAD+/NADH比值改變，增加電子傳遞鏈的活性，促進大量活性氧簇的生成[11]。過量的活性氧簇可以導(dǎo)致線粒體電子傳遞鏈解耦聯(lián)，下調(diào)ATP產(chǎn)生水平，上調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達水平，最后使線粒體外膜破裂，導(dǎo)致細胞凋亡，還會導(dǎo)致DNA碎裂、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化，導(dǎo)致膜完整性的喪失、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的變化[14]。

2.2 煙草根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，煙草產(chǎn)品的使用被認為是世界上最大的公共健康威脅之一。流行病學(xué)研究表明，吸煙會導(dǎo)致肺癌、口腔癌、鼻咽癌、口咽癌等多種惡性疾病[14]。

煙草煙霧內(nèi)含有氣相和顆粒相毒素，其中的一些成分如金屬、揮發(fā)性碳氫化合物、多環(huán)芳烴、丙烯醛等對口腔黏膜免疫功能造成損害。有研究表明，煙草煙霧會激活中性粒細胞和巨噬細胞，導(dǎo)致促炎因子和趨化因子如白介素-8 (IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等升高[15]。有研究發(fā)現(xiàn)電子煙里的添加劑肉桂醛可修飾免疫細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)巰基，改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬功能，抑制自然殺傷細胞的腫瘤細胞殺傷能力[16，17]。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧還可能激活α7亞型煙堿型乙酰膽堿受體，促進谷氨酰胺在巨噬細胞內(nèi)代謝，促進巨噬細胞極化，引起黏膜局部免疫代謝微環(huán)境變化，促進細胞異常增殖，減少細胞凋亡[18]。

香煙煙霧中與口腔癌密切相關(guān)的物質(zhì)是尼古丁。尼古丁是一種高毒性、易揮發(fā)的油狀液態(tài)物質(zhì)，可溶于水、乙醇等，能夠快速被口腔黏膜吸收。尼古丁通過誘導(dǎo)細胞增殖和抗凋亡作用促進口腔癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)尼古丁可以通過激活蛋白激酶B (PKB)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)信號通路誘導(dǎo)細胞增殖而致癌。同時通過對多種信號蛋白調(diào)節(jié)，包括B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)、核因子κB (NF-κB)、BAX、PKB和凋亡抑制蛋白survivin等凋亡相關(guān)蛋白來實現(xiàn)其抗凋亡作用[19]。Hecht等在飲用水中加入14 ppm的尼古丁處理20只大鼠17個月后，觀察到實驗組大鼠共發(fā)生89處口腔腫瘤顯著性高于對照組[20，21]。

2.3 檳榔檳榔主要由糖類、多酚、脂肪、各種生物堿、鞣酸、黃酮類、銅以及一些粗纖維和稀有單寧組成。流行病學(xué)研究表明，檳榔是導(dǎo)致口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis，OSF)的發(fā)生發(fā)展最重要的病因。OSF是一種表現(xiàn)為口腔黏膜結(jié)締組織漸進性萎縮和纖維化，最終引起組織攣縮變硬，動度下降的慢性炎癥性疾病，是一種潛在惡性病變，其主要病理改變是口腔黏膜下結(jié)締組織廣泛的膠原纖維沉積[22]。

檳榔可通過促進上皮下結(jié)締組織內(nèi)的膠原合成及減少膠原的降解導(dǎo)致OSF的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，檳榔中的生物堿，包括檳榔堿、檳榔次堿、四氫煙酸和四氫煙酸甲酯可以刺激成纖維細胞合成膠原，還可通過減少膠原酶合成使膠原降解減少。檳榔中的黃酮可以抑制膠原酶對膠原纖維的溶解，導(dǎo)致膠原纖維增加。此外，檳榔中高濃度的銅可增加賴氨酸氧化酶活性，促進膠原交聯(lián)，減少降解[23]。

檳榔通過促進OSF病損中的血管生成及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)其惡變。在OSF局部病損中，多種內(nèi)源性血管生成促進因子，如低氧誘導(dǎo)因子1α、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等升高。檳榔中的銅元素可促進低氧誘導(dǎo)因子1α與VEGF基因上的低氧反應(yīng)元件結(jié)合，形成低氧誘導(dǎo)因子1α轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，提高VEGF表達，促進血管生成及腫瘤生長[24]。檳榔堿還可以抑制角質(zhì)形成細胞中細胞角蛋白19和E-鈣黏蛋白表達，促進波形蛋白和N-鈣黏蛋白表達，誘導(dǎo)上皮發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在OSF病損中，發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的上皮細胞逐漸喪失細胞極性，獲得較強的遷移、侵襲、抗凋亡能力，引起惡變[25]。

2.4 高溫飲食正常情況下，口腔內(nèi)的溫度在36～37 ℃，適宜的溫度是細胞進行正常生理活動的基礎(chǔ)，大于43 ℃被認為是有害溫度[26，27]。持續(xù)有害溫度刺激帶來的熱損傷能激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致白介素-1 (IL-1)、白介素-6(IL-6)、TNF-α等炎性因子釋放，引起損傷相關(guān)模式分子如高遷移率族蛋白B1、熱休克蛋白、尿酸等表達，進一步刺激免疫系統(tǒng)，加重炎癥反應(yīng)。長期反復(fù)的慢性炎癥刺激會導(dǎo)致機體發(fā)生癌變[28]。

2.5 辛辣飲食辛辣食物中主要活性物質(zhì)成分是辣椒素。辣椒素是一種含香草酰胺的生物堿，具有強刺激性[29]，可引起灼熱感。

辣椒素在口腔中主要與高熱食物協(xié)同作用。辣椒素可激活TRPV1受體，導(dǎo)致Ca2+從胞外進入胞內(nèi)，觸發(fā)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽類和興奮性氨基酸，最終引起大腦皮層形成痛覺，產(chǎn)生灼燒感。在此過程中，高溫(>43 ℃)和辣椒素協(xié)同激活TRPV1受體，導(dǎo)致外周C纖維敏化，放大對口腔黏膜的熱刺激效應(yīng)[27]。如Ahmed等發(fā)現(xiàn)長期高溫和辛辣飲食會刺激損傷口腔黏膜，造成局部炎癥，增加角質(zhì)化和病毒感染的風險[30]。

2.6 碳酸飲料適宜的pH值是細胞進行正常生理活動的基礎(chǔ)，碳酸飲料的pH值大多在3.0～4.0，其營造的酸性環(huán)境可能會損傷細胞的生理功能[31]。如口腔黏膜內(nèi)的成纖維細胞承擔著合成更新纖維及基質(zhì)的功能，在創(chuàng)傷愈合起重要作用，其行使正常生理功能最佳pH值為7.2～7.5。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期大量使用碳酸飲料營造的酸性環(huán)境會導(dǎo)致成纖維細胞內(nèi)活性氧持續(xù)釋放，引起DNA損傷，導(dǎo)致細胞活力下降[32, 33]。如Suragimath等在大鼠上腭制造傷口，并喂其碳酸飲料，發(fā)現(xiàn)飲用碳酸飲料會延緩口腔傷口愈合[34]。Fahim等也通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)碳酸飲料會延緩口腔創(chuàng)面愈合[35]。

3 結(jié)語

酒精、煙草、檳榔、高溫等均能顯著增加口腔黏膜病變可能性，各危險因素之間疊加更會明顯增加其危害。如一項來自印度的病例對照研究報告聯(lián)合咀嚼煙草、檳榔、吸煙和酗酒，患口腔癌的風險會增加11倍[12]。在日常診療工作中，應(yīng)加強患者對這些不良飲食習(xí)慣危害性的認知，提高其自我保健意識，預(yù)防疾病的發(fā)生。