袁 創(chuàng) 綜述，查 旭，孔艷波，張遠(yuǎn)平 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650032)

全球范圍內(nèi)有約6 430萬青光眼患者，占世界人口的3.5%，其中約有310萬盲人，約570萬視力障礙者[1-2]。青光眼給患者及家庭、社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，青光眼的致病機(jī)理和危險(xiǎn)因素是臨床科研的研究重點(diǎn)。女性、亞洲人種、短眼軸、淺前房是公認(rèn)的青光眼發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而，相應(yīng)的橫斷面研究也指出，青光眼的發(fā)生與種族、性別的差異無法完全用解剖因素來解釋，應(yīng)存在其他決定因素[3]。QUIGLEY等[4]提出脈絡(luò)膜膨脹學(xué)說，開辟出一片新的研究方向，其學(xué)說認(rèn)為脈絡(luò)膜膨脹推擠晶體虹膜隔前移導(dǎo)致房角關(guān)閉，誘發(fā)青光眼。脈絡(luò)膜因其重要的解剖位置和豐富的脈管系統(tǒng)，注定了其在眼部的關(guān)鍵作用。過去的相關(guān)研究因觀測手段有限，多為離體病理觀察，無法真實(shí)反映病變的動(dòng)態(tài)變化。SPAIDE等[5]首次運(yùn)用深度增強(qiáng)光學(xué)相干斷層掃描(EDI-OCT)以活體非入侵方式獲取了清晰的脈絡(luò)膜斷層圖像。隨后，以脈絡(luò)膜膨脹學(xué)說為基礎(chǔ)的原發(fā)性青光眼疾病相關(guān)臨床研究層出不窮。本文就脈絡(luò)膜厚度變化的病理生理特點(diǎn)及其對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)的影響研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 脈絡(luò)膜厚度變化的影響因素

1.1脈絡(luò)膜生理特點(diǎn) 脈絡(luò)膜厚度指視網(wǎng)膜色素上皮層到脈絡(luò)膜與鞏膜交界處之間的厚度[6]。脈絡(luò)膜是位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間的富含血管和黑色素的棕色血管薄膜，具有一定彈性，起于視網(wǎng)膜鋸齒緣，向后至視神經(jīng)周圍，覆蓋整個(gè)眼球后部，為視神經(jīng)前節(jié)、色素上皮層和外層視網(wǎng)膜供氧及提供能量[7]。脈絡(luò)膜組織包括血管、黑色素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、膠原纖維及彈性結(jié)締組織等，由外向內(nèi)分為脈絡(luò)膜上組織(脈絡(luò)膜上腔)、血管層(大血管、中血管、毛細(xì)血管)和玻璃膜(Bruch膜)[6]。

1.2脈絡(luò)膜血流 脈絡(luò)膜厚度被認(rèn)為是評(píng)估脈絡(luò)膜血流變化的指標(biāo)。相關(guān)研究已證實(shí)，任何脈絡(luò)膜血管的損傷、缺血及血流灌注的異常均可導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度發(fā)生變化[8]。另一項(xiàng)關(guān)于脈絡(luò)膜厚度與多焦視網(wǎng)膜電圖的研究結(jié)果表明，脈絡(luò)膜厚度與視網(wǎng)膜功能呈正相關(guān)[9]。但也有研究認(rèn)為，脈絡(luò)膜厚度僅在一定程度或某些方面反映脈絡(luò)膜血流情況，并不可以真實(shí)地反映脈絡(luò)膜功能。如在一項(xiàng)非人靈長類動(dòng)物試驗(yàn)中，研究者運(yùn)用眼底相干光層析血管成像技術(shù)分析眼壓與脈絡(luò)膜厚度及脈絡(luò)膜血流的相關(guān)性，結(jié)果顯示，脈絡(luò)膜血管塌陷不能完全解釋脈絡(luò)膜厚度和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的變化[10]。同樣，KIM等[11]將近視度數(shù)小于6 D的志愿者納入研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，平均眼灌注壓越高，脈絡(luò)膜厚度越小，與一般脈管系統(tǒng)灌注壓越高、血管越充盈的情況相悖，說明眼灌注壓與脈絡(luò)膜厚度之間并非單一的線性關(guān)系，脈絡(luò)膜厚度變化與脈絡(luò)膜血流情況的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

1.3自身因素 在眼部的不同位置，脈絡(luò)膜厚度大不相同?；翦萚12]研究發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度平均值最高。HUANG等[13]測量了視盤周圍脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果顯示，視盤下方脈絡(luò)膜厚度較其余象限薄，提示視盤下方為眼球發(fā)育過程中最后閉合的視裂區(qū)域，因此相對(duì)較薄。脈絡(luò)膜厚度不僅分布不同，還受自我調(diào)節(jié)和自身節(jié)律的影響，葡萄膜及視網(wǎng)膜血管的眼外段有豐富的自主神經(jīng)，刺激交感神經(jīng)可使脈絡(luò)膜血管輕度而持久的擴(kuò)張，溫度和光照增加脈絡(luò)膜血流，使脈絡(luò)膜厚度增厚。另外，豐富的血管系統(tǒng)使得脈絡(luò)膜具有勃起組織的特性，因此正常范圍內(nèi)的眼壓及血壓的波動(dòng)不會(huì)令脈絡(luò)膜厚度出現(xiàn)明顯變化[14]。有研究顯示，健康人群黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度隨年齡增長而下降，尤其在50歲后呈斷崖似下跌，其可能與因年齡增長導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和血流動(dòng)力減少及視網(wǎng)膜色素上皮層萎縮有關(guān)[12]。除年齡外，眼軸和屈光度不同也會(huì)產(chǎn)生脈絡(luò)膜厚度的個(gè)體差異。大量青少年近視防治的研究都將目光投注到脈絡(luò)膜的變化上，是因?yàn)槊}絡(luò)膜具有根據(jù)自身屈光狀態(tài)而調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜厚度使光線重新聚焦在視網(wǎng)膜上的能力，然而這種能力只能在較小范圍內(nèi)產(chǎn)生作用[15]。脈絡(luò)膜厚度與屈光度、眼軸存在一定的線性關(guān)系。WEI等[16]研究發(fā)現(xiàn)，屈光向近視發(fā)展時(shí)黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度變薄速率為6～5 μm/D。LI等[17]研究認(rèn)為，眼軸每增加1 mm，脈絡(luò)膜厚度減少58.2 μm。

1.4其他因素 除自身因素外，外界的環(huán)境或物質(zhì)的改變均可影響脈絡(luò)膜厚度的大小。脈絡(luò)膜厚度具有晝夜節(jié)律，即從12：00時(shí)至24：00時(shí)，脈絡(luò)膜厚度值逐漸增加，而從24：00時(shí)至第2天12：00時(shí)，脈絡(luò)膜厚度值又逐漸下降。通過對(duì)脈絡(luò)膜厚度的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜厚度與體重指數(shù)、吸煙、飲酒、飲水、咖啡因、月經(jīng)周期、懷孕狀態(tài)等有關(guān)[18]。在離體實(shí)驗(yàn)中，脈絡(luò)膜厚度易受到內(nèi)源性兒茶酚胺[19]、內(nèi)源性一氧化碳[20]、血管內(nèi)在張力[21]等影響。在一些藥物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)抗青光眼藥物是影響脈絡(luò)膜厚度的又一重要因素，如α-2激動(dòng)劑、乙酰唑胺、碳酸酐酶抑制劑等常見抗青光眼藥物均可通過減少脈絡(luò)膜血流從而使脈絡(luò)膜厚度變薄[22]。由于受到許多內(nèi)、外因素影響，因此增加了脈絡(luò)膜厚度相關(guān)研究難度。

1.5脈絡(luò)膜厚度測量方法 以往由于觀測手段有限，眼科學(xué)者及臨床醫(yī)生只能通過離體病理觀察脈絡(luò)膜厚度，無法真實(shí)反映病變時(shí)脈絡(luò)膜厚度的動(dòng)態(tài)變化情況。吲哚青綠血管造影、激光掃描檢眼鏡、激光多普勒血流儀、超聲等觀測或監(jiān)測方式[23]有自身的局限性，無法獲取準(zhǔn)確、可重復(fù)、可量化的測量值。直到1991年首次實(shí)現(xiàn)活體視網(wǎng)膜斷層掃描，才開啟了眼底斷層掃描與診斷的新篇章。頻域OCT(SD-OCT)使得成像速度與分辨率大幅提升，且具備了增強(qiáng)深度成像模式[24]。SPAIDE等[5]首次運(yùn)用EDI-OCT以活體非入侵的方式獲取了清晰的脈絡(luò)膜斷層圖像，并定義了脈絡(luò)膜厚度的OCT圖像測量方法。由于OCT檢查儀器本身并不能準(zhǔn)確定位脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜的界限，需要人為在OCT圖像中確定視網(wǎng)膜色素上皮層與脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜與鞏膜交界線，同時(shí)確定視網(wǎng)膜色素上皮層與脈絡(luò)膜交界線的黃斑中心凹正中心。由該點(diǎn)向下做垂線與脈絡(luò)膜與鞏膜交界線相交，二者間的距離即為黃斑中心脈絡(luò)膜厚度。運(yùn)用同樣的方法以黃斑中心凹為原點(diǎn)，以不同的距離為半徑可觀測據(jù)黃斑中心凹1、2、3、5 mm處(上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè))脈絡(luò)膜厚度數(shù)值。也有學(xué)者為求得到更清晰的脈絡(luò)膜圖像，將檢查儀器向患者進(jìn)一步推進(jìn)，即將投射光源進(jìn)一步推向患者，盡可能將檢查焦點(diǎn)放在眼部的更深處，這種方式改變了圖像捕捉和計(jì)算機(jī)圖像平均處理方法，從而出現(xiàn)解剖倒像。脈絡(luò)膜圖像位于上方，視網(wǎng)膜圖像位于下方，使得脈絡(luò)膜層次與鏡頭更接近零光程差，增強(qiáng)了對(duì)這些結(jié)構(gòu)掃描的靈敏度和分辨率[25]，但后續(xù)測量方式與前者大同小異。盡管多種OCT儀器均可測量脈絡(luò)膜厚度，如Zeiss Cirrus HD-OCT(德國Carl Zeiss公司)、Heidelberg Spectralis(德國Heidelberg公司)和Optovue RTVue(美國Optovue公司)等，但沒有一個(gè)客觀的測量軟件，因此絕大多數(shù)相關(guān)研究均在文末提出該研究為手動(dòng)測量[12,26]。這樣會(huì)不可避免地產(chǎn)生測量的主觀隨機(jī)誤差，因此對(duì)于脈絡(luò)膜厚度準(zhǔn)確值的客觀測量仍有很大的研究前景。

2PACG

2.1PACG房角關(guān)閉機(jī)制與脈絡(luò)膜膨脹理論 PACG是房角關(guān)閉導(dǎo)致急性或慢性眼壓升高，伴或不伴青光眼性視盤改變和視野損傷的一類青光眼[27]。1990—2015年，我國PACG人數(shù)從322萬升至714萬，占所有原發(fā)性青光眼疾病類型的一半以上(54.42%)，且東北地區(qū)比華北地區(qū)、女性比男性有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。

QUIGLEY等[4]的脈絡(luò)膜膨脹學(xué)說目的是在嘗試解釋PACG的發(fā)病機(jī)理。隨后，SAKAI等[28]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步推論出，脈絡(luò)膜膨脹后眼壓升高，房水經(jīng)小梁網(wǎng)的流出增加，其可緩解后房推擠產(chǎn)生的高眼壓，但前房水流出使得前房容積減少，反而形成了由后往前的壓力梯度，進(jìn)而使虹膜向前膨隆阻塞房角，從而加速了病程發(fā)展。隨著學(xué)說理論的完善，相關(guān)的臨床驗(yàn)證性研究也與其相互呼應(yīng)，盡管早期研究因?yàn)閷?shí)驗(yàn)的出發(fā)點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)器材與方法的不同，大家對(duì)脈絡(luò)膜厚度變化是PACG的原因還是結(jié)果，以及脈絡(luò)膜厚度在PACG病程中是變厚還是變薄存有爭議。但隨著研究的深入和實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的大致統(tǒng)一，越來越多的研究者都認(rèn)同脈絡(luò)膜膨脹是房角關(guān)閉的始動(dòng)因素。臨床、基礎(chǔ)研究和大型分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PACG的發(fā)生發(fā)展與虹膜-睫狀體-脈絡(luò)膜組成的葡萄膜病理生理改變相關(guān)，葡萄膜的各層均由中胚層發(fā)育而來，并在生理狀態(tài)下處于動(dòng)態(tài)變化中，這一生理因素使脈絡(luò)膜成為PACG發(fā)生的危險(xiǎn)因素，是PACG發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)條件[29]。最新的中國2020青光眼指南作為專家共識(shí)也支持這一理論，并對(duì)過去PACG房角關(guān)閉機(jī)制的分類進(jìn)行了修訂，增加了脈絡(luò)膜膨脹型作為主要的房角關(guān)閉機(jī)制類型之一[27]。

2.2脈絡(luò)膜厚度是PACG發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素 原發(fā)性可疑房角關(guān)閉(PACS)即急性PACG(APACG)患者急性發(fā)病眼的對(duì)側(cè)眼，作為PACG的臨床前期，擁有與發(fā)病眼最相似的解剖結(jié)構(gòu)，通?？勺鳛樽罴训膶?duì)照組，來研究與推測APACG急性發(fā)病前的眼部特征。NGUYEN等[30]使用掃頻OCT(SS-OCT)對(duì)45眼無急性病史且未行任何眼部手術(shù)的PACS患者與25眼健康對(duì)照組的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，PACS組脈絡(luò)膜厚度顯著厚于健康對(duì)照組，同時(shí)提示PACS患者脈絡(luò)膜厚度增厚可能與脈絡(luò)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能障礙有關(guān)。RKBBB等[31]在排除年齡、眼軸和性別相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，除黃斑中心凹上方3 mm處外，PACS組其他黃斑區(qū)域脈絡(luò)膜厚度均顯著高于健康志愿者。因此，對(duì)于房角關(guān)閉性疾病而言，脈絡(luò)膜厚度可作為APACG發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，其可為預(yù)測PACS病程進(jìn)展提供臨床依據(jù)[32]，但仍然欠缺相關(guān)長期研究證據(jù)支持。

2.3PACG急性發(fā)作期脈絡(luò)膜厚度的變化 對(duì)于APACG急性發(fā)作時(shí)，脈絡(luò)膜厚度是變厚還是變薄，歷來是爭論的要點(diǎn)。多數(shù)回顧性橫斷面研究，如KURYSHEVA等[33]、SHIBATA等[34]均以既往SD-OCT圖像分析作為切入點(diǎn)，其分組依據(jù)主要為是否為PACG，但并未明確說明該OCT圖像具體拍攝時(shí)間及當(dāng)時(shí)患者眼壓或治療情況。然而持有變厚[35]和變薄[36]觀點(diǎn)的雙方對(duì)于急性發(fā)作時(shí)期的定義卻各有不同，并且由于APACG急性發(fā)作時(shí)角膜水腫會(huì)導(dǎo)致OCT檢測結(jié)果圖像質(zhì)量下降，甚至完全無法進(jìn)行檢查，因此關(guān)于脈絡(luò)膜厚度相關(guān)研究大多選擇在藥物控制眼壓后且屈光間質(zhì)清楚時(shí)進(jìn)行OCT檢查。隨著OCT技術(shù)的發(fā)展及EDI-OCT和SS-OCT的出現(xiàn)，APACG急性發(fā)作時(shí)脈絡(luò)膜厚度圖像越來越清晰，相應(yīng)的研究也越來越深入。SONG等[37]就未行任何治療且典型APACG癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)的APACG患者進(jìn)行OCT檢查，結(jié)果顯示，患者患眼眼壓均處于高眼壓狀態(tài)[(39.4±11.7)mm Hg]，且APACG患眼脈絡(luò)膜厚度薄于對(duì)側(cè)眼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與ZHANG等[38]的研究結(jié)果相似。其原因可能是脈絡(luò)膜血管收縮所致，且這種情況可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血。朱少凡等[39]對(duì)經(jīng)歷了1～10 d不等的急性發(fā)作期APACG患者進(jìn)行降眼壓的相關(guān)治療后行OCT檢查，結(jié)果顯示，APACG患者患眼脈絡(luò)膜厚度大于對(duì)側(cè)眼(與NGUYEN等[30]的研究結(jié)果相一致)，且雙眼脈絡(luò)膜厚度均大于健康對(duì)照組。上述研究中，前者選擇高眼壓狀態(tài)作為檢查時(shí)間點(diǎn)，其脈絡(luò)膜厚度變厚；后者選擇藥物治療后眼壓正常時(shí)作為檢查時(shí)間點(diǎn)，其脈絡(luò)膜厚度變薄，因此推測APACG患者眼壓對(duì)脈絡(luò)膜厚度有一定影響。有研究顯示，APACG患者患眼隨眼壓升高，其脈絡(luò)膜厚度變薄，通過有效治療使眼壓下降并恢復(fù)到正常水平后，患眼脈絡(luò)膜厚度顯著增加，其原因是眼壓恢復(fù)正常后患眼脈絡(luò)膜突然腫脹導(dǎo)致的[40]。AKAHORI等[41]的研究認(rèn)為，人為壓迫眼球后，眼壓升高，脈絡(luò)膜血流減少，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度變薄。有學(xué)者認(rèn)為，眼球在高壓下，脈絡(luò)膜血管直徑減小和(或)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管塌陷會(huì)使得脈絡(luò)膜厚度變薄[42]。APACG急性期脈絡(luò)膜厚度受高眼壓影響，厚度減小，經(jīng)藥物或前房穿刺后，眼壓較急性期明顯下降，脈絡(luò)膜所受壓力隨之明顯減少，脈絡(luò)膜血管膨脹及受壓脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫且通透性增加，導(dǎo)致脈絡(luò)膜上腔體積增加，致使脈絡(luò)膜厚度明顯增加。

2.4脈絡(luò)膜厚度變化對(duì)APACG合并白內(nèi)障患者的影響 PACG急性發(fā)作是常見的眼科急癥，在相應(yīng)急診處理(降眼壓藥物、前房穿刺等)后，若患者合并白內(nèi)障，則首選白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)作為手術(shù)治療術(shù)式，也可考慮行復(fù)式小梁切除術(shù)[27]。PACG急性發(fā)作合并白內(nèi)障患者因其視神經(jīng)未有明顯受損，行白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)既可解決晶狀體引起的部分房角關(guān)閉，又可提高視力，極大地提高了PACG患者的生活質(zhì)量。但臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，部分APACG合并白內(nèi)障患者術(shù)后屈光狀態(tài)與術(shù)前預(yù)估屈光狀態(tài)之間的差別較大，一些研究者試圖從脈絡(luò)膜厚度的方向來解釋這些問題。朱少凡等[39]觀察行白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)PACG患者術(shù)后與術(shù)前急性期脈絡(luò)膜厚度變化情況，結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月脈絡(luò)膜厚度小于術(shù)后7 d，但均大于術(shù)前。推測PACG患者近期有急性發(fā)作病史,術(shù)后眼壓驟降,引起脈絡(luò)膜灌注增加,血管持續(xù)充盈,因此術(shù)后7 d脈絡(luò)膜厚度增加,但更長期限的脈絡(luò)膜厚度變化缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，無法明確變化規(guī)律。有研究認(rèn)為，PACG患者行白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)后，脈絡(luò)膜厚度長期變化應(yīng)為逐漸變薄。SONG等[43]對(duì)植入人工晶體的PACG患者長期屈光度變化情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者脈絡(luò)膜厚度較術(shù)前回退，術(shù)后屈光出現(xiàn)近視偏倚。因此，術(shù)前脈絡(luò)膜厚度及術(shù)前、術(shù)后脈絡(luò)膜厚度差值都是影響和預(yù)測PACG患者植入人工晶體后屈光度變化的顯著因素，這些因素可作為優(yōu)化PACG患者植入人工晶體后視力的重要參考。更進(jìn)一步的結(jié)論仍需加大樣本量延長術(shù)后觀察時(shí)間。

3 小 結(jié)

綜上所述，脈絡(luò)膜厚度在PACG發(fā)生、發(fā)展及治療中有重要意義。脈絡(luò)膜厚度本身受眾多因素影響，除內(nèi)在分布及自我調(diào)節(jié)、自身節(jié)律外，外在溫度、時(shí)間、藥物、激素等均可作用于脈絡(luò)膜并使其厚度發(fā)生變化。脈絡(luò)膜厚度的變化能否真正反映脈絡(luò)膜血流變化仍需長期嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼碜C明。目前，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為脈絡(luò)膜膨脹脈絡(luò)膜厚度增加是PACG的發(fā)病機(jī)制之一，在行白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)后，患者脈絡(luò)膜厚度變薄，且部分患者出現(xiàn)近視偏倚。脈絡(luò)膜厚度能否作為PACS患者病情變化的監(jiān)控指標(biāo)及優(yōu)化植入人工晶體后視力的重要參考，仍需進(jìn)一步研究。